Ácidos grasos omega-3 en el manejo de la enfermedad hepática no alcohólica: Mecanismos, evidencia clínica y perspectivas terapéuticas
Autora principal: Dra. Kembly Mc Lean Johnson
Vol. XX; nº 08; 391
Omega-3 fatty acids in the management of non-alcoholic liver disease: Mechanisms, clinical evidence and therapeutic perspectives
Fecha de recepción: 30 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 15 de abril de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 391
Autores:
Dra. Kembly Mc Lean Johnson
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 009-002-7384-4661
Código Medico 17437
Dra. Katerine Agüero Garita
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0007-86-0384
Código Medico 17093
Dra. Melissa Marcela Araya Obando
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0001-5437-5903
Código medico 17098
Dra. Daniela Zúñiga Salazar
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 009-0008-0582-6350
Código Medico 17555
Dra. Valerie Campos Alfaro
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0000-0002-6512-8174
Código Medico 17574
Dra. Ana María Alfaro Villalobos
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0007-8561-6048
Código Medico 17680
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Palabras clave: Omega 3, enfermedad hepática grasa no alcohólica, inflamación, hepatoprotección, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico.
Key words: Omega 3, non-alcoholic fatty liver disease, inflammation, hepatoprotection, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
Resumen:
La enfermedad del hígado graso no alcohólico es una patología crónica caracterizada por la acumulación excesiva de grasa en el hígado sin que el consumo de alcohol sea un factor determinante. Su espectro clínico abarca desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica, la cual puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Se considera un problema de salud pública debido a su alta prevalencia y su asociación con enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia.
Los ácidos grasos omega-3, en particular el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, han sido estudiados por su capacidad para modular la inflamación, mejorar el metabolismo lipídico y reducir la resistencia a la insulina. Se ha demostrado que estos compuestos disminuyen la acumulación de grasa en el hígado, reducen los niveles de triglicéridos y favorecen la sensibilidad a la insulina.
Sus mecanismos de acción incluyen la regulación de la inflamación hepática mediante la modulación de citocinas proinflamatorias y el estrés oxidativo. Además, influyen en la microbiota intestinal y el eje intestino-hígado, lo que amplifica sus efectos protectores. A pesar de los beneficios observados, existen variaciones en la respuesta de los pacientes a la suplementación con estos compuestos, lo que sugiere la necesidad de estudios adicionales para determinar las dosis óptimas y su integración en estrategias terapéuticas combinadas con modificaciones en el estilo de vida y tratamientos farmacológicos.
Abstract:
Non-alcoholic fatty liver disease is a chronic pathology characterized by excessive accumulation of fat in the liver without alcohol consumption being a determining factor. Its clinical spectrum ranges from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis, which can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. It is considered a public health problem due to its high prevalence and its association with metabolic diseases such as obesity, type 2 diabetes and dyslipidemia.
Omega-3 fatty acids, particularly eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid, have been studied for their ability to modulate inflammation, improve lipid metabolism and reduce insulin resistance. These compounds have been shown to decrease fat accumulation in the liver, reduce triglyceride levels and promote insulin sensitivity.
Their mechanisms of action include regulating liver inflammation by modulating proinflammatory cytokines and oxidative stress. Furthermore, they influence the intestinal microbiota and the gut-liver axis, which amplifies their protective effects. Despite the observed benefits, there are variations in the response of patients to supplementation with these compounds, suggesting the need for further studies to determine optimal doses and their integration into therapeutic strategies combined with lifestyle modifications and pharmacological treatments.
Introducción:
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una condición hepática crónica caracterizada por la acumulación excesiva de grasa en el hígado sin que el consumo de alcohol sea un factor determinante. Su espectro clínico abarca desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Se considera un problema de salud pública significativo, con una prevalencia global de aproximadamente el 25%, estrechamente vinculada a trastornos metabólicos como obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia (1; 2). En este contexto, los ácidos grasos omega-3, en particular el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), han demostrado desempeñar un papel fundamental en la salud metabólica y hepática, lo que sugiere su potencial como estrategia terapéutica para la EHGNA (3; 4).
La EHGNA es la enfermedad hepática más común en los países occidentales, con una prevalencia global estimada de hasta el 35% (2). Su incidencia ha aumentado rápidamente en los últimos años, impulsada principalmente por el incremento de la obesidad y el síndrome metabólico (1). Además, se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad, no solo debido a su progresión a EHNA, sino también por su estrecha relación con las enfermedades cardiovasculares (ECV), que representan la principal causa de muerte en estos pacientes (5).
Diversos factores de riesgo contribuyen al desarrollo de la EHGNA, siendo los más relevantes la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y la dislipidemia (5). Su fisiopatología implica alteraciones en el metabolismo hepático de los lípidos, inflamación y estrés oxidativo, procesos que favorecen el daño celular y la progresión de la fibrosis (4; 5). Además, factores genéticos y ambientales, como la dieta y la microbiota intestinal, desempeñan un papel clave en la progresión de la enfermedad (5).
En este contexto, los AGPI n-3, en especial el EPA y el DHA, han sido objeto de numerosos estudios por sus efectos antiinflamatorios e hipolipemiantes, lo que los convierte en una opción terapéutica prometedora para la EHGNA (3; 4). Se ha demostrado que su suplementación mejora el metabolismo lipídico hepático, reduce la esteatosis y atenúa la resistencia a la insulina (4; 6). Asimismo, estos ácidos grasos pueden modular la microbiota intestinal y el eje intestino-hígado, lo que amplifica sus efectos beneficiosos sobre la salud hepática (6).
Los mecanismos de acción de los AGPI n-3 en la EHGNA son diversos. Uno de ellos es la supresión del sistema endocannabinoide, que participa en la homeostasis energética y el metabolismo de los lípidos (7). También activan el receptor de ácidos grasos libres 4 en los hepatocitos, lo que contribuye a la reducción de la inflamación y la acumulación de lípidos (8). Además, ejercen un efecto antifibrótico al modular la expresión de citocinas proinflamatorias y vías de señalización como la de la betacelulina, implicadas en la progresión de la EHNA (9).
OBJET
Metodología:
Para el diseño de esta investigación sobre el impacto de los ácidos grasos omega-3 en la EHNA, con un enfoque en su eficacia, mecanismos de acción y aplicaciones terapéuticas, se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva. Esta revisión abarcó aspectos clave como la definición y clasificación de la EHNA, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, la relación con el síndrome metabólico y el papel de los omega-3 en la modulación de la inflamación, el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina.
Se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web of Science, debido a su alta calidad y relevancia en temas de hepatología, metabolismo y nutrición. Para garantizar la calidad y pertinencia de la información, se aplicaron rigurosos criterios de inclusión y exclusión. Se incluyeron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran la eficacia de los omega-3 en la EHNA a través de ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se excluyeron estudios con datos incompletos, publicaciones duplicadas o aquellas que no contaran con revisión por pares. Las palabras clave utilizadas incluyeron: Omega 3, enfermedad hepática grasa no alcohólica, inflamación, hepatoprotección, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico.
La búsqueda inicial arrojó 28 fuentes relevantes, que incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, estudios epidemiológicos y documentos de organizaciones de salud especializadas en enfermedades hepáticas y nutrición. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis exhaustivo para extraer datos sobre la eficacia de los omega-3 en la reducción de la grasa hepática, la modulación de biomarcadores inflamatorios, la mejora en la sensibilidad a la insulina y su potencial en estrategias terapéuticas combinadas.
El análisis se llevó a cabo utilizando enfoques cualitativos y comparativos. Los hallazgos clave fueron sintetizados y organizados en categorías temáticas, lo que permitió identificar patrones en la respuesta al tratamiento, factores que influyen en su efectividad y las principales limitaciones en la investigación actual. Este enfoque integral proporciona una visión estructurada del papel de los omega-3 en la EHNA, permitiendo una mejor comprensión de su potencial terapéutico y las oportunidades para optimizar su uso en el manejo de esta patología.
Fisiopatología de la enfermedad hepática no alcohólica:
La EHGNA abarca un espectro de condiciones hepáticas caracterizadas por la acumulación excesiva de grasa en el hígado en ausencia de un consumo significativo de alcohol. Dentro de este espectro, se encuentra el hígado graso no alcohólico (HGNA), definido por la presencia de esteatosis sin inflamación o fibrosis relevante (10). Sin embargo, en algunos pacientes, la enfermedad progresa a EHNA, que se distingue por inflamación hepática y daño celular, condiciones que predisponen al desarrollo de fibrosis. En los casos más avanzados, la inflamación crónica y el estrés oxidativo favorecen la progresión a fibrosis avanzada, cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular (CHC) (10)
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la progresión de la enfermedad son múltiples y complejos. Uno de los más relevantes es la resistencia a la insulina, que desempeña un papel central en el desarrollo de alteraciones metabólicas y en la acumulación de lípidos en el hígado (10). Además, el estrés oxidativo, particularmente mediado por las NADPH oxidasas, contribuye al daño celular y a la activación de vías inflamatorias que favorecen la fibrosis hepática (11). Junto a estos procesos, la disbiosis intestinal y la disfunción mitocondrial también han sido implicadas en la progresión de la enfermedad, ya que afectan el metabolismo de los lípidos y promueven un estado inflamatorio persistente (10; 12).
Existe una estrecha relación entre la EHGNA y el síndrome metabólico, el cual se caracteriza por la presencia de obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia. Estas condiciones no solo aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad, sino que también agravan el daño hepático y aceleran su progresión (13).
Ácidos grasos omega-3: Definición y propiedades biológicas:
Los ácidos grasos omega-3 desempeñan un papel fundamental en diversos procesos metabólicos y en la regulación de la inflamación, lo que los hace especialmente relevantes en la prevención y el manejo de enfermedades crónicas. Entre los principales ácidos grasos de esta familia, se encuentra el EPA, conocido por sus propiedades antiinflamatorias, ya que es capaz de reducir la producción de citoquinas y eicosanoides proinflamatorios. Estas acciones resultan esenciales no solo en el control de la inflamación, sino también en la protección cardiovascular (14; 15). Por otro lado, el DHA desempeña un papel clave en la salud cerebral, ya que favorece la neurogénesis, la plasticidad sináptica y la neurotransmisión. Asimismo, se ha demostrado que contribuye a la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares, lo que refuerza su importancia en la prevención de trastornos metabólicos (14; 15). En contraste, el ácido α-linolénico (ALA) es un omega-3 de origen vegetal que puede ser convertido en EPA y DHA dentro del organismo, aunque su tasa de conversión es relativamente baja, lo que limita su eficacia en comparación con las fuentes marinas (16).
Las principales fuentes dietéticas de omega-3 incluyen los pescados grasos y las algas, los cuales proporcionan cantidades significativas de EPA y DHA, fundamentales para la salud metabólica y cardiovascular. Sin embargo, debido a que la ingesta dietética de estos ácidos grasos suele ser insuficiente en muchas poblaciones, los suplementos de omega-3 han adquirido gran popularidad, especialmente entre grupos como mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, quienes requieren una mayor disponibilidad de DHA para el desarrollo fetal y neonatal (16).
A nivel metabólico y hepático, los omega-3 ejercen múltiples efectos beneficiosos. En primer lugar, modulan la inflamación mediante la regulación de la producción de eicosanoides, favoreciendo la síntesis de mediadores antiinflamatorios que contrarrestan los efectos de las citoquinas proinflamatorias. Además, influyen en el metabolismo hepático al modificar los perfiles lipídicos y reducir la acumulación de grasa en el hígado, lo que resulta clave en la prevención de enfermedades hepáticas asociadas a la disfunción metabólica (14).
Efectos de los ácidos grasos omega-3 en la enfermedad hepática no alcohólica:
Los ácidos grasos omega-3, en particular los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFAs, por sus siglas en inglés), han demostrado ser efectivos en la reducción de la acumulación de grasa hepática al disminuir el contenido de triacilglicéridos en el hígado y modificar el metabolismo lipídico hepático (4). La suplementación con aceite de pescado ha sido asociada con mejoras en los marcadores de lesión hepática, como la aspartato aminotransferasa, lo que sugiere una reducción en la acumulación de grasa en el hígado y una posible reversión del daño hepático inducido por la esteatosis (3).
Además de sus efectos sobre la acumulación de grasa en el hígado, los n-3 PUFAs han mostrado una influencia significativa en la sensibilidad a la insulina. Se ha observado que su suplementación mejora la sensibilidad a esta hormona, lo que se refleja en una reducción significativa del índice HOMA-IR en diversos estudios con aceite de pescado (3). En modelos animales, estos ácidos grasos han demostrado prevenir la resistencia a la insulina inducida por dietas altas en grasa, lo que sugiere un mecanismo protector frente a la disfunción metabólica (17).
Otro beneficio relevante de los omega-3 es su capacidad para modular el perfil lipídico, ya que han mostrado eficacia en la reducción de los niveles de triglicéridos en estudios tanto en humanos como en modelos animales (3; 4). Además, estos ácidos grasos contribuyen a la mejora general del perfil lipídico al disminuir las concentraciones de colesterol y promover la salud cardiovascular, lo que representa un beneficio adicional para pacientes con disfunciones metabólicas (18).
En términos de inflamación y estrés oxidativo, los omega-3 presentan propiedades antiinflamatorias al reducir la expresión de citoquinas proinflamatorias, como IL-1 y TNF-α, lo que ayuda a mitigar la inflamación hepática asociada a enfermedades metabólicas (4). Asimismo, sus propiedades antioxidantes contribuyen a la reducción del estrés oxidativo, protegiendo al hígado frente al daño inducido por radicales libres y mejorando su función general (18).
Por otro lado, su impacto sobre la microbiota intestinal también resulta crucial, ya que estos ácidos grasos han demostrado modular la composición del microbioma intestinal, lo que influye en la homeostasis metabólica y podría desempeñar un papel clave en la regulación de enfermedades hepáticas como la EHNA (19).
Evidencia clínica y estudios en humanos:
Los ácidos grasos omega-3, en particular los C20-22 ω3 PUFAs, han demostrado disminuir la gravedad de la EHNA al reducir la hepatosteatosis y el daño hepático en diversos estudios clínicos (19). Una revisión sistemática de ensayos clínicos en población pediátrica con esta enfermedad evidenció que la suplementación con estos ácidos grasos reduce significativamente los niveles séricos de transaminasas, además de mejorar la esteatosis hepática y el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere un efecto protector a nivel metabólico (20). Asimismo, un estudio de cohorte a gran escala indicó que el consumo regular de omega-3 se asocia con un menor riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas, incluyendo la EHNA, reforzando la hipótesis de su papel preventivo en esta patología (21).
A pesar de estos hallazgos, no existe un consenso definitivo sobre la dosis y duración óptima de la suplementación con omega-3 para el manejo de la EHNA. Sin embargo, en ensayos clínicos se ha utilizado con frecuencia un régimen de 1 g/día de EPA y DHA, como en el estudio VITAL, lo que ha mostrado efectos positivos en la salud hepática y metabólica (22). Es necesario continuar con investigaciones que permitan establecer pautas estandarizadas de dosificación y duración del tratamiento para maximizar los beneficios terapéuticos de estos compuestos (20).
En comparación con otros enfoques terapéuticos, los polifenoles han sido estudiados como una alternativa dietética en el manejo de la EHNA. Compuestos como la curcumina han mostrado efectos positivos en la reducción de enzimas hepáticas y en la mejora de índices relacionados con la enfermedad, aunque los resultados han sido variables entre diferentes estudios (23). A diferencia de los omega-3, los polifenoles no han demostrado de manera consistente mejoras en todos los parámetros metabólicos asociados a la EHNA, lo que sugiere que los ω3 PUFAs podrían ofrecer beneficios más amplios en la regulación de la enfermedad (23).
Limitaciones y controversias:
La respuesta a la suplementación con omega-3 en pacientes con EHNA puede variar considerablemente entre individuos. Factores como diferencias genéticas, hábitos dietéticos previos y la gravedad de la enfermedad hepática pueden influir en la eficacia de estos ácidos grasos en la reducción de la acumulación de grasa hepática y la inflamación (19; 24). Algunos estudios han señalado que la co-suplementación con otros compuestos, como los ésteres de fitoesteroles, puede potenciar los efectos beneficiosos de los omega-3, lo que sugiere que el perfil metabólico individual podría desempeñar un papel determinante en la respuesta al tratamiento (25).
Además de la variabilidad individual, las diferencias en los diseños de los estudios clínicos han generado resultados inconsistentes en la evaluación de los beneficios de los omega-3 en la EHNA. Los ensayos han utilizado diversas dosis, duraciones y fuentes de estos ácidos grasos, diferenciando entre los de origen marino y los de origen vegetal, lo que dificulta la comparación de los hallazgos (26; 27). Asimismo, las diferencias en la composición de las poblaciones estudiadas, así como la inclusión de intervenciones concurrentes en el estilo de vida, complican la interpretación de los resultados y la posibilidad de establecer protocolos estandarizados para su uso terapéutico (27).
Por otro lado, los omega-3 pueden interactuar con otros tratamientos farmacológicos o dietéticos utilizados en el manejo de la EHNA, lo que puede influir en su efectividad. Por ejemplo, la combinación de estos ácidos grasos con modificaciones en el estilo de vida, como la restricción calórica y el aumento de la actividad física, ha demostrado mejorar los biomarcadores de la enfermedad de manera más eficaz que la suplementación con omega-3 por sí sola (26; 27). Dado que estos compuestos pueden interactuar con otros suplementos o medicamentos utilizados en la gestión de la enfermedad, es fundamental considerar estos factores en la práctica clínica para optimizar los resultados terapéuticos (25).
Perspectivas futuras y aplicaciones clínicas:
Los ácidos grasos omega-3, en particular los C20-22 PUFA, han demostrado ser eficaces en la reducción de la hepatosteatosis y el daño hepático en pacientes con EHNA (18). Los ensayos clínicos han evidenciado mejoras significativas en la reducción de grasa hepática y en los perfiles lipídicos plasmáticos con la suplementación de estos compuestos, especialmente cuando se combinan con la pérdida de peso (4). Además, sus efectos antiinflamatorios y antifibróticos han sido atribuidos, en parte, a la regulación negativa de betacellulin, una proteína involucrada en la fibrosis hepática y la inflamación (9).
Dado su potencial terapéutico, la combinación de los omega-3 con modificaciones en el estilo de vida, como la dieta y el ejercicio, puede potenciar los resultados en la EHNA (24). Asimismo, su integración con tratamientos farmacológicos dirigidos a vías moleculares específicas implicadas en la progresión de la enfermedad representa una estrategia prometedora (28). Sin embargo, debido a la variabilidad en la respuesta de los pacientes a la suplementación con omega-3 y otras intervenciones, es fundamental diseñar planes de tratamiento personalizados que contemplen estos factores (24).
Para consolidar el papel de los omega-3 en el manejo de la EHNA, es crucial la realización de estudios a largo plazo que permitan establecer las dosis óptimas, la duración de la intervención y los criterios de selección de pacientes (24). La personalización del tratamiento debe considerar los perfiles metabólicos individuales y la presencia de comorbilidades para maximizar la eficacia terapéutica y mejorar los desenlaces clínicos (4).
Conclusiones:
Los ácidos grasos omega-3, en particular el EPA y el DHA, han demostrado efectos beneficiosos en la enfermedad del EHGNA. Su capacidad para reducir la acumulación de grasa hepática, mejorar la sensibilidad a la insulina y modular la inflamación los posiciona como una opción prometedora para el manejo de esta patología. Además, su influencia en la microbiota intestinal y en la homeostasis metabólica refuerza su potencial como parte de un enfoque integral para la prevención y tratamiento de la enfermedad.
Aunque la evidencia sugiere un impacto positivo de la suplementación con omega-3 en la EHGNA, la respuesta terapéutica varía entre individuos debido a factores como la genética, la dieta y la severidad de la enfermedad. Las diferencias en los diseños de los estudios clínicos han generado resultados heterogéneos, lo que dificulta la definición de dosis y duración óptimas del tratamiento. Es necesario establecer protocolos estandarizados que permitan maximizar los beneficios de estos ácidos grasos y garantizar su eficacia en distintos grupos de pacientes.
La combinación de omega-3 con modificaciones en el estilo de vida, como la restricción calórica y el aumento de la actividad física, ha mostrado mejores resultados en la reducción del daño hepático en comparación con la suplementación aislada. Asimismo, la integración de estos ácidos grasos con tratamientos farmacológicos dirigidos a vías moleculares específicas representa una estrategia prometedora. Futuras investigaciones deben enfocarse en desarrollar enfoques personalizados que contemplen el perfil metabólico de cada paciente, con el objetivo de optimizar los resultados terapéuticos y mejorar los desenlaces clínicos en la EHGNA.
El objetivo de esta revisión es evaluar el impacto de los ácidos grasos omega-3 en la enfermedad del hígado graso no alcohólico, analizando su eficacia, mecanismos de acción y aplicaciones terapéuticas, con el fin de determinar su potencial en estrategias de tratamiento combinadas con modificaciones en el estilo de vida y terapias farmacológicas.
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