Acidosis Láctica Asociada a Metformina (MALA), a propósito de un caso
Autora principal: Clara Lanau Campo
Vol. XIX; nº 20; 922
Metformin-associated lactic acidosis (MALA), reporting a case
Fecha de recepción: 12/09/2024
Fecha de aceptación: 21/10/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 20; 922
Autores: Clara Lanau Campo1, Elena Oliver García1, Jimena Aramburu Llorente1, Mireia Pujol Saumell1, Nuria Sánchez López1, Elena Cañadillas Sánchez1, Paula Juárez Mayor1
1 Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Centro de Trabajo actual: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen:
La metformina es un fármaco extensamente utilizado en la práctica clínica. Uno de sus efectos adversos ás graves, aunque poco frecuentes, es la acidosis metabólica asociada a metformina (MALA). Se trata de una complicación con gran mortalidad asociada que se produce en pacientes en tratamiento con Metformina y que suelen presentar alguna comorbilidad como insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hipoxia, sepsis… que altera la producción o el metabolismo del lactato, dando lugar a su acumulación. En este trabajo se presenta un caso clínico de un hombre de 61 años, diagnosticado de diabetes mellitus tipo 2, en tratamiento con metfottmina donde se sospecha una MALA, presentando como factor predisponente una sepsis y un fracaso renal agudo secundario. Tras ello se discuten las comorbilidades que aumentan el riesgo de presentar esta entidad y su tratamiento.
Palabras clave, metformina, insuficiencia renal, diálisis
Keywords:
Metformin is a drug widely used in clinical practice. One of its most serious adverse effects, although rare, is metformin-associated metabolic acidosis (MALA). This is a complication with high associated mortality that occurs in patients treated with Metformin and who usually present some comorbidity such as renal failure, liver failure, hypoxia, sepsis… that alters the production or metabolism of lactate, leading to its accumulation. In this study we present a clinical case of a 61-year-old man, diagnosed with type 2 diabetes mellitus, under treatment with metformin where ALAM is suspected, presenting as a predisposing factor a sepsis and secondary acute renal failure. After this, the comorbidities that increase the risk of presenting mALA and its treatment will be discussed.
Keywords:
lactic acidosis, lactate, metformin, renal failure, dialysis
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
CASO CLÍNICO:
Varón de 61 años, institucionalizado en residencia por dependencia física parcial, trastorno depresivo y problemática social. Como hábitos tóxicos, fumador y con enolismo crónico activo. Antecedentes de hipertensión, dislipemia y diabetes mellitus 2 con mal control metabólico. Isquemia arterial crónica con amputación supracondílea izquierda y derecha por gangrena húmeda. Ha presentado un ingreso en el último año por infección del tracto urinario por Escherichia coli BLEE.
En tratamiento habitual con losartan 50mg en desayuno, simvastatina 40mg en cena, empagliflocina/metformina 5/1000mg en desayuno y cena, insulina Tresiba 26 unidades en cena y Mirtazapina 15mg rn desayuno y cena.
Historia actual:
Paciente con malestar general de 48 horas de evolución, iniciándose tratamiento con Amoxicilina/Clavulánico ante sospecha de infección del tracto urinario. Acude de nuevo a su centro de salud por empeoramiento del estado general y episodio de vómitos hemáticos. Se decide derivar a urgencias de su hospital comarcal de referencia.
A su llegada a urgencias se encuentra con bajo nivel de conciencia, hipotenso, con mala perfusión distal y anuria. Presenta respiración agónica precisando oxigenoterapia con una FiO2 de 1. Tras sondaje vesical, se aprecia orina de aspecto piúrico, recogiéndose urocultivo.
Pruebas complementarias realizadas en urgencias:
- Analítica Sanguínea: destaca urea de 278mg/dl y creatinina de 7’44mg/dl (previamente 0’58), presentando un filtrado glomerular de 7’44, potasio mayor de 10mmol/l, acidosis metabólica severa con un pH 6’91, bicarbonato 6’9, lactato de 16 y un anion GAP de 44. Además presenta leucocitosis de 21000 con neutrofilia (18500). Sin alteraciones en la coagulación.
- ECG: fibrilación auricular con ritmo ventricular rápido y T picudas.
- Radiografía de tórax: no se aprecian alteraciones pleuropatenquimatosas agudas.
- Ecografía abdominal: riñones de tamaño conservado y sin ectasia pielocalicial.
Se inicia tratamiento replectivo con suero salino fisiológico al 0’9% y tratamiento para la hipopotasemia con insulina intravenosa, salbutamol inhalado, gluconato cálcico y bicarbonato sódico 1M. Además, se escala tratamiento antibiótico, iniciándose Meropenem 1g ante sospecha de sepsis de origen urológico.
El fracaso renal agudo (FRA) y la acidosis metabólica con anion GAP elevado en paciente en tratamiento con metformina y en sepsis, nos orienta a una posible intoxicación por metformina.
Dada la persistecia de inestabilidad hemodinámica se decide canalizar un catéter venoso central yugular izquierdo y se inicia perfusión de noradrenalina. Se decide ingreso en UCI por lo que es trasladado en UVI móvil al Hospital de tercer nivel de referencia.
A su llegada a UCI, presenta mejoría del nivel de conciencia, persistiendo somnoliento y bradipsíquico, inestable hemodinámicamnete y mal perfundido, con perfusión de noradrenalina a 10ml/h. Auscultación cardíaca rítmica a 90 latidos por minuto, sin presentar soplos, y normoventilacion a la auscultación pulmonar. Presentaba abdomen blando y depresible, sin dolor a la palpación, ni signos de irritación peritoneal.
Se solicita colaboración a Nefrología para valorar tratamiento de sustitución renal, ante acidosis metabólica severa y sospecha de posible intoxicación por metformina, realizándose una sesión de hemodiálisis de 4 horas.
Evolución: El paciente presentó buena evolución clínica y analítica, pudiéndose retirar la noradrenalina a las 24h y tras 72h de ingreso se puede trasladar a planta. Presenta normalización progresiva de la función renal, con diuresis mantenida. Descenso de leucocitosis y reactantes de fase aguda, manteniéndose meropenem durante 7 días por aislamiento en urocultivo de Enterococo faecalis y Pseudomonas aeruginosa. Como incidencia presenta aislamiento de Staphilococcus aureus resistente a meticilina sin repercusión clínica, además se aprecia anemia normocítica posiblemente por FRA y procedimientos de depuración renal, se administra darbepoetina y se realizará seguimiento de forma ambulatoria.
DISCUSIÓN
La metformina es un antidiabético oral de la familia de las Biguanidas. Actualmente, sigue siendo uno de los tratamientos de primera linea en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), debido a su efectividad, su bajo riesgo de producir hipoglucemias y ausencia de aumento de peso, además de su potencial reducción de eventos cardiovasculares.
Su mecanismo de acción es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y, en menor grado, aumenta la captación de glucosa en el músculo.1 Su biodisponibilidad es aproximadamente del 50-60%, se absorbe mayoritariamente en el duodeno y yeyuno proximal. Tras ello circula por plasma sin unirse apenas a proteínas y se elimina, sin metabolizarse, por vía renal, a través de transportadores activos en los túbulos proximales. El fármaco no absorbido se acumula en la mucosa intestinal y se elimina por heces. La semivida de eliminación es desde 8 a 20 horas en pacientes con función renal normal y su concentracion séricas terapéutica es entre 1,5-3 mgr/l. 2
Se considera un fármaco seguro, siendo sus efectos secundarios más frecuentes las alteraciones gastrointestinales (diarrea, nauseas, vómitos, flatulencia). Su efecto adverso más grave, aunque poco frecuente, es la acidosis láctica asociada a Metformina (MALA).
Los fármacos de la clase de las biguanidas aumentan los niveles plasmáticos de lactato de forma dependiente a su concentración plasmática, esto se debe a que inhiben la respiración mitocondrial, predominantemente en el hígado. Algunos estudios muestran que el aumento de lactato es dependiente a la dosis de biguanida y sus niveles plasmático.2 La Biguanida que mayor riesgo tiene de producir acidosis láctica es la fenformina, seguida de la buformina, ya retiradas del mercado por esta causa, y, por último, la metformina que presenta un riesgo 20 veces menor que la fenformina.
A pesar de que la incidencia de acidosis láctica asociada al uso de metformina es baja (menos de 10 eventos por cada 100.000 pacientes por año de exposición), esta complicación tiene una alta tasa de mortalidad, que oscila entre el 30% y el 50%. Sin embargo, evaluar con precisión su incidencia es complejo, debido a que diversas condiciones clínicas pueden predisponer o provocar acidosis láctica, lo que dificulta establecer un riesgo específico relacionado únicamente con la metformina. Factores como la comorbilidad, las infecciones graves o la deshidratación pueden contribuir a la acidosis láctica sin estar necesariamente vinculados a la metformina. 3,4
Este riesgo de desarrollar acidosis láctica aumenta en pacientes que toman metformina y presentan ciertas condiciones predisponentes, estando el uso de metformina contraindicado en estos grupos de pacientes o debiéndose suspender si desarrolla alguna de estas comorbilidades.
La MALA se produce cuando el paciente presenta una concentración sérica de metformina elevada asociado a patologías secundarias que producen un desequilibrio entre la producción de lactato, que aumenta, y su metabolismo o eliminación, que disminuye.
Algunos estudios han demostrado que el uso de metformina en dosis terapéuticas no incrementa de forma significativa los niveles de lactato plasmático en personas con o sin diabetes tipo 2. También, un mataanálisis concluyó la metformina en dosis terapéuticas no aumentaba de forma significativa los niveles de lactato sérico y por tanto que no hay evidencia entre la asociación de metformina y la acidosis láctica cuando el fármaco se utiliza de manera adecuada.1,5 A pesar de ello, los ensayos clínicos suelen excluir a los pacientes con mayor riesgo de presentar MALA, no reflejando la práctica clínica habitual. Por lo que este efecto adverso se debe considerar, especialmente en pacientes con factores de riesgo.
Algunos de estos factores que predisponen a desarrollar MALA en pacientes en tratamiento con metformina son:
- Insuficiencia renal aguda (secundaria a vómitos, diarrea…) o crónica: la metformina se elimina exclusivamente por los riñones, por lo que cualquier deterioro de la función renal, ya sea agudo o crónico, disminuye el aclaramiento del fármaco, produciendo su acumulación y aumentando el riesgo de producir MALA.
- Enfermedad renal crónica: Disminuye la eliminación de metformina, favoreciendo así su acumulación.
- Insuficiencia hepática: reduce el metabolismo del lactato, facilitando su acumulación en el organismo.
- Insuficiencia cardíaca congestiva y cardiopatía isquémica: Aumentan la producción de lactato debido a la reducción del flujo sanguíneo que ocasiona hipoxia tisular.
- Sepsis: Incrementan la producción de lactato mediante vías metabólicas anaerobias.
- Edad avanzada (mayores de 80 años): El envejecimiento conlleva un deterioro de la función renal progresiva, además de un mayor riesgo de presentar fracaso renal agudo, lo que incrementa el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica.
- Uso de contraste iodado: En pacientes con diabetes tipo 2 y complicaciones microvasculares, como la nefropatía diabética, el uso de medios de contraste aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda y, en consecuencia, de acidosis láctica.
- Otros factores: Consumo excesivo de alcohol, situación de shock, deshidratación severa u otras situaciones que comprometan el estado hemodinámico y metabólico.3,5
Además, los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un mayor riesgo de desarrollar hiperlactacidemia debido a alteraciones en el potencial redox celular, lo que reduce su umbral para sufrir acidosis láctica en respuesta a un evento secundario, especialmente si están en tratamiento con metformina. 3
La acidosis metabólica se define como un pH <7’35 y concentración de bicarbonato disminuida (< 22 mEq/l). Esta se puede producir por 3 mecanismos:
- Aumento de producción de ácidos
- Disminución de la excreción renal de ácidos
- Pérdida de bicarbonato o sus precursores
Se puede clasificar en acidosis metabólica con
- Anion GAP normal: se asocia a hipercloremia
- Anion GAP elevado: como la acidosis láctica
La acidosis láctica es la causa más común de acidosis metabólica en pacientes hospitalizados. Se caracteriza por una elevada concentración de lactato sérico (>2mmol/L) asociado a un pH bajo, de origen metabólico y con un hiato aníonico elevado. La etiología se debe a un aumento de la producción (tipo A) o a una disminución de la utilización (tipo B) del ácido láctico. La acidosis láctica tipo A se produce cuando existe hipoxia y la acidosis láctica tipo B se produce cuando se altera el metabolismo del lactato, en ausencia de hipoxia. En la acidosis láctica tipo B se encuentran las acidosis secundarias a fármacos, como el caso de la MALA.
El lactato es producido por el intestino, el hígado y los tejidos periféricos durante la glucólisis y puede acumularse en condiciones hipóxicas El hígado, los riñones, el corazón y el músculo esquelético son los principales metabolizadores del lactato, eliminándose por hígado (un 60%) y riñón (un 30%). El lactato puede oxidarse a dióxido de carbono y agua por las mitocondrias para generar energía o convertirse nuevamente en glucosa (gluconeogénesis) en el hígado y el riñón, esta vía es inhibida por la metformina impidiendo que se aclare el lactato.
La clínica que presentan estos pacientes se instaura de forma brusca y pueden asociar anorexia, náuseas, vómitos persistentes, dolor abdominal leve, alteración visual, somnolencia o incluso letargo, estupor y coma, así como hipotensión arterial, hipoterimia, arritmias cardíacas e insuficiencia respiratoria aguda, pudiendo observarse respiración de Kussmaul.5
Para el diagnóstico de MALA se debe asociar una acidosis láctica con anión GAP aumentado en paciente en tratamiento con metformina y que esta acidosis no se pueda atribuir a otra causa. La monitorización de los niveles de lactato y de metformina es una medida muy útil para valorar la evolución y el ajuste del tratamiento. 3
El tratamiento de la acidosis láctica asociada a metformina (MALA) requiere la identificación de factores predisponentes, como insuficiencia renal aguda, insuficiencia hepática, sepsis e hipoxia. Estos factores deben ser abordados rápidamente para mejorar los pronósticos.3
La administración de bicarbonato sódico es un tema controvertido, a pesar de ello su uso para alcalinizar la sangre es común en casos de acidosis metabólica severa, aunque no se ha demostrado evidencia de que mejore el pronóstico. Se sugiere mantener los niveles de bicarbonato entre 8-10 mmol/L y el pH ≥ 7.10, pero su uso en acidosis láctica asociada a shock cardiogénico podría ser perjudicial.4
La administración de líquidos intravenosos a una dosis de 30 ml/kg es crucial, y si el paciente sigue hemodinámicamente inestable después de la fluidoterapia, se recomienda iniciar soporte vasoactivo con noradrenalina. En casos de bajo nivel de conciencia o insuficiencia respiratoria, es necesaria la intubación orotraqueal, ajustando los parámetros ventilatorios para corregir la acidosis.5
La hemodiálisis es especialmente útil en el tratamiento de la MALA, ya que la metformina tiene poca unión a proteínas plasmáticas, lo que facilita su eliminación mediante esta técnica. Además, la hemodiálisis corrige el equilibrio ácido-base y elimina el lactato sérico. En pacientes estables, se recomienda la hemodiálisis convencional con un búfer de bicarbonato. Para aquellos inestables, la hemofiltración venovenosa continua es preferible debido a su menor impacto en la hemodinámica, aunque su capacidad para eliminar metformina es inferior. En situaciones graves de intoxicación por metformina, la combinación de hemodiálisis intermitente y hemofiltración venovenosa continua de alto volumen ha demostrado ser efectiva. 3,5
Las indicaciones para la hemodiálisis incluyen acidosis metabólica severa (pH < 7), niveles de lactato sérico superiores a 15-20 mmol/L, o la falta de mejoría clínica tras 2-4 horas de tratamiento con fluidoterapia y bicarbonato. También puede estar indicado en casos de inestabilidad hemodinámica que requieran el uso de drogas vasoactivas, insuficiencia renal aguda (creatinina > 2 mg/dL), enfermedad renal crónica avanzada o insuficiencia hepática con coagulopatía o encefalopatía.
En cuanto al pronóstico, algunos estudios, como Peters et al. sugieren que factores como el tiempo de derivación y el tiempo de protrombina están relacionados con la supervivencia en pacientes con MALA. La hemodiálisis ha demostrado ser potencialmente beneficiosa, ya que los pacientes dializados presentan tasas de mortalidad similares a los no dializados, a pesar de tener una mayor gravedad clínica al ingreso. 5
CONCLUSIÓN
La metformina sigue siendo un fármaco extensamente utilizado en la práctica habitual, presentando incidencia muy baja de MALA y, habitualmente no se produce exclusivamente por un aumento de metformina sérico, sino que suele estar asociada a otros factores predisponentes. Por ello se debe prestar especial cuidado en pacientes con comorbilidades como ERC, insuficiencia cardiaca y se debe educar para que suspendan el tratamiento cuando se reagudice su enfermedad o cuando presenten una infección grave (sepsis) o se vayan a realizar un TC con contraste.
Se debe sospecha de MALA cuando nos encontremos a un paciente en tratamiento con metformina y que presente acidosis metabólica con anion GAP aumentado y un lactato sérico elevado. El inicio del tratamiento etiológico precoz y la diálisis en acidosis láctica grave mejoran su pronóstico.
Bibliografía
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. En: Salpeter SR, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2010.
- DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism [Internet]. 2016;65(2):20–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2015.10.014
- Gómez M, Martos S, Sa GM, Jl SC. Metformin-induced lactic acidosis: usefulness of measuring levels and therapy with high-flux haemodialysis. 2011.
- Aharaz A, Pottegård A, Henriksen DP, Hallas J, Beck-Nielsen H, Lassen AT. Risk of lactic acidosis in type 2 diabetes patients using metformin: A case control study. PLoS One [Internet]. 2018;13(5):e0196122. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0196122
- Devetzis V, Passadakis P, Panagoutsos S, Theodoridis M, Thodis E, Georgoulidou A, et al. Metformin-related lactic acidosis in patients with acute kidney injury. Int Urol Nephrol [Internet]. 2011;43(4):1243–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s11255-010-9845-1
- Rivero Viera Y, Auyanet Saavedra I, Guerra Rodríguez R, Esparza Martín N, Fernández Granados S, García Cantón C. Metformina y diuréticos. Nefrologia [Internet]. 2019;39(5):557–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2019.03.005
- See KC. Metformin-associated lactic acidosis: A mini review of pathophysiology, diagnosis and management in critically ill patients. World J Diabetes [Internet]. 2024;15(6):1178–86. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4239/wjd.v15.i6.1178
- Lalau J-D, Kajbaf F, Protti A, Christensen MM, De Broe ME, Wiernsperger N. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm: LALAUet al. Diabetes Obes Metab [Internet]. 2017;19(11):1502–12. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/dom.12974
- Salvatore T, Pafundi PC, Marfella R, Sardu C, Rinaldi L, Monaco L, et al. Metformin lactic acidosis: Should we still be afraid? Diabetes Res Clin Pract [Internet]. 2019;157(107879):107879. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107879
- Fadden EJ, Longley C, Mahambrey T. Metformin-associated lactic acidosis. BMJ Case Rep [Internet]. 2021;14(7):e239154. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2020-239154