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Actualización del abordaje clínico y terapéutico del síndrome de ovario poliquístico

Actualización del abordaje clínico y terapéutico del síndrome de ovario poliquístico

Autora principal: Dra. Daniela Guevara Badilla

Vol. XVIII; nº 12; 569

Update on the clinical and therapeutic approach to polycystic ovary syndrome

Fecha de recepción: 23/05/2023

Fecha de aceptación: 19/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 12; 569

Autores

Dra. Daniela Guevara Badilla A

Dr. Kevin Vargas Tenorio B

Dra. Maria Laura Carvajal Solórzano C

Dra. Noelia Maria Jiménez Montero D

Dr. Andrés Álvarez LacayoE

A Médico General, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, Cartago, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0003-9972-7620

B Médico General, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0009-8360-8452

C Médico General, investigador independiente, UCR, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-6159-7838

D Médico General, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-0285-9213

E Médico General, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-2685-7147

Resumen

El síndrome de ovario poliquístico (SOP), es una patología heterogénea caracterizada por hiperandrogenismo, anovulación crónica, poliquistosis ovárica y alteraciones endocrinas. Este es muy frecuente en pacientes en edad fértil. Su diagnóstico se ha fundamentado en múltiples criterios clínicos, donde destaca el consenso de Rotterdam donde se utilizan criterios clínicos, ecográficos y/o de laboratorio. La etiología de este síndrome junto con su fisiopatología, continúa siendo debatible por sus múltiples asociaciones a diferentes patologías. Los métodos de tratamiento se han ido ampliando o modificando durante el paso de los años, utilizando distintos tratamientos no farmacológicos como pérdida de peso, dieta, ejercicio, medicina complementaria y tratamiento farmacológico como inductores de la ovulación, antiandrógenos, sensibilizantes insulínicos, entre otros. La infertilidad sigue siendo una de las complicaciones más comunes, y en la mayoría de casos su diagnóstico precoz favorece a mejores resultados reproductivos.

Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico, hiperinsulinemia, hiperandrogenismo, resistencia insulínica, anovulación, hormona luteinizante, hormona folículo estimulante, hormona liberadora de gonadotropina.

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous pathology, characterized by hyperandrogenism, chronic anovulation, polycystic ovarian disease and endocrine disorders. It is very frequent in patients of childbearing age. Its diagnosis has been based on multiple clinical criteria, where the Rotterdam consensus stands out, where clinical, ultrasound and/or laboratory criteria are used. The etiology of this syndrome along with its pathophysiology, continues to be debatable due to its multiple associations with different pathologies. Treatment methods have been expanded and modified over the years, using different non-pharmacological treatments such as weight loss, diet, exercise, complementary medicine and pharmacological treatment such as ovulation inducers, anti-androgens, insulin sensitizers, among others. Infertility continues to be one of the most common complications and in most cases its early diagnosis favors better reproductive results.

Keywords: polycystic ovary syndrome, hyperinsulinemia, hyperandrogenism, insulin resistance, anovulation, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, gonadotropin-releasing hormone.

Declaración de Buenas Prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

INTRODUCCIÓN:

El síndrome de ovario poliquístico se define como un trastorno heterogéneo caracterizado por hiperandrogenismo, anovulación crónica, poliquistosis ovárica y alteraciones endocrinas que impactan la vida de la mujer. Posee una asociación con múltiples comorbilidades dentro de las que destacan: irregularidades menstruales, manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo, obesidad, infertilidad, resistencia insulínica, diabetes tipo II, displasia endometrial, trastornos cardiovasculares, trastornos psicóticos y hallazgos ultrasonográficos sugestivos de aspecto poliquístico de los ovarios. 1,2,3,4,5

Este es un síndrome importante de reconocer y tratar, dado a su compromiso metabólico, cardiovascular, reproductivo y psicológico a lo largo de la vida que se mencionara a lo largo de este artículo. Se cree que el SOP está incrementando su incidencia en países en desarrollo, como en los no desarrollados por las modificaciones en el estilo de vida, actividad física, trastornos del sueño y niveles elevados de estrés.1,5

El SOP es la endocrinopatía más frecuente en mujeres de edad fértil y es la causa más común de hiperandrogenismo (con una incidencia de un 3 % en mujeres adultas y adolescentes). Se considera que está presente en el 75 % de las mujeres hirsutas y en el 10 % de las mujeres premenopáusicas.1,6,7

La organización mundial de la salud (OMS) reveló que más de 116 millones de mujeres (3.4%) se ven afectadas por SOP en todo el mundo y se estimó que aproximadamente 1 de cada 10 mujeres se enfrentan al SOP antes de la menopausia. Una de sus complicaciones más frecuentemente asociadas es la infertilidad, la cual abarca alrededor de un 80% de la infertilidad por anovulación. 1,8,9,10,11

METODOLOGÍA

Para la elaboración de este artículo de revisión bibliográfica se obtuvo información de  bases de datos como Uptodate, PubMed, Scielo, NEJM,  Clinical Key y ELSEVIER proporcionados por la biblioteca de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED) y por la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social (BINASSS). Además se incluyó información de ACOG, Revista Médica Sinergia y ASRM. Dentro de los criterios para la elección de artículos se incluyó: fechas de publicación de los últimos cinco años y artículos en idiomas inglés y español.  Dentro de las palabras claves para búsqueda de información bibliográfica se utilizó “Síndrome de ovario poliquístico”, “Epidemiología”, “Diagnóstico”, “Complicaciones”, “Tratamiento”, “Manifestaciones clínicas” y “Fisiopatología”.

ETIOLOGÍA

Su etiología, según múltiples estudios, no es del todo clara, aunque se ha documentado una relación con la alta producción de hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH), correlacionado con su aumento en la frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Se piensa que esta se debe a una interacción entre factores internos como externos, como: la resistencia insulínica, el hiperandrogenismo, los factores ambientales, la genética y la epigenética. 1,2,4,5,9,11,12

Factores externos:

Epigenética: se refiere a alteraciones hereditarias en el genoma y la expresión génica sin cambios en la secuencia del ADN. Estas alteraciones implican agregar u omitir componentes químicos en el ADN o en las histonas.2,3,5,9

Tóxicos ambientales: la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (USEPA) define el químico disruptor endocrino (EDC) como un agente exógeno que puede alterar la síntesis, secreción, transporte, unión, acción o eliminación de hormonas; \se ha demostrado una concentración elevada en mujeres que presentan SOP. Se mencionan ejemplos, como el Bisfenol A (BPA), Cloruro de Povilinio (PVC), productos finales de la glicación avanzada (AGE).9

Estrés físico y emocional: a esta patología se le relaciona con efectos sobre el autoestima y la salud mental. El estrés crónico produce hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos a base del efecto de los glucocorticoides sobre la maduración de los preadipocitos. Además, se asocia con la liberación excesiva de cortisol que estimula la resistencia insulínica.9

Dieta: la ingesta de ácidos grasos saturados (SFA) promueven un estado inflamatorio, reducen la sensibilidad a la insulina y aumentan los niveles de TNF-α. Las deficiencias en vitamina D  exacerban el SOP. 2,9

Genética: algunas mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar SOP debido a genes predominantes, sobre todo relacionado con loci y alelos específicos que desempeñan un papel importante en la identificación del fenotipo SOPQ.2,3,5,10

Factores internos:

Resistencia insulínica: es una respuesta insuficiente de las células a la insulina, que es dependiente a la adiposidad, topografía de la grasa corporal y niveles androgénicos de los pacientes.2,5,9

Hiperandrogenismo: este reduce el nivel de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a una mayor concentración de testosterona libre que puede llegar a convertirse en estrona en el tejido adiposo. Al convertirse la estrona en estradiol, afecta directamente el crecimiento del folículo y aumenta la producción de LH a FSH. Además, se ve asociada a la regulación positiva de la hormona antimulleriana que inhibe la ovulación y el desarrollo folicular.2,4,9,12

Inflamación: es una causa vital que se le atribuye el crecimiento de los ovocitos y la ovulación. Los niveles elevados de glóbulos blancos, proteína c reactiva y otros biomarcadores inflamatorios se asocian con SOP. La inflamación es una causa del hiperandrogenismo y de la resistencia insulínica.9

Estrés oxidativo: se define como un desequilibrio entre agentes prooxidantes y antioxidantes que a través de especies reactivas de oxígeno (ROS), utilizan mecanismos como las vías de señalización para promover el crecimiento y diferenciación celular sobre las funciones de los ovarios en la esteroidogénesis, y alteran el comportamiento alimentario para inducir el hambre.9

Obesidad: la obesidad es clave en el estado de inflamación crónica de bajo grado. La acumulación de grasa visceral conduce a hipoxia, y a su vez necrosis, lo que provoca una producción de citoquinas inflamatorias. Además, la obesidad juega un papel en la aparición de hiperinsulinemia, resistencia insulínica e hiperandrogenismo.2,5,9

FISIOPATOLOGÍA

El aspecto fisiopatológico del SOP se centra primordialmente en la disfunción hormonal, la resistencia a la insulina, e hiperandrogenismo. Los folículos en los ovarios poseen células de la teca, con receptores de hormona luteinizante (LH), y células de la granulosa con hormona folículo estimulante (FSH). En condiciones no patológicas, las células de la teca al captar LH, sucede una producción de andrógenos, entre ellos el CYP17. Estos andrógenos, son posteriormente trasladados hacia las células de la granulosa estimuladas por la FSH, en donde se activa la enzima aromatasa, para mediar la conversión de andrógenos a estrógenos. El SOP  se ha asociado a una deficiencia de la enzima aromatasa, que altera la biosíntesis de los estrógenos a partir de andrógenos, ocasionando un aumento de andrógenos ováricos.1,2,4,10

En mujeres con SOP, se demuestra un aumento en la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH (concentración de 40-60%), además de un aumento de receptores de LH  en las células de la teca y una mayor expresión enzimática por parte de CYP17 alfa hidroxilasa, donde también ocurre una disminución de los receptores de FSH en las células de la granulosa y una deficiente conversión de androstenediona a estradiol. 1,4

Por otro lado, las causas de estos desajustes son variables, y como se comentó anteriormente, se puede deber a cambios epigenéticos, como hipometilación de promotores en algunos genes que llevan a los receptores de LH a su sobreexpresión, al aumentar la sensibilidad a la LH dando así una mayor producción de andrógenos. La hipometilación puede actuar sobre la enzima EPHX1, aumentando su actividad enzimática, causando un incremento en la degradación de compuestos aromáticos, que llevan a la reducción de la conversión de testosterona a estradiol.1,4

El hiperandrogenismo consiste en un aumento significativo de andrógenos por sobreproducción, problemas en el transporte plasmático o por hipersensibilidad celular. Este puede deberse a un defecto en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, por alteraciones en los pulsos de GnRH  que llevan a un aumento de LH sérico  y disminución FSH, lo que favorece a la producción de andrógenos ováricos. El exceso de andrógenos promueve el desarrollo de los folículos primordiales y el aumento de los folículos antrales en la etapa temprana de gonadotropina. La secreción de GnRH estimula a la LH a activar su receptor para promover la producción de andrógenos en las células de la teca ovárica. La FSH actúa simultáneamente sobre su receptor, en las células de la granulosa, para transformar andrógenos en estrógenos, promoviendo el crecimiento folicular. 1,2,4,10,12,13

La obesidad es un factor ambiental que predispone a mayores niveles androgénicos en sangre, que a su vez promueven un aumento en el depósito de tejido adiposo y esto estimula la secreción androgénica ovárica y suprarrenal. Este factor está relacionado, además, con la hiperinsulinemia que aumenta el perfil lipídico y la intolerancia a la glucosa. La leptina es una hormona fundamental en la obesidad que ayuda a controlar el apetito. Esta tiene un impacto directo sobre el sistema neuroendocrino y reproductivo que dificulta el crecimiento folicular ovárico, por lo que al disminuir la grasa visceral se controla el apetito, niveles de glucosa, lipólisis y se aumenta la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), regulando así la acción de los andrógenos en el ovario. 1,2,10

La hiperinsulinemia por su exceso de insulina contribuye con el hiperandrogenismo, debido al efecto estimulante de la insulina con el complejo CYP17 alfa, ya que aumenta la actividad de las neuronas GnRH, provocando una disminución de la proteína transportadora de andrógenos, por lo que llevaría a andrógenos libres metabólicamente activos. Por otro lado, inhibe la producción hepática de proteínas de unión IGF-1, responsables de limitar la acción IGF-1 en la producción androgénica en las células de la teca, generando más producción androgénica, con apoptosis de las células de la granulosa. 1,2,4,13

Tanto la hiperinsulinemia como el hiperandrogenismo, reducen la SHBG hepática, que genera un aumento en la concentración de la testosterona libre en sangre, y esta a su vez puede convertirse en estrona por medio de la aromatasa presente en el tejido adiposo. Por lo tanto, el aumento de estrona y la limitación de estradiol afecta el crecimiento folicular y aumenta la producción de LH y FSH, provocando una disfunción ovárica. La resistencia a la insulina ocurre en tejidos selectivos, como el adiposo, hígado y músculo, donde estos pierden sensibilidad a la misma, a pesar de su producción excesiva y su intolerancia a la glucosa está persiste en los ovarios.1,2,4

Existen casos en SOP anovulatorio donde también se presenta un aumento de los niveles de la hormona anti-mulleriana (AMH). La AMH al estar aumentada, inhibe mayoritariamente la secreción de FSH, y la acción enzimática de la aromatasa, disminuye la sensibilidad del folículo a la FSH, y aumentan los pulsos de GnRH, causando mayor producción de LH, que contribuye al hiperandrogenismo impidiendo que ocurra la ovulación multifolicular y la elección del folículo dominante, provocando así la oligoovulación o la anovulación como tal. 1,2,13

CLÍNICA

Los signos y síntomas de esta patología pueden desarrollarse durante la menarca o en la pubertad. Entre los signos y síntomas de este síndrome se encuentran:

Hirsutismo: La principal molestia que presentan los pacientes con SOP, este consiste en una manifestación que afecta aproximadamente a la mitad de las mujeres hiperandrogénicas, y se define como una vellosidad de forma excesiva, conformada por vello de característica duro y pigmentado que se distribuyen en zonas dependientes de andrógenos como la cara, el tórax, la espalda y la región inguinal. Se recomienda utilizar la escala de Ferriman-Gallwey, donde una puntuación de 8 o más es considerada como diagnóstica.1,2,3,14,15,16

Hirsutismo idiopático: ocurre sin necesidad de niveles circulantes aumentados de andrógenos o anomalías menstruales. Este representa la mitad de los casos de hirsutismo leve según la escala de Ferriman-Gallwey. 8

Acné: el 60% de las adolescentes con SOP van a presentar esta manifestación. Estas pacientes van a presentar un acné tipo inflamatorio moderado (más de 10 lesiones faciales) o grave.  Es importante destacar, que este tipo de acné inflamatorio responde mal al tratamiento con antibióticos tópicos u orales, por lo que es frecuente que en estos pacientes se requiera el uso de terapia hormonal, y de está manera disminuir los niveles de andrógenos.3,14,16

Alopecia: se considera una manifestación inusual en adolescentes, sin embargo puede manifestarse con un patrón masculino, que afecta principalmente el cuero cabelludo fronto-temporo-occipital o incluso, con un patrón femenino especialmente en el área de la corona.3.14.16

Resistencia insulínica: se manifiesta con acantosis nigricans, síndrome metabólico, esteatosis hepática, síndrome de pseudocushing, pseudoacromegalia y apnea obstructiva del sueño.  2,16

Amenorrea primaria: se define como falta de menarquia a los 15 años, o más de 3 años después del inicio del desarrollo mamario. 3,16

Amenorrea secundaria: se define como más de 90 días sin menstruación posterior a una primera menstruación. 16

Oligomenorrea: que se presente en los primeros 5 años posteriores a la menarquia. 16

Sangrado uterino anormal (SUA)  excesivo. 16

Otras manifestaciones asociadas: seborrea, hiperhidrosis e hidradenitis supurativa (se presenta como nódulos inflamatorios dolorosos especialmente en áreas intertriginosas y axilas).16

DIAGNÓSTICO

Debido a la complejidad de esta patología, se han utilizado varios conjuntos diagnósticos para la confirmación de SOP según diferentes entidades, ( ver Figura 1: “Criterios diagnósticos” en apartado de Anexos).9,10,7

Es fundamental entender que el diagnóstico de SOP debe seguir siendo un diagnóstico de exclusión.  Actualmente, se aconseja utilizar los criterios del consenso de Rotterdam, que se instauraron en el 2003. Se deben cumplir al menos dos de los siguientes criterios para realizar el diagnóstico adecuadamente (ver Figura 2: “Algoritmo diagnóstico del SOP” en apartado de Anexos).1,2,4,11,14,15

Oligoanovulación:

Es un trastorno en el ciclo menstrual, el cual se caracteriza por ciclos largos (35-45 días aproximadamente) o de espanomenorrea que se define como ciclos que duran entre 45-90 días. Se puede manifestar con periodos de amenorrea primaria o secundaria. 4,15

Hiperandrogenismo:

Clínico: se manifiesta con hirsutismo y este se puede estimar según la puntuación de Ferriman y Gallwey, la cual se considera patológica cuando es superior a 6, sin embargo, es importante reconocer que la evaluación es subjetiva. Otras manifestaciones que se observan en el hiperandrogenismo: seborrea, alopecia andrógena así como  el acné inflamatorio y grave que afecte al menos  dos sitios diversos.2,3,4,6,15

Laboratorio: el marcador más utilizado para evaluar el hiperandrogenismo es la testosterona total. Sin embargo, se debe conocer que su sensibilidad es baja (20-60% de falsos negativos). La testosterona libre aparenta ser un indicador más sensible, no obstante, solo puede determinarse con métodos como la Cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), o bien, mediante métodos inmunológicos unidos a la extracción/cromatografía. Existe una fórmula que puede utilizarse para determinar el índice de testosterona libre la cual corresponde a: testosterona total/SHBG × 100.15

Existen otros marcadores que pueden utilizarse, como la relación LH/FSH, índice de andrógenos libres (FAI), androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHEA), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), niveles de prolactina y Hormona Antimulleriana (AMH). Este último marcador se considera útil cuando la ecografía pélvica es inconclusa. Si alguno de estos marcadores resulta normal, no implica una exclusión diagnóstica.1,2,3,4,14,15

Criterios ecográficos:

La morfología de ovarios poliquísticos se puede presentar en el 90% de las mujeres diagnosticadas de SOP. La cantidad de folículos antrales es debatida, pero se estima entre 20 o más folículos antrales y un ovario con un volumen mayor a 10cc. Según Robin et al., los criterios ecográficos hacen alusión a un aumento del volumen ovárico (volumen ≥ 10 cm3/ovario, que corresponde a un área ≥ 5,5 cm2/ovario) y/o una ecoestructura que contiene más de 12 imágenes anecogénicas (folículos). Se considera ovario poliquístico ecográfico en transductores endocavitarios con frecuencia de 8 MHz o más a 20 microfolículos por ovario según la Conferencia Internacional de Consenso de 2018.1,2,3,14,15

TRATAMIENTO

El enfoque del manejo y selección de la mejor opción terapéutica (ver Figura 3: “Manejo en el tratamiento de SOP” en apartado de Anexos.) dependen del objetivo del paciente y de sus prioridades. Dentro de sus objetivos, cabe destacar la búsqueda de la fertilidad, la regulación del ciclo menstrual, reducción de peso o alivio de síntomas hiperandrogénicos como el acné, hirsutismo o la alopecia androgénica. Es importante conocer que el manejo de pacientes con SOP es multidisciplinario. Actualmente, no existe ningún fármaco aprobado por la administración de drogas y alimentos de los Estados Unidos (USFDA), específicamente para el SOP y todos los que se utilizan están fuera de las indicaciones de su uso para terapia sintomática.1,7,9,10,17

Modificaciones del estilo de vida y enfoques no farmacológicos:

Pérdida de peso: los niveles androgénicos elevados conducen al aumento de peso en mujeres con SOP, principalmente en el área abdominal. Por lo tanto es recomendable una reducción de peso del 5-10 %, tratando de alcanzar su índice de masa corporal (IMC) ideal que lleva a una disminución de testosterona libre y incidencia del síndrome metabólico. 2,3,9,11,17

Dieta: una dieta con restricción en la ingesta de calorías, rica en fibra, baja en grasas saturadas, junto con compuestos de alto contenido de aminoácidos, antioxidantes y extractos, promueven la disminución de resistencia insulínica. Además se complementa con vitamina D que favorece a la fertilidad.1,2,3,9,11,15,17

Ejercicio: la actividad física regular juega un papel clave en la reducción de peso y mejorar la sensibilidad a la insulina. La Asociación Americana del Corazón (AHA) recomienda aproximadamente 150 minutos de ejercicio moderado o 75 minutos de ejercicio vigoroso e intenso a la semana. Se ha demostrado que el ejercicio con o sin dieta puede reanudar la ovulación en mujeres con SOP.1,2,3,9,11,15,17

Medicina complementaria y alternativa:  en la actualidad el manejo farmacológico no es sólo moderadamente efectivo en pacientes con SOP. Algunas investigaciones afirman que el tratamiento farmacológico es solo efectivo en el 60% de los pacientes. Por lo que la medicina alternativa y complementaria puede beneficiar al tratamiento a través de aportes nutricionales, psicológicos y físicos. Se destacan ejemplos como la medicina tradicional china, inmunoterapia, terapia dietética (alimentos herbales y medicinales, probióticos y terapia de suplementos vitamínicos), psicoterapia, spa, yoga, acupuntura, Tai Chi y oxigenoterapia. Estas terapias pueden aumentar la producción de β-endorfinas que aumentan la secreción de GnRH induciendo la ovulación y restableciendo el ciclo menstrual.9

Consejería: técnicas de meditación, relajación, apoyo psicológico, educación preventiva y acompañamiento familiar. 1,9

Tratamiento farmacológico:

  1. Antiandrógenos:

Este apartado hace alusión a la terapia hormonal la cual es utilizada como tratamiento de primera línea para pacientes con hiperandrogenismo manifestado como hirsutismo y acné.1,2,3,9,10,15,17

Anticonceptivos orales: estos se dividen en píldoras que contienen progesterona únicamente, o combinadas con estrógenos, y son terapia de primera línea para mujeres que no quieren ovular y enfrentan irregularidades menstruales. Se encargan de inhibir la función ovárica, con el fin de reducir las concentraciones circulantes de testosterona libre. También disminuyen los valores androgénicos circulantes al aumentar la SHBG, disminuyen el riesgo de cáncer de ovario, no afectan a la resistencia a la insulina, aumentan el riesgo trombótico, y pueden llegar a mostrar alteraciones metabólicas en el perfil lipídico.1,2,3,4,9,10,17

Acetato de ciproterona: en casos de hirsutismo moderado o grave, o de acné resistente a los estroprogestágenos, se puede optar por este tratamiento antiandrógenos específico. Se recomienda una dosis de 50mg al día durante 20 días al mes, junto al 17 beta-estradiol en forma de tableta, gel o parche (dosis diaria equivalente a unos 2 mg/día), en pacientes con factores de riesgo tromboembólicos. El periodo mínimo para obtener una buena eficacia del fármaco son de 9-12 meses. Es crucial conocer que su uso prolongado ( 5-10 años) a dosis de 25mg, puede conferir un riesgo de meningiomas, por lo tanto se debe realizar una resonancia magnética (RM) cerebral antes de iniciar el fármaco y después de los 5 años de uso. Si el tratamiento se prolonga más allá de 5 años se deben realizar RM cerebrales cada 2 años.15,17

Espironolactona: se utiliza por su acción antiandrogénica al inhibir la biosíntesis de la testosterona y la unión de la DHT a los receptores androgénicos. Su dosis recomendada es de 100-200 mg por día, sin embargo, este medicamento tiene poco efecto antigonadotrópico por lo que no es utilizado como método anticonceptivo y por esta razón, se debe combinar con un estroprogestágeno o un progestágeno.1,3,4,15,17

  1. Sensibilizantes insulínicos: se utilizan para tratar el SOP, disminuyendo la resistencia a la insulina y normalizando sus niveles. Al restablecer los valores normales de insulina, el nivel de andrógenos disminuye también generando una clara mejoría en el ciclo menstrual. 1,3,9,10,17

Biguanidas: la metformina aumenta la captación de glucosa y mejora la resistencia a la insulina al disminuir la actividad en la producción del CYP17, que está involucrado en la producción androgénica y por lo tanto disminuye la conversión de SHBG en testosterona libre. Por otro lado,  mejoran el perfil lipídico y reducen la inflamación así como ciertas complicaciones durante el embarazo e inclusive, al combinarse con citrato de clomifeno produce un aumento en la tasa de ovulación y embarazo en pacientes con SOP infértiles. La tolerabilidad de este medicamento puede mejorarse incrementando progresivamente la dosis en rangos de 500 mg c/ 7-14 días. La prescripción de la metformina está justificada en:1,3,4,6,9,10,15,17

– Pacientes con DM2 independientemente de su índice de masa corporal (IMC)

– Pacientes que presentan intolerancia a los carbohidratos con IMC >25 kg/m2.

Tiazolidinedionas (TZD): estas comprenden la rosiglitazona, pioglitazona, que actúan disminuyendo la actividad de la enzima 11-ß-HSD responsable de la conversión de cortisol. Son terapia de segunda línea en el abordaje de la resistencia insulínica. Las TZD disminuyen el exceso androgénico aumentando los niveles de SHBG y redistribuyendolos en el tejido adiposo, además tienen un efecto como mediando estados  inflamatorios y pueden tener riesgo en crecimiento fetal.1,9,10,17

  1. Agentes ovulatorios inductores: el objetivo de este método es adquirir la ovulación monofolicular y la reproducción de un ciclo normal. Para inducir la ovulación en pacientes con SOP, se debe usar una dosis de FSH que supere los efectos anti-FSH locales, sin ser muy alta, para poder evitar la hiperestimulación ovárica o los embarazos múltiples. Se debe evaluar la fertilidad de las parejas previamente, para descartar otras etiologías de infertilidad. Es fundamental mantener un control seriado en caso de requerir suspender el ciclo debido a una respuesta exagerada para evitar el riesgo de desarrollarse embarazos múltiples.8,15,17

Citrato de clomifeno (CC): es un modulador selectivo del receptor de estrógeno y es el fármaco de primera elección para el tratamiento de mujeres estériles anovulatorias, ya que esta aumenta los niveles de FSH mediante la inhibición del receptor estrogénico a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Se adquiere un riesgo del 8% de embarazos múltiples al aplicar estos fármacos.8,15

Sin embargo, debido al efecto antiestrogénico perjudicial sobre el endometrio y el moco cervical, se debe administrar en una corta secuencia de 5 días, comenzando en el primer o tercer día del ciclo. Se inicia con una dosis de 50 mg diarios, para poder determinar el umbral de sensibilidad de cada paciente, y posteriormente, se puede aumentar la dosis gradualmente en valores de 50 mg diarios. Se recomienda monitorizar el crecimiento folicular mediante ecografías (al igual que con el letrozol) para indicar el número y tamaño de los folículos dominantes así como el grosor del endometrio durante el primer ciclo de tratamiento como mínimo.

Si existe un desarrollo insuficiente del endometrio (menos de 6mm en fase periovulatoria) se debe descontinuar el tratamiento, a pesar de existir una respuesta folicular satisfactoria. Se conoce como resistencia al citrato de clomifeno cuando hay ausencia de respuesta a una dosis de 150 mg diarios durante 5 días.1,3,8,9,10,15,17

Tamoxifeno: cumple las mismas funciones que el CC exceptuando que este tiene un efecto positivo sobre el endometrio y el moco cervical.1,9,10

Letrozol: es un inhibidor de la aromatasa, antiestrogénico, que obstruye la vía de conversión de andrógenos en estrógenos y ayuda a la foliculogénesis mediante la estimulación de la FSH. Se administra en dosis de 2,5-5 mg por dosis durante 5 días. Según las últimas recomendaciones internacionales del 2018, el letrozol se considera el tratamiento de primera línea en países donde se encuentra disponible para la inducción de la ovulación simple en las mujeres con SOP. 1,3,9,10,15

Gonadotropinas: son utilizadas para la estimulación simple con relaciones sexuales programadas o en combinación con la inseminación intrauterina.  Es un método que puede ser utilizado de segunda línea o incluso de primera línea en caso de contar con suficiente experiencia para las mujeres con SOP anovulatorias mediante terapias con FSH recombinante, gonadotropina menopáusica. Dentro de sus riesgos se encuentra la hiperestimulación ovárica y el embarazo múltiple. Se puede iniciar la estimulación con una dosis estándar de 50-75 UI de FSH durante 14 días. Al finalizar este periodo, se valora si hay o no respuesta al tratamiento. Si no existe ningún folículo mayor de 10 mm y/o estradiolemia < 100 pg/ml se considera que no hubo respuesta al mismo, por lo que se puede aumentar la dosis  a la mitad en rangos de 7 días. En cambio, en caso de aparición de un folículo de más de 10 mm y/o de una estradiolemia superior o igual a 100 pg/ml,  se mantendrá la misma dosis hasta el surgimiento de la ovulación (cuando el folículo dominante llega a los 17 mm). Es importante tener en cuenta que el tratamiento inductor con gonadotropinas no debe sobrepasar los 6 ciclos.1,8,9,10,15,17

Cirugía laparoscópica: es un procedimiento quirúrgico de segunda línea para la ovulación en mujeres con SOP resistentes al clomifeno. Esta es una técnica quirúrgica que consiste en 5-10 perforaciones por ovario utilizando un asa bipolar de 40W la cual permite obtener la ovulación por medio de la hiperestimulación ovárica (78% de los casos) y el embarazo (58%). Entre las principales complicaciones que pueden existir se encuentra la perforación digestiva, las heridas vasculares, embarazo múltiple, adherencias. El tiempo de concepción posterior a la perforación ovárica corresponde aproximadamente a 6 meses.1,9,10,15,17

Fertilización in vitro: se recomienda como tercera línea terapéutica para el tratamiento de la infertilidad en pacientes con SOP. Se asocia a metformina para mejores tasas de embarazo. Según las últimas recomendaciones internacionales sobre el manejo del SOP, se deben considerar los siguientes aspectos sobre el tratamiento:1,9,10,15,17

– Dar prioridad a los protocolos con antagonistas de la GnRH como tratamiento de primera línea acorta el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) y permite empezar con la maduración folicular y ovocítica terminal.

– Puede discutirse la introducción de la metformina durante el protocolo de hiperestimulación ovárica para reducir el riesgo de SHO, especialmente en protocolos prolongados con desensibilización hipofisaria con agonistas de la GnRH. Se recomienda una dosis de 1.000-2.550 mg/d en conjunto con los análogos de la GnRH hasta realizar prueba de embarazo ( es decir 14 días después de la extracción de los óvulos )

– La maduración de ovocitos in vitro sólo debe realizarse en centros de reproducción asistida con experiencia.8,15,17

  1. Tratamiento cosmético y dermatológico:

Se aconsejan los métodos de depilación con láser ya que permite eliminar el folículo pilosebáceo de manera permanente.  De manera tópica, se puede utilizar la eflornitina ya que desacelera el crecimiento del cabello, sin embargo, su uso se limita a la cara, y se considera sobre todo en combinación con un método depilatorio.11,15

  1. Tratamiento del riesgo metabólico:

Mioinositol: es un tratamiento natural de sensibilización a la insulina el cual se encuentra disponible en suplementos alimenticios en conjunto con ácido fólico. Varios estudios demuestran que existe una mejora en los signos de hiperandrogenismo y en las tasas de embarazo en pacientes que recibieron este tratamiento a dosis de al menos 2 g/día. 15

COMPLICACIONES

Los riesgos que presentan los pacientes con SOP se pueden dividir en dos plazos:

A medio plazo: existe un mayor riesgo de abortos espontáneos repetidos. Se estima que afecta al 30% de los embarazos, en comparación con el 15% en la población general. Se asocia a un riesgo significativo para presentar irregularidades menstruales, infertilidad anovulatoria, diabetes gestacional, DM II, hipertensión arterial gravídica, preeclampsia, prematuridad y bajo peso al nacer.1,7,15,18

A largo plazo se subdivide en 2 apartados:

  1. Patologías oncológicas:

Hiperplasia endometrial: consecuencia de los niveles elevados estrogénicos aumentan el riesgo de esta patología que a su vez incrementa la posibilidad de convertirse en cáncer endometrial.1

Cáncer de endometrio (adenocarcinoma endometrial):  varios estudios proponen que el SOP por sí solo podría considerarse un factor de riesgo para presentar un adenocarcinoma de endometrio en mujeres menores de 50 años que asocian un peso normal.15

Cáncer de mama: se relaciona con un mayor riesgo debido al hiperestrogenismo secundario a la anovulación, sin embargo, actualmente no hay estudios que evidencian un aumento significativo del riesgo en estas poblaciones.15

Cáncer de ovario: según los estudios de casos y controles realizados por Schildkraut et al., se ha logrado evidenciar el aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres con antecedentes de SOP.15

  1. Patologías metabólicas y cardiovasculares:

Un metaanálisis basado en 5 estudios de cohortes realizado por Groot et al., menciona que existe un mayor riesgo de enfermedad coronaria o cerebrovascular isquémica, siendo esta última más frecuente. Sin embargo, la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con SOP no está claramente demostrada, en comparación con pacientes postmenopáusicas, con antecedentes personales de hiperandrogenismos clínico o trastornos del ciclo, en donde sí se ha evidenciado el incremento del riesgo cardiovascular (ver Tabla 1: “Métodos de detección de algunas complicaciones metabólicas y cardiovasculares asociadas a pacientes con SO” en apartado de Anexos).15,7

Síndrome metabólico: se estima que la mitad de la población en Estados Unidos con SOP presenta síndrome metabólico. Este se define por presentar obesidad abdominal, colesterol HDL bajo, triglicéridos altos, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa (ver Tabla 2: “Criterios diagnósticos del Síndrome Metabólico” en apartado de Anexo)1,15,18

Alteraciones emocionales: debido a una disregulación hormonal, que puede llevar al desenlace de depresión, ansiedad y trastornos alimentarios.1

CONCLUSIÓN:

El SOP se considera la endocrinopatía más frecuente en mujeres de edad fértil y es la causa más común de hiperandrogenismo. En la actualidad, se han demostrado múltiples mecanismos mediante su fisiopatología y todos se correlacionan entre sí, afectando metabólicamente o reproductivamente a la paciente. Dentro de sus métodos diagnósticos, los más comúnmente utilizados son los criterios de  Rotterdam, sin embargo, es importante reconocer que estos no son los únicos propuestos. 1,2

Dado a que el SOP presenta diferentes complicaciones cardiovasculares, metabólicas, entre otras que se mencionaron previamente, es fundamental optimizar los factores de riesgo que pueden modificarse como el IMC, índice cintura cadera, tabaquismo, consumo de alcohol, uso de medicamentos y drogas recreativas, tratamiento de infecciones de transmisión sexual, estado nutricional, suplementación con ácido fólico, niveles de vitamina D, salud dental y mental. Es fundamental entender que la primera línea de tratamiento no farmacológico, se basa en cambios del estilo de vida y como tratamiento farmacológico, se encuentran múltiples opciones que aportan un adecuado manejo sintomático, sin embargo no son específicos y aprobados por la FDA para tratar el SOP.6,8,13,18

La infertilidad en la mayoría de casos es tratable y su diagnóstico precoz favorece a mejores resultados reproductivos. El tratamiento de primera línea para este síndrome debe de enfocarse en cambios en el estilo de vida y manejo metabólico, además de la inducción de ovulación. 1,2

Ver anexo

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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