Actualización sobre el Diagnóstico, Manifestaciones y Tratamiento del Prolactinoma: Revisión bibliográfica

Actualización sobre el Diagnóstico, Manifestaciones y Tratamiento del Prolactinoma: Revisión bibliográfica

Autor principal: Dr. Esteban Artavia Oviedo

Vol. XVIII; nº 9; 405

Update on the Diagnosis, manifestations and Treatment of Prolactinoma: Literature Review

Fecha de recepción: 17/04/2023

Fecha de aceptación: 09/05/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 9; 405

Autores:

Dr. Esteban Artavia Oviedo¹, Dra. Angie Barboza Méndez², Dra. Indira Ávila Calderón³, Dra. Anakaren Cartín Quesada⁴, Dr. Mauricio Ulloa Vásquez⁵

1. Médico General, Premier Medical Associates. Investigador Independiente. Alajuela, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8491-2696
2. Médico General, Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0002-4078-7584
3. Médico General, Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-0360-0196
4. Médico General, Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0003-2582-3986
5. Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.        ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5979-8916

Resumen:

La Adenohipofisis es la glándula encargada de la producción de Prolactina, esta hormona cumple una función de desarrollo de la glándula mamaria y apéndices de la piel, una producción elevada de esta se encuentra como uno los trastornos neuroendocrinos más diagnosticados entre el conjunto de otros adenomas de hipófisis, además de situaciones fisiológicas que también elevan la producción de prolactina, según su epidemiologia se estima que se presenta en  8.7 por 100 000 de mujeres y 1.4 por 100 000 de hombres en donde sus manifestaciones clínicas se dan por una supresión de la Hormona liberadora de Gonadotropina generando un Hipogonadismo Hipogonadotropico. La meta del tratamiento es restaurar la función gonadal a su normalidad y resolver los síntomas por efecto de masa, para esto la primera elección son los agonistas dopaminérgicos que según la elección pueden normalizar los niveles hasta en un 91% y 77% según el tamaño tumoral.

Palabras Clave:

Prolactina, hipófisis, Hipogonadismo, Infertilidad, Embarazo, Lactancia, Prolactinoma, Falla renal, Cirrosis hepática, Hipotiroidismo, Antipsicóticos, Antidepresivos, Agonistas dopaminérgicos, Cirugía

Abstract:

The Adenohypophysis is the gland in charge of the production of Prolactin, this hormone fulfills a function of development of the mammary gland and skin appendages, a high production of this is found as one of the most diagnosed neuroendocrine disorders among the set of other adenomas of pituitary gland, in addition to physiological situations that also increase the production of prolactin, according to its epidemiology it is estimated that it occurs in 8.7 per 100,000 women and 1.4 per 100,000 men where its clinical manifestations are due to a suppression of the releasing hormone of Gonadotropin generating a Hypogonadotropic Hypogonadism. The goal of treatment is to restore gonadal function to normal and resolve symptoms due to mass effect. For this, the first choice is dopamine agonists, which, depending on the choice, can normalize levels by up to 91% and 77% depending on tumor size.

Keywords:

Prolactin, pituitary gland, Hypogonadism, Infertility, Pregnancy, Lactation, Prolactinoma, Renal failure, Liver cirrhosis, Hypothyroidism, Antipsychotics, Antidepressants, Dopaminergic agonists, Surgery

Declaración de Buenas Prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción:

La Adenohipofisis es la glándula encargada de la producción de Prolactina, hormona glucoproteica producida por los lactotropos, la cual tiene cumple una función de desarrollo de la glándula mamaria y apéndices de la piel como folículos y glándulas (3). La Hiperprolactinemia se encuentra como uno de los trastornos neuroendocrinos más diagnosticados entre el conjunto de otros adenomas de hipófisis, de igual manera hay situaciones fisiológicas que propician el aumento de la concentración de la prolactina como lo es el embarazo y la estimulación del pezón en la lactancia y por medicamentos como los inhibidores del tono dopaminergico (1,8).

El adenoma que en este caso causa la Hiperprolactinemia es el Prolactinoma, como consecuencia lo que genera es una disfunción ovulatoria que interfiere en la regularidad del ciclo menstrual de la mujer. La Hiperprolactinemia puede ocurrir a cualquier edad con una prevalencia de que varía de 0.4% en la población adulta normal hasta 9-17% en mujeres con problemas de amenorrea con Síndrome de ovario poliquístico. Evidencia reciente concluye que la mayor incidencia de Hiperprolactinemia era en mujeres entre 25-34 años (1,2).

Epidemiologia:

La frecuencia del diagnóstico de Hiperprolactinemia se puede separar según la clínica del paciente, por ejemplo un 30-80% de mujeres infértiles lo presentan y un 15-20% en mujeres con ciclos irregulares (4). Asimismo la prevalencia de Hiperprolactinemia se puede dividir por sexo, en donde se estiman 8.7 por 100 000  mujeres y 1.4 por 100 000 en hombres (1).

La presencia de galactorrea confiere una prevalencia de 25%, la cual aumenta si además hay trastornos menstruales a un 46% (1). Con respecto a los prolactinomas, su diagnóstico corresponde a un aproximado de 53% de nuevos adenomas pituitarios diagnosticados anualmente  tienen una mayor incidencia por encima del resto de adenomas, con un rango de incidencia entre 1.6 a 5.4 casos por 100 000 por año, a diferencia de otros adenomas pituitarios como el no funcionante con una prevalencia de 30% tumores secretores de Hormona de crecimiento con 12% de prevalencia y la enfermedad de Cushing con 4% (5).

Patogenia:

Las causas principales de la Hiperprolactinemia se pueden agrupar en 3 grupos:

• Factores fisiológicos:

Embarazo: es la principal causa de Hiperprolactinemia fisiológica, durante este periodo hay una hiperplasia de la adenohipofisis asociado al estímulo estrogénico persistente, su tamaño puede aumentar hasta 2 o 3 veces y con ellos las concentraciones séricas de Prolactina hasta 10 veces lo normal (1,8).

Lactancia: en el postparto la producción de leche genera picos de secreción de prolactina a través del estímulo que se inicia con la succión del pezón, sigue hacia la medula espinal y por medio del nervio vago llega al hipotálamo donde se inhiben las neuronas dopaminérgicas, dependiendo si se mantiene o no la lactancia las concentraciones séricas de prolactina alcanzan los niveles normales posterior a seis semanas, en caso de no haber lactancia materna(1).

Stress: se ha observado Hiperprolactinemia con niveles de hasta 100 µg/L como respuesta al stress aunque el mecanismo responsable no esté totalmente identificado, se plantea que el stress influye en cambios en dopamina y serotonina que afectan la liberación de prolactina contribuyendo al aumento de concentración sérica (8).

• Patológicos:

En la mayoría de las siguientes condiciones no producen síndromes de hipersecreción de la prolactina, sino lo que causan son una deficiencia hormonal interrumpiendo el tono dopaminergico hipotalámico por infiltración del tallo hipofisario, como sucede en Hipofisis linfocitaria, sarcoidosis y la histiocitosis de células de células de Langerhans (1,8).

Prolactinoma: Causa de Hiperprolactinemia más común, es el tipo de adenoma pituitario más común, se relaciona un mayor tamaño del adenoma a un mayor aumento de prolactina (8,16).

Falla renal: La hiperprolactinemia está presente entre un 30-65% de pacientes con esta condición, como consecuencia de la disminución en su eliminación renal (1) El Rango de prolactina usualmente es entre 30-108 µg/L (8). Estudios correlacionan que los niveles elevados de creatinina (1.5 a 12 mg/dl) presentan algún grado de hiperprolactinemia (12).

Cirrosis Hepática: Hallazgo común entre los pacientes que lo padecen, se estima que 2/3 de estos pacientes presentan niveles de prolactina moderadamente elevados(13), aproximadamente  de 100 µg/L, el grado de la hiperprolactinemia  depende de la severidad de la enfermedad hepática, así como el hiperestrogenismo que presentan estos pacientes (1,8).

Síndrome de Ovario Poliquístico: Controversial, estudios recientes no son concluyentes para establecer una relación entre SOP e hiperprolactinemia (1).

Hipotiroidismo: En el hipotiroidismo primario hay una elevación de TRH, esta actúa sobre las células lactotropas de la adenohipofisis estimulando una mayor producción de prolactina y resistencia a la acción inhibitoria de la Dopamina (11). Se estima una prevalencia de Hiperprolactinemia en hipertiroidismo Subclínico 8% y en casos de hipotiroidismo primario en 21% (1). En estudios recientes se observó niveles de Hiperprolactinemia en un 43% en mujeres y 40% en hombres con hipotiroidismo y en un 36% y 32%  en pacientes con hipotiroidismo subclínico respectivamente (14,15).

3-Medicamentosa:

Antipsicóticos típicos: La mayoría de los antipsicóticos típicos son antagonistas dopaminérgicos, un rango entre 38% y 70% pacientes que usan estos medicamentos presentan Hiperprolactinemia y por sexo se estima que se presenta en un 34% de hombres y un 75% de mujeres, si se descontinua el uso de estos los niveles de prolactina normalmente disminuyen en un margen de 48-96h (11). A diferencia de los antipsicóticos atípicos, en los cuales no es frecuente el aumento de prolactina (1, 8).

Antidepresivos: Los Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina tienen la capacidad de producir Hiperprolactinemia y los Antidepresivos tricíclicos pueden causar un aumento de hasta el doble del nivel de prolactina en una pequeña cantidad de pacientes, en donde los cambios con el uso de Clomipramina eran más notables (8, 11).

Benzodiazepínicos: Tienen la capacidad de producir Hiperprolactinemia por su estimulo gabaérgico (1).

Antihemeticos: Fármacos como Metoclopramida y Domperidona hacen un anatagonismo hacia el receptor de Dopamina D2R y pueden causar un aumento agudo del nivel de prolactina (8).

Opioides: la administración oral o IV de manera aguda puede inducir el aumento den prolactina en hombres y mujeres postmenopausicas. Hay evidencia de niveles altos de prolactina en adictos a los opioides y pacientes con uso de opioides de uso crónico (8).

Antihipertensivos: los bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridinicos como el verapamilo, son capaces de provocar Hiperprolactinemia al suprimir de Dopamina tuberoinfundibular, no tanto efecto se presenta con Diltizem y Nifedipina. Metildopa como inhibidor de la enzima DOPA-descarboxilasa y causa Hiperprolactinemia por inhibición de la síntesis de Dopamina (8).

Manifestaciones Clínicas:

Las manifestaciones clínicas del Prolactinoma varían de acuerdo al género, edad de inicio, tamaño tumoral y niveles de Prolactina. En cuanto a los Prolactinomas los signos que puede manifestar son la compresión por efecto de masa del Quiasma Óptico y la hipersecreción de prolactina (8).

Según la literatura la cefalea es el síntoma más común cuando se presenta el Prolactinoma, seguido de problemas de visión por aumento del tamaño del tumor (7,8).

Manifestaciones en Mujeres:

La hiperprolactinemia resultante del Prolactinoma causa una supresión de la Hormona liberadora de Gonadotropina lo que lleva a una disminución de la frecuencia y de la amplitud de los pulsos de LH; Además disminuye la producción de estrógeno y progesterona, generando irregularidades con el ciclo menstrual así como infertilidad, disminución del Libido y Galactorrea, esta última ocurre en hasta un 90% en mujeres premenopausicas, pero menos común en mujeres postmenopausicas (8).

Manifestaciones en Hombres:

En Hombres la Hiperprolactinemia causa un hipogonadismo hipogonadotropico lo que se manifiesta con una libido reducida, disfunción eréctil y altera el proceso de la espermatogénesis (8).

Manifestaciones Óseas:

El nivel de prolactina tiene un efecto sobre el metabolismo del hueso variado según su elevación, a nivel fisiológico estimula la formación de hueso, una Hiperprolactinemia leve aumenta la resorción de hueso y en una Hiperprolactinemia marcada aumenta aún más esta resorción e inhibe la formación de hueso, por medio de la supresión de osteocalcina  y un incremento del ratio receptor RANKL/ Osteoprotegerina que sugiere una resorción aumentada con una formación de hueso disminuida. Estudios sugieren que el hueso de tipo trabecular puede ser dañado de forma más temprana que el hueso tipo cortical por los altos niveles de Prolactina (8,9).

Diagnóstico:

El diagnóstico del Prolactinoma muchas veces es incidental, usualmente en pacientes en estudio por alteraciones de la menstruación, cefaleas crónicas o algún otro síntoma mencionado anteriormente. (10).

Los niveles de prolactina ayudan al diagnóstico del Prolactinoma ya que es la causa más frecuente de Hiperprolactinemia sostenida, los niveles de Prolactina mayores de 250 ng/mL dirigen al diagnóstico hacia Hiperprolactinemia por Prolactinoma. Cabe destacar que los prolactinomas se clasifican según su tamaño, si presentan un tamaño menor de 10 mm se consideran microprolactinomas, mayores de 10 mm macroprolactinomas y mayores de 40 mm son prolactinomas gigantes. El 70% de prolactinomas sucede en mujeres y más del 90% son microprolactinomas. (1,10,16).

En cuanto los macroprolactinomas y los prolactinomas gigantes tienen una prevalencia elevada en hombres con una proporción de macroprolactinoma a microprolactinoma de 5:1, para diferenciarlos el nivel de prolactina en los macro supera los 500 ng/mL (1). Pare realizar tales mediciones de Prolactina en sangre se recomienda que las muestras sean de sangre venosa, obtenidas sin stress, es decir en horas de la mañana, a las 2 horas posterior a despertar, de tal manera se evitan falsos positivos de Hiperprolactinemia por el cambio de la acrofase del ritmo circadiano (7).

Otra forma de identificar este tipo de adenomas se da por estudios de neuroimagen por hallazgo incidental por estudio de patologías que hagan sospechar de efecto de masa en la hipófisis como lo son los defectos de visión bitemporal a los que posteriormente se procede a estudiar los niveles de prolactina (10).

Tratamiento:

En la elevación de la Prolactina por causas patológicas sistémicas, el tratamiento consiste  en solucionar la etiología desencadenante, como seria por ejemplo tratar un Hipotiroidismo que por su fisiopatología asocia una elevación de TRH que estimula una mayor producción de prolactina, o en el caso de alguno de los medicamentos que causan Hiperprolactinemia se deben tratar si hay algún síntoma, si es viable se suspende o se reemplaza por otro medicamento que no genere este aumento siempre y cuando sea posible por la patología de fondo (1,7).

Un caso espacial son los medicamentos antipsicóticos, con ellos siempre antes de cualquier decisión se debe consultar antes con el médico tratante de la patología psiquiátrica con la que lidia el paciente, así obtener información sobre un posible cambio en la terapia con un medicamento que no favorezca la Hiperprolactinemia (10).

Si este cambio o suspensión no es posible y la Hiperprolactinemia del paciente le genera un hipogonadismo un posible tratamiento para esto es la terapia de reemplazo hormonal ya sean estrógenos para las mujeres o testosterona para los hombres; además en este tipo de patologías psiquiátricas el tratamiento con agonistas dopaminergicos es controversial, un estimado de 75% de los pacientes presentara mejoría con el riesgo de exacerbar la patología psiquiátrica.(1,17) Estudios recientes sugieren que con el uso de aripripazole, antispicotico atípico con efecto agonista parcia de D2, agonista parcial 5-HT1a y antagonista de 5-HT2a usado en combinación con otro antipsicótico típico tienen una eficacia efectiva para la terapia tanto del trastorno psiquiátrico como para la Hiperprolactinemia (1).

Tratamiento de Prolactinoma:

La meta de la terapia es restaurar la función gonadal a su normalidad, conjunto a la fertilidad y reducción del tamaño tumoral y resolver los síntomas por efecto de masa (1), esto en pacientes con Macroprolactinomas; para aquellos con Microprolactinomas o con síntomas mínimos con una función gonadal relativamente normal, el monitoreo y observación se pueden realizar como vigilancia sin necesidad de otra terapia, se recomiendan estudios cada 6 a 12 meses (17). Si los niveles de prolactina aumentan y se presentan nuevos síntomas se debe realizar una nueva resonancia magnética para evaluar de nuevo el tamaño, solo un 5-10% de los microprolactinomas aumentan de tamaño en un periodo de 10 años (16).

El tratamiento de elección para los Prolactinomas sintomáticos son los agonistas dopaminérgicos,  la cabergolina, con dosis de 0.25 a 3 mg a la semana (1) es preferida sobre otros como la bromocriptina y quinagolida ya que estos tienden a presentar más efectos adversos (17). La eficacia de la cabergolina está demostrada, logrando una normalización de a prolactina y la reducción tumoral de aproximadamente un 91% en pacientes con microprolactinoma y 77% en los macroprolactinomas (1,16).

Se han descrito ciertas condiciones que pueden presentar resistencia al tratamiento, en donde no hay una reducción satisfactoria de los niveles de prolactina con cabergolina, destacan el género masculino en 45%, tumores grandes (67% en macroprolactinomas y 16% en adenomas gigantes) y los prolactinomas invasivos 52% (6).

El tratamiento quirúrgico se reserva para los casos en donde la disminución tumoral con los agonistas dopaminérgicos es sub-óptima, casos de intolerancia o resistencia a los agonistas dopaminergico, cuando exista un síndrome quiasmático que progresa rápidamente o en apoplejías hipofisarias, esta cirugía se realiza de forma transesfenoidal, logra normalizar la hiperprolactinemia en un 65-85% en microprolactinomas y 30-40% en macroprolactinomas, con una tasa de recurrencia del 20% en 10 años. La radioterapia es poco eficaz ya que los prolactinomas son los tumores hipofisarios  más radioresistentes que hay (1,16,17).

Suspensión del Tratamiento:

Según las recomendaciones de la Sociedad Endocrina en cuanto al tratamiento con agonistas dopaminérgicos, menciona que el tratamiento de al menos 2-3 años en el que los niveles de prolactina se normalicen y no haya sospecha de remanente tumoral se puede evaluar la suspensión de estos fármacos(17,18). En un estudio realizado se observó una recurrencia de la Hiperprolactinemia en un 65% de los casos, en ese mismo estudio se presentaron 2 factores de buen pronóstico en contra de la recurrencia, uno lo fue el mantenimiento de los niveles de prolactina con dosis más bajas de cabergolina, el otro fue la reducción significativa del tamaño tumoral (1,17).

Situación de embarazo:

En las mujeres embarazadas los altos niveles de estrógeno tienen un efecto estimulador sobre las células lactotropas de la hipófisis lo que resulta en un crecimiento tumoral en aquellas con macroprolactinomas presentes de un 21% y las que presentan microprolactinomas puede haber un crecimiento de 2-3%(16). Los agonistas de dopamina son seguros de usar en estas pacientes incluso si el embarazo es temprano, estos fármacos son considerados por la OMS como clase B, sin evidencia de riesgo en humanos(1), sin embargo para las mujeres con prolactinoma previo al embarazo y en tratamiento este se detiene durante el embarazo a menos que se dé un crecimiento del tumor que cause síntomas como cefalea o afectación de la visión, por lo que el tratamiento debe ser personalizado, en última instancia si la expansión tumoral toma una dirección supraselar que comprometa el quiasma óptico se puede optar por la cirugía (1,16).

Conclusión:

Para el diagnóstico del Prolactinoma se debe prestar especial atención a las manifestaciones clínicas específicas que se presentan en el paciente, por la supresión de la Hormona liberadora de Gonadotropina que genera un Hipogonadismo Hipogonadotropico es esperable síntomas como amenorrea o galactorrea, además se incluye un estado de infertilidad, el diagnóstico se realiza por medición de la prolactina y por estudio de descarte con otras patologías y condiciones que la pueden elevar, como tratamiento de elección en la mayoría de los casos de prolactinoma se utilizan los agonistas dopaminérgicos con preferencia de la Cabergolina por menos efectos adversos y mayor grado de normalización de Hiperprolactinemia y tamaño tumoral, en presencia de resistencia al tratamiento también existe la opción de cirugía con un buen grado de resolución.

Bibliografia:

1. Melgar V, Espinosa E, Sosa E, Rangel MJ, Cuenca D, Ramírez C, Mercado M. Diagnóstico y tratamiento actual de la hiperprolactinemia [Current diagnosis and treatment of hyperprolactinemia]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2016 Jan-Feb;54(1):111-21. Spanish. PMID: 26820213.
2. Lee DY, Oh YK, Yoon BK, Choi D. Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol. 2012 Mar;206(3):213.e1-5. doi: 10.1016/j.ajog.2011.12.010. Epub 2011 Dec 16. PMID: 22244474.
3. Horseman ND, Gregerson KA. Prolactin actions. J Mol Endocrinol. 2013 Dec 19;52(1):R95-106. doi: 10.1530/JME-13-0220. PMID: 24130130.
4. Eftekhari N, Mirzaei F, Karimi M. The prevalence of hyperprolactinemia and galactorrhea in patients with abnormal uterine bleeding. Gynecol Endocrinol. 2008 May;24(5):289-91. doi: 10.1080/09513590701672355. PMID: 18569035.
5. Daly AF, Beckers A. The Epidemiology of Pituitary Adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020 Sep;49(3):347-355. doi: 10.1016/j.ecl.2020.04.002. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32741475.
6. Maiter D. Management of Dopamine Agonist-Resistant Prolactinoma. Neuroendocrinology. 2019;109(1):42-50. doi: 10.1159/000495775. Epub 2019 Mar 18. PMID: 30481756.
7. Matalliotakis M, Koliarakis I, Matalliotaki C, Trivli A, Hatzidaki E. Clinical manifestations, evaluation and management of hyperprolactinemia in adolescent and young girls: a brief review. Acta Biomed. 2019 Jan 23;90(1):149-157. doi: 10.23750/abm.v90i1.8142. PMID: 30889169; PMCID: PMC6502148.
8. Samperi I, Lithgow K, Karavitaki N. Hyperprolactinaemia. J Clin Med. 2019 Dec 13;8(12):2203. doi: 10.3390/jcm8122203. PMID: 31847209; PMCID: PMC6947286.
9. Mazziotti, G.; Mancini, T.; Mormando, M.; De Menis, E.; Bianchi, A.; Doga, M.; Porcelli, T.; Vescovi, P.P.;De Marinis, L.; Giustina, A. High prevalence of radiological vertebral fractures in women with prolactin-secreting pituitary adenomas. Pituitary 2011, 14, 299–306
10. Inder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina (Kaunas). 2022 Aug 13;58(8):1095. doi: 10.3390/medicina58081095. PMID: 36013562; PMCID: PMC9413135.
11. Petersenn S. Biochemical diagnosis in prolactinomas: some caveats. Pituitary. 2020 Feb;23(1):9-15. doi: 10.1007/s11102-019-01024-z. PMID: 31873848.
12. Hou SH, Grossman S, Molitch ME (1985) Hyperprolactinemia in patients with renal insufficiency and chronic renal failure requiring hemodialysis or chronic ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 6:245–249
13. McClain CJ, Kromhout JP, Elson MK, Van Thiel DH (1981) Hyperprolactinemia in portal systemic encephalopathy. Dig Dis Sci 26:353–357
14. Hekimsoy Z, Kafesçiler S, Güçlü F, Ozmen B (2010) The prevalence of hyperprolactinaemia in overt and subclinical hypothyroidism. Endocr J 57:1011–1015
15. Sharma LK, Sharma N, Gadpayle AK, Dutta D (2016) Prevalence and predictors of hyperprolactinemia in subclinical hypothyroidism. Eur J Intern Med 35:106–110
16. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017 Feb 7;317(5):516-524. doi: 10.1001/jama.2016.19699. PMID: 28170483.
17. Souteiro P, Belo S, Carvalho D. Dopamine agonists in prolactinomas: when to withdraw? Pituitary. 2020 Feb;23(1):38-44. doi: 10.1007/s11102-019-00989-1. PMID: 31556013.
18. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-88.