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Actualización sobre la enfermedad de Paget vulvar

Actualización sobre la enfermedad de Paget vulvar

Autora principal: Gloriana Morales Paniagua

Vol. XIX; nº 10; 284

Update on Paget disease of the vulva

Fecha de recepción: 15/04/2024

Fecha de aceptación: 16/05/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 10; 284

Autores del trabajo

Dra. Gloriana Morales Paniagua. Médica General, San José, Costa Rica. Orchid: 0009-0007-6898-2441

Dr. Víctor Manuel López Barrios. Médico General, San José, Costa Rica. Orchid: 0009-0004-6139-9358

Dra. Andrea Guerrero Vega. Médica General, Alajuela, Costa Rica.Orchid: 0009-0006-7698-9830

Dra. Laura Orué Moraga. Médica General, San José, Costa Rica. Orchid: 0009-0008-0650-576X

Resumen

La enfermedad de Paget comúnmente se asocia a lesiones en mamas; sin embargo, en un 1 a 10% de los casos tiene presentación extra-mamaria la cual mayormente se presenta en vulva. Esta representa el 1% de las neoplasias vulvares. Puede presentarse como una enfermedad primaria de la piel o como una enfermedad secundaria a un carcinoma de otro origen como anorrectal, vesical, cervical, entre otros. Debido a que no es una patología tan común muchas veces se pasa por alto y se le realiza un diagnóstico erróneo a la paciente lo que retrasa el tratamiento. La sospecha clínica junto con la histopatología e inmunohistoquímica permiten un diagnóstico certero. Las opciones terapéuticas incluyen la vía quirúrgica, terapias tópicas, radioterapia, láser CO2, entre otras. Si bien la enfermedad no tiene una alta mortalidad si tiene una alta recurrencia por lo que el seguimiento post terapéutico es primordial.

Palabras Clave

Enfermedad de Paget, vulva, extramamaria, neoplasia, cáncer

Abstract

Paget’s disease is commonly associated with mammary lesions; however, in 1 to 10% of the cases it presents an extramammary involvement, which is most commonly in the vulva. This accounts for 1% of vulvar neoplasms. It can manifest as a primary skin disease or as a secondary condition to a carcinoma from another source such as anorectal, bladder, cervical, among others. Due to its rarity, it is often overlooked, leading to misdiagnosis and delaying treatment. Clinical suspicion, along with histopathology and immunohistochemistry, allows for an accurate diagnosis. Therapeutic options include surgical intervention, topical therapies, radiotherapy, CO2 laser, among others. While the disease does not have high mortality, it has a high recurrence rate, making post-therapeutic follow-up essential.

Keywords

Paget’s disease, vulva, extramammary, neoplasm, cancer

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

En 1854 Alfred Velpeau describió unas lesiones eczematiformes de la aréola y 20 años más tarde James Paget observó la asociación a un cáncer de mama subyacente lo que le dio nombre a la enfermedad. Fue luego, en 1889 que Crocker describió lesiones similares en los órganos genitales masculinos y posteriormente en 1901 Dubreuilh en genitales femeninos. Si bien su presentación mamaria y extramamaria presentan similitudes clínicas e histológicas, se distinguen por la frecuencia de asociación a un cáncer, el pronóstico y el tratamiento (1). La enfermedad de Paget es un adenocarcinoma intradérmico que mayoritariamente afecta al pezón, sin embargo en algunos casos puede llegar a presentarse en zonas apocrinas extra-mamarias que representa entre el 1 al 10% de todos los casos de enfermedad de Paget, con una incidencia calculada en alrededor de 0,6/100.000 personas por año en estudios realizados en una población europea. Entre las pacientes femeninas, más del 80% de la enfermedad de Paget extramamaria se localiza en la vulva. A pesar de esto, representa menos del 1% de las neoplasias vulvares (2,3).

El origen de la enfermedad no es claro y se han planteado distintas teorías. Una de las posibles génesis es en las estructuras intraepidérmicas anexiales como las glándulas apocrinas, las células madre multipotentes del estrato basal o células madre infundibulares del folículo piloso. Otra de las teorías respalda el origen a partir de glándulas similares a la mama en el pligue interlabial. Inclusive, se ha planteado la hipótesis de un origen a partir de las células de Toker las cuales podrían ser precursoras de las células de Paget (4).

En 1986 la Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Vulvovaginal clasificó la enfermedad de Paget vulvar como un adenocarcinoma in situ de la piel vulvar. La clasificación de los tumores de la Organización Mundial de la Salud de 2020 respalda esta clasificación ya sea que se presente con o sin adenocarcinoma invasivo subyacente. Se informa entre un 16 a 19% se enfermedad primaria con adenocarcinoma invasivo subyacente. En casos en que la afectación de la piel se deba a un carcinoma de otro origen se define como «enfermedad de Paget secundaria». Se han descrito incidencias variables desde un 11% hasta un 54% en los que la enfermedad de Paget vulvar se asocia con otras enfermedades malignas como lo son cérvix, útero, ovario, vejiga o hígado (2,3). Por lo tanto, toda mujer con enfermedad de Paget vulvar debe enfrentarse a una búsqueda de otros tumores malignos, incluyendo al menos una colonoscopia, mamografía y Papanicolaou (5). Sin embargo, ya que tiene una incidencia baja y no presenta una clínica específica, usualmente se realiza un diagnóstico erróneo que se confunde con otras condiciones de la piel como lo son la dermatitis, y se logra un correcto diagnóstico cuando la enfermedad está avanzada (6).

Debido a que representa una entidad poco frecuente, el objetivo del siguiente artículo es mediante una revisión bibliográfica recopilar información que vaya a familiarizar al personal de salud con esta patología para así lograr un diagnóstico correcto y temprano, para lograr ofrecer el mejor tratamiento y obtener mejores desenlaces.

Método

El siguiente artículo se elaboró a través de una revisión bibliográfica para la cual se utilizaron las bases de datos PubMed, ScienceDirect, SciELO, MDPI, Cochrane, y Google Académico por medio de las cuales se utilizaron las palabras claves “enfermedad de Paget” “vulva” “extramamaria” “neoplasia” “cáncer”  y respectivamente dichas palabras en inglés. Como criterio de búsqueda se consideraron únicamente artículos publicados en  un  periodo  entre  los  años  2019-2024 y publicados en inglés o español. Al final, se tomaron en consideración 18 fuentes bibliográficas las cuales incluyeron artículos de revisión, meta-análisis y estudios sistemáticos.

Epidemiología

De forma global se ha descrito que la enfermedad de Paget extramamaria afecta principalmente a la población caucásica, sin embargo se ha observado un aumento en los casos en la población asiática (4). En cuanto a la afectación por sexo, en la población caucásica se ha caracterizado por ser una predominancia en mujeres con una relación que se ha documentado entre 2:1 y 7:1. Esto difiere en la población asiática en la cual se ha reportado una mayor afectación a la población masculina con una relación 3.5:1 (7). Estos datos podrían explicar las diferencias en porcentajes por raza que se han observado en cuanto a la afectación vulvar. En un reporte de casos en el que se recopiló información de la base de datos nacional de los Estados Unidos y en el que incluyeron 3,715 casos de enfermedad de Paget vulvar, un 85.4% de los casos fueron pacientes caucásicas, seguido de de un 6.1% de casos de pacientes asiáticas, luego un 5.3% de pacientes hispanas y un 1.2% de pacientes afrodescendientes (8).  La edad de presentación de la enfermedad de Paget extramamaria varía según el área comprometida, y en el caso de la vulva se presenta principalmente después de los 60 años pero se ha resaltado un aumento en el riesgo después de los 50 años (4). Otros factores que se han asociado a una mayor incidencia han sido un mayor índice de masa corporal y el uso de terapia de reemplazo hormonal (9).

Presentación clínica

La Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Vulvovaginal la asigna al grupo de estudio de lesiones rojas, parches y placas. A la visualización, la lesión puede observarse con una coloración roja o diferentes tonalidades de blanco y gris pero rara vez pigmentada (2). Es por esto que la literatura la describe con un patrón de “fresas con crema” (6). Generalmente se muestra con una apariencia eczematosa, ulcerada o de costra. El principal sitio de aparición de las lesiones suele ser en los labios mayores cerca del área del monte de Venus y luego se extiende de forma centrífuga hacia los labios menores, el clítoris y los pliegues inguinales, incluso pudiendo llegar a afectar las mucosas vaginales y rectales (3) Las lesiones suelen ser multifocales, con tamaños que pueden variar, y suelen presentar bordes irregulares, ligeramente elevados y bien delimitados (2).

El síntoma más común es el prurito, que está presente hasta en un 70% de los casos y con un inicio hasta dos años previos al diagnóstico. Otros síntomas que se han descrito son ardor e irritación vulvar. Sin embargo, entre un 5 a 15% de los casos podrían ser asintomáticos y los síntomas no siempre están relacionados con la apariencia de la lesión (3). En caso de afectación del meato uretral podrían aparecer síntomas urinarios. Algunos síntomas más tardíos como secreciones serohemáticas o dolor asociado a infección o extensión a tejidos vecinos se asocian con enfermedad infiltrante (10). Otras manifestaciones que deben elevar la sospecha de enfermedad invasiva es la presencia de adenopatías palpables (7).

Diagnóstico diferencial

La enfermedad de Paget vulvar ha sido llamada “la gran imitadora de la patología vulvar”. Puede llegar a simular condiciones benignas como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, intertrigo, dermatitis seborreica, candidiasis o psoriasis. También, puede llegar a simular condiciones malignas como melanoma acromático, neoplasias intraepiteliales vulvares de alto grado asociadas al virus del papiloma humano, liquen escleroso, micosis fúngica o inclusive linfoma cutáneo de células T (4). Otras afecciones dermatológicas que se pueden incluir a la lista son la enfermedad de Bowen y la dermatofitosis (11).

Debido a los múltiples diagnósticos diferencias, es común que ante un diagnóstico erróneo se utilicen terapias tópicas sin adecuada respuesta, por lo que ante en caso de una ausencia de respuesta al uso de antiinflamatorios tópicos se debe profundizar en la investigación (7). Inclusive, los síntomas y la afectación cutánea puede empeorar debido a un inadecuado diagnóstico y manejo como lo es el caso del uso de esteroides tópicos que puede favorecer la aparición de placas eccematosas (12). Es por esto que muchas pacientes sufren un retraso importante en el diagnóstico, con un intervalo promedio de 20 meses desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico (5).

Histopatología

Para confirmar el diagnóstico se requiere de una biopsia mediante la cual se confirme la presencia de células de Paget a través de tinciones como PAS, azul alcian, hierro coloidal o mucicarmín. Las células de Paget son redondas y presentan un citoplasma pálido y abundante, con presencia de mucina, con un núcleo grande y atípico y nucleolos prominentes (13). Estas se observan mayoritariamente en la unión dermoepidérmica, filtrándose por el epitelio como células individuales en un fenómeno que se conoce como «propagación pagetoide» (2). La inmunohistoquímica puede utilizarse como una herramienta para el diagnóstico. Esta es positiva el antígeno carcinoembrionario (CEA) y citoquinas de bajo peso molecular como CK7, PKK 1, GR 53 – 35 y Beta H11 (5). Se ha descrito una sensibilidad de entre 86-100% para la detección de células de Paget (7). Por lo contrario, es negativa para marcadores de células escamosas como lo es el p63, que permite diferenciarlo de la enfermedad de Bowen, o marcadores melanocíticos como S100, Melan-A y HMB-45 lo que permite hacer un diagnóstico diferencial con melanomas. Además, la inmunohistoquímica se presenta útil en el estudio de otras neoplasias en casos de enfermedad de Paget secundaria. Los marcadores CK20, GATA-3 y uroplaquina-III se asocian a cáncer urotelial. Los marcadores CDX2 y mucina 2 se relacionan con adenocarcinoma anorrectal, así como también el CK20 el cual se ha relacionado hasta en un 95% con enfermedad secundaria. La presencia de GCDFP-15 se asocia con neoplasia dermatológica primaria hasta en un 90% (7,13). Otro marcador que al ser estudiado se ha relacionado con enfermedad primaria ha sido el MUC5AC (12). Por su parte, el marcador p53 y la presencia de macrófagos CD163 + pueden ser predictores de invasión o enfermedad secundaria (3,4).

En cuanto a receptores hormonales, en una revisión sistemática y meta-análisis en el que se incluyeron 27 estudios con más de 700 pacientes se obtuvo una promedio de expresión del 13% en lo que respecta receptores estrogénicos, 8% receptores de progesterona, 40% receptores de andrógenos y 30% de amplificación de HER2/neu. Algunos autores resaltan una posible correlación entre la sobreexpresión de HER2 y posible invasión de la enfermedad, recurrencia y metástasis a ganglios linfáticos (14).

Si bien el microambiente tumoral de la enfermedad no se ha estudiado profundamente, se ha descrito la presencia de células T reguladoras en la unión epidérmica-dérmica mientras que en la piel sana a sus alrededores no hay presencia de estas células. A su vez, el aumento del infiltrado de las células T reguladoras se ha asociado con una mayor frecuencia de márgenes quirúrgicos positivos y recurrencia de la enfermedad, existe la hipótesis que esto es el caso debido tanto a una supresión de la inmunidad local como a una ausencia de reconocimiento por parte del sistema inmune hacia las células de Paget (2).

Tratamiento

Debido a la rareza de la patología, no hay un consenso o guía acerca de la mejor línea de tratamiento. Históricamente la cirugía ha sido el tratamiento más comúnmente utilizado, puede abarcar desde excisión local, excisión radical o inclusive vulvectomia con o sin linfadenectomía inguinal..Sin embargo, este abordaje presenta retos para lograr una excisión adecuada en que se logre la remoción de márgenes no visibles, disminuir en la medida de lo posible el sobretratamiento y evitar la recurrencia que prosiga en intervenciones a repetición (15). Debido al patrón irregular y disperso de crecimiento es difícil obtener márgenes negativos luego de la escisión, por lo que se han obtenido reportes en estudios de hasta un 70% de márgenes positivos y hasta 44% recurrencia (9). Debido a lo anterior, se recomienda una resección en la que se tomen en consideración 1-2 cm de márgenes libres de la lesión visible.  Una técnica que ha tomado auge en el manejo es la cirugía de Mohs, en la que se realiza una revisión histológica intraoperatoria del área resecada para evaluar los márgenes, con ampliación en la circunferencia que se reseca en caso necesario, hasta lograr alcanzar una escisión sin márgenes positivos (16). Otra alternativa que puede ser utilizada en algunos casos es el mapeo biópsico previo que puede ser útil para la evaluación prequirúrgica del área afectada en casos mal delimitados y cuando se difícil lograr márgenes de 2 cm (17). Un reto importante no solo es la erradicación de la enfermedad, sino evitar complicaciones a largo plazo en el ámbito psicológico, sexual y estético debido a que cirugía extensas pueden llevar a dolor, cicatrización y desfiguración significativa (15).

Existen tratamientos no quirúrgicos útiles en casos de enfermedad recurrente, márgenes positivos postquirúrgicos, enfermedad irresecable, metastásica o inclusive como una alternativa conservadora para enfermedad no invasiva. Entre estas opciones terapéuticas se encuentra la radioterapia, la quimioterapia, la terapia fotodinámica, el uso de terapias tópicas como imiquimod al 5% y  5-fluorouracilo, y la terapia con láser CO2 (6).

El imiquimod es un agonista del receptor tipo Toll 7 que activa las células T CD4 + que están involucradas en el aumento de moléculas proinflamatorias como interferón alfa, TNF alfa y la interleucina 12 y a nivel cutáneo también activa las células de Langerhans que son células presentadoras de antígenos. Se ha descrito que adicionalmente presenta actividad antitumoral y puede inducir la autofagia y apoptosis de células cancerígenas con un efecto dosis y tiempo dependiente (4). Actualmente, no hay un consenso acerca de la duración y la frecuencia de aplicación. Revisiones sistemáticas han reportado un 71% de remisión completa y 16% de remisión parcial. Por lo tanto ha demostrado ser una opción segura para pacientes con recurrencia luego intervenciones quirúrgicas o pacientes que no son candidatas a cirugía (13).

Por su parte, la evidencia muestra que el  5-fluorouracilo no debe considerarse como primera línea de terapia y existe escasa evidencia de su uso como monoterapia. Mayormente su aplicación se realiza como terapia coadyuvante junto con quimioterapia en casos de enfermedad avanzada o resistente (13). En cuanto a la radioterapia esta se considera como una opción terapéutica en pacientes que no sean candidatas a cirugía o también como un adyuvante al manejo quirúrgico (11). El uso de láser CO2 se podría considerar en casos de recurrencia postquirúrgica para el tratamiento de bordes positivos en enfermedad no invasiva (4). El agente quimioterapéutico docetaxel ha mostrado resultados prometedores induciendo la remisión de metástasis ganglionares que habían fallado a otros regímenes quimioterapéuticos (5). Si bien la terapia fotodinámica ha mostrado tener un uso limitado puede tomarse en consideración para el manejo de síntomas (2).

Pronóstico

Independientemente del abordaje que se realice con la paciente, el seguimiento es un pilar en la atención que debe brindarse debido a la tendencia a la recurrencia que presenta la enfermedad sin importar la línea de tratamiento que se siga. Si bien no hay guías que pauten protocolos acerca del seguimiento, se plantea revisiones semestrales los primeros 5 años y luego de forma anual (3).  La media de aparición de recurrencia es a los 14 meses sin embargo se ha descrito que podría ocurrir hasta 15 años luego del tratamiento inicial. Los porcentajes de recurrencia varían desde el 15% hasta el 79% según las características de la paciente y del estudio y esto independientemente del estado de los márgenes quirúrgicos en caso de un abordaje operatorio. La evidencia de algunos estudios arroja información sobre la relación de la invasión y la recurrencia con un 36.8% de recurrencia en pacientes con enfermedad no invasiva en comparación a un 60% de recurrencia en pacientes con enfermedad micro-invasiva. La enfermedad presenta una naturaleza progresiva que puede llegar a ser invasiva. Si bien la enfermedad presenta un crecimiento lento en el cual se reporta una media de 62 meses para progresar a la invasión, una vez que se vuelve invasiva a dermis rápidamente puede llegar a invadir ganglios linfáticos y progresar a metástasis (4). Algunos factores que apuntan a peor pronóstico son la presencia de enfermedad invasiva, la manifestación de un adenocarcinoma subyacente o la manifestación de la enfermedad de forma secundaria a la coexistencia de otro tipo de cáncer (18). En una revisión en la que se incluyeron 145 casos para estudiar la supervivencia a 5 años, la profundidad de la enfermedad mostró ser un factor determinante. Aquellos casos con un espesor igual o menor a 1mm mostraron supervivencia a 5 años en un 99.1% (7). Esto concuerda con evidencia expuesta por otros autores en los que la invasión locorregional asocia una supervivencia a 5 años de 84.9%, mientras que aquellos casos con presencia de metástasis tuvieron una supervivencia a 5 años de 52.5% (4). También, se han correlacionado los niveles de antígeno carcinoembrionario con peor pronóstico (7).

Conclusiones

La enfermedad de Paget vulvar es una entidad poco frecuente, sin embargo el médico debe tener conocimiento de la patología y no debe pasarla por alto en el diagnóstico diferencial de de lesiones vulvares ya que esto puede retrasar el tratamiento de la enfermedad. Una vez que se cuente con un adecuado reconocimiento histológico que confirme el diagnóstico se debe tomar en cuenta la inmunohistoquímica, la clínica y los estudios complementarios para evaluar la presencia o ausencia de enfermedades neoplásicas concomitantes para poder realizar un abordaje lo más completo posible. Definido el cuadro completo de la paciente y tomando en cuenta sus comorbilidades se debe ofrecer un tratamiento individualizado seguido de un acompañamiento y seguimiento posterior.

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