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Alteraciones Genéticas Asociadas a la Enfermedad de Wilson

Alteraciones Genéticas Asociadas a la Enfermedad de Wilson

Autora principal: María Paz Vargas Pérez

Vol. XVIII; nº 6; 288

Genetic Alterations Associated with Wilson’s Disease

Fecha de recepción: 28/02/2023

Fecha de aceptación: 28/03/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 6 Segunda quincena de Marzo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 6; 288

Autores:

María Paz Vargas Pérez. Médico General. UCIMED, San José, Costa Rica

Stephanie Alvarado Blanco. Médico General. Trabajadora Independiente, San José, Costa Rica.

María Camila Monge Zúñiga. Médico General. Trabajadora Independiente, San José Costa Rica.

José Eduardo Fernández Pérez. Médico General. Trabajador Independiente, San José, Costa Rica.

Daniela Santibáñez Vargas. Médico General. Trabajadora Independiente, San José. Costa Rica.

Resumen: La enfermedad de Wilson se define como un desorden autosómico recesivo generado por mutaciones en el gen ATP7B, localizado en el cromosoma 13q14.3. Se considera que en Costa Rica hay una alta incidencia, de 6 por cada 100 000 habitantes, comparado a la población general. Esta patología causa una alteración en el transporte y metabolismo del cobre debido a que es incapaz de unirse a la ceruloplasmina, por lo que se acumula intracelularmente y cuando pasa al torrente sanguíneo lo hace de forma libre. La presentación clínica es variada, pero se asocia a trastornos por acumulación tóxica de cobre en el hígado, cerebro y riñón. Parte de esa heterogeneidad se debe a las diferentes mutaciones del gen, expresión de genes moduladores y/o la epigenética. Con respecto a las mutaciones, por lo general son “missense” y dentro de las más comunes están: H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L y G943S.

En relación con los genes moduladores, estos se encargan de regular la expresión del gen ATP7B y en este caso son mediadores en la capacidad de almacenar cobre. Los genes moduladores estudiados son “Copper metabolism domain-containing 1” (COMMD1), “5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase” (MTHFR), Apolipoproteína E (ApoE). Diversos estudios (algunos en animales) han concluido que debido a la falta de correlación genotipo-fenotípica en la presentación de la enfermedad, la epigenética podría tener un papel influyente en la expresión de genes. Sin embargo, se necesitan muchos más estudios para dilucidar la relación directa que estos mecanismos (genes modificadores y epigenética) tienen con la Enfermedad de Wilson.

Palabras clave:  mutación, gen ATP7B, hepatolenticular, metabolismo, cobre.

Abstract: Wilson’s disease is defined as a recessive autonomic disorder generated by mutations in the ATP7B gene, located on chromosome 13q14.3. It is considered that in Costa Rica there is a high incidence of 6 per 100,000 inhabitants, compared to the general population. This pathology causes an alteration in the metabolism and transport of copper because it is unable to bind with the ceruloplasmin, so it accumulates intracellularly and when it passes into the bloodstream it does so freely. The clinical presentation is varied,

but it is associated with toxic copper accumulation disorders in the liver, brain and kidneys. Part of this heterogeneity is due to different gene mutations, modulatory gene expression and/or epigenetics. Related to mutations, they are usually “missense”, among the most common there are H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L and G943S. Modulator genes are responsible for regulating the expression of the ATP7B, in this case they work as mediators in the capacity to store copper. Studied modulatory genes are copper metabolism domain-containing 1 (COMMD1), 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), Apolipoprotein E (ApoE). Several studies, most of them in animals, have concluded that due to the lack of genotype- phenotypic correlation in the disease presentation, epigenetics could play an influential role in gene expression. However, many more studies are still required to fully elucidate the direct relationship that these two mechanisms, modifier genes and epigenetics, have over Wilson’s disease.

Keywords: mutation, gene ATP7B, hepatolenticular, metabolism ,copper.

Declaración de Buenas Prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La enfermedad de Wilson o también conocida como degeneración hepatolenticular, se caracteriza por tener una alteración en el metabolismo del cobre, transmitido de forma autosómica recesiva y fue descrita por primera vez por Samuel Alexander Kinnier Wilson durante 1912.(1) La alteración descrita es caracterizada por una disminución de la excreción de cobre y menor inclusión de este metal a la ceruloplasmina; por esta razón se da una acumulación de este elemento tanto hepática como extrahepática en órganos como cerebro y córnea.(2) Se asocia a mutaciones en el gen ATP7B, el cual codifica para un ATPasa transportadora de cobre que se localiza en el cromosoma 13q14.3. (1,3)

La epidemiología de la enfermedad de Wilson es de 1:30 000 – 40 000 en la población en general, con una mayor prevalencia en zonas con alta consanguinidad.(3,4) Alrededor de un 1% de la población tiene mutaciones en el gen ATP7B. Se dice que en Costa Rica la prevalencia es de 6 por cada 100 000 habitantes para la población general.(5) La mutación de mayor prevalencia en el país es la misma que presenta la población de Sardinia, Italia por lo que se puede asociar a la colonización. Las zonas de mayor concentración se localizan en el centro específicamente en núcleos de colonización.(6)

Metodología

El presente estudio tiene como objetivo brindar información sobre las alteraciones genéticas presentes en la Enfermedad de Wilson. La revisión bibliográfica se realizó mediante la recopilación de artículos científicos en plataformas de búsqueda como PubMed, Scielo y Google Scholar en las que se utilizaron palabras clave como “Wilson, alteraciones genéticas, hepatolenticular, gen ATP7B…”, así como la utilización de un libro. Se utilizó bibliografía en su gran mayoría de 2015 en adelante, con excepción de algún material bibliográfico que fue considerado importante para la realización de la revisión. Además, se realizó una amplia revisión del material obtenido y se sintetizó en el presente trabajo.

Clínica y Diagnóstico

La clínica por lo general es muy heterogénea lo que puede dificultar la sospecha clínica. Dentro de lo que son las manifestaciones hepáticas se encuentran hepatitis, cirrosis o descompensación hepática; normalmente se presenta en adolescentes, aunque se puede presentar en cualquier momento. Algunas veces se acompaña de anemia hemolítica, lo cual debería despertar sospecha. Las manifestaciones neurológicas por lo general son más tardías (edad adulta joven). Se observa distonía, incoordinación, temblores, disartria, disfagia, hipotensión ortostática, disfunciones autonómicas, pérdida de memoria, entre otros. Más de un 50% presenta alteraciones psiquiátricas y dentro de otras manifestaciones están: abortos espontáneos a repetición, amenorrea, colelitiasis, nefrolitiasis, hematuria microscópica, cataratas en girasol y anillos de Kayser-Fleischer.(3)

El diagnóstico no es fácil debido al amplio espectro de presentaciones que tiene y falta de métodos diagnósticos simples, aunque hay amplios parámetros bioquímicos e histológicos que pueden ayudar al diagnóstico.(5) Sin embargo, se dice que el diagnóstico definitivo y confirmatorio es el análisis genético, el cual no es accesible para todas las personas.(3,7) A pesar de lo anterior no se recomienda detectar las mutaciones en el gen ATP7B de rutina por la gran cantidad de mutaciones que han sido observadas, no obstante, se espera que en el futuro pueda resultar práctico.(3,5)

Por lo mencionado anteriormente se puede evidenciar que la Enfermedad de Wilson tiene múltiples mutaciones asociadas a un gen las cuales pueden ser responsables de la clínica tan variante. El objetivo de este trabajo es explicar la genética de la Enfermedad de Wilson y exponer cómo las alteraciones en la expresión genética son las causantes de la heterogeneidad de la clínica.

Mecanismo del cobre a nivel celular

El cobre es un metal esencial para el funcionamiento de una gran cantidad de enzimas, el promedio diario de ingesta de este es de aproximadamente 1.5mg a 5mg con una mayor absorción en estómago y el duodeno; el hígado tiene una alta afinidad por la proteína albúmina que está enlazada al cobre en más del 90%, por lo que también está incorporado con la apoceruloplasmina. Todo este proceso va a depender de la acción de la ATPasa tipo P (transportador ATP7B), esta proteína se va a localizar abundantemente en el hígado.(8) También se ha demostrado que esta proteína se encuentra en otros lugares como lo son los riñones, cerebro, pulmones, corazón, glándula mamaria y la placenta específicamente en el aparato de Golgi(8,9).

En condiciones normales, el cobre es introducido por CTR1, este se une a ligandos de bajo peso molecular. (10) Entre ellos la chaperona HAH1 (también llamado Atopx1), este sirve de almacenamiento transitorio, hasta que cede la acción al transportador ATP7B, que lo transporta desde el citoplasma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada molécula de apoceruloplasmina seis átomos de cobre y la transforma en holoceruloplasmina y, en esta forma pasa al plasma.(8,10)

Caso contrario, cuando el cobre se encuentra en exceso en el interior del citoplasma,  el transportador ATP7B modifica su situación y se coloca en una zona post-Golgi donde facilita la eliminación de vesículas con alto contenido de cobre al canalículo biliar. (10,11) Cuando la cantidad de cobre intracitoplasmática es normal, el ATP7B vuelve a ocupar su situación previa, trans-Golgi. (10) Así, el transportador ATP7B tiene una doble función, introducir el cobre en el aparato de Golgi y fijarlo a la apoceruloplasmina y, por otra parte, facilitar su excreción biliar en situaciones de exceso. (10)

La ceruloplasmina es una alfa-2 glicoproteína que se sintetiza principalmente en el hígado en forma de apoproteína. En caso de que el cobre no sea correctamente transferido, durante su síntesis se dará lugar a una forma de apoproteína inestable. (10)

Fisiopatología

La Enfermedad de Wilson se desarrolla cuando ocurren mutaciones en los dos alelos de la proteína que debe sintetizar correctamente el transportador ATP7B. En esta situación no se fija el cobre a la apoceruloplasmina y tampoco se elimina su exceso a la bilis, como consecuencia, la síntesis de ceruloplasmina es anormal y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel desciende en plasma. (4,10) El exceso de cobre citoplasmático en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas las estructuras internas,(10,11) en esta situación el organismo intenta minimizar los daños e inicia una fase de adaptación, reduciendo la absorción de cobre por el intestino y aumentando la capacidad de fijación por parte de las metalotioneínas y así consigue disminuir su potencial tóxico.(10,11)

Cuando estos mecanismos compensadores son desbordados, el cobre sale del hepatocito e incrementa su fracción libre plasmática, lo cual no sucede con el cobre total, ya que la fracción ligada a la ceruloplasmina está muy descendida. Cabe destacar que los niveles descendidos de ceruloplasmina no parecen ser el factor causal de la enfermedad, sino, más bien un epifenómeno secundario a la disfunción del transportador ATP7B. (10)

Genética de la Enfermedad de Wilson

Se ha demostrado mediante estudios recientes que esta enfermedad es más frecuente de lo que inicialmente se describió, debido a que se reporta una prevalencia de 1:7026 para dos alelos patógenos mutados de ATP7B. (12) La mayoría de las mutaciones se presentan en el exón 14 y se deben principalmente a mutaciones “missense”, pequeñas inserciones o deleciones en la región codificante y otras mutaciones de la unión por empalme,(2,12) Se observa con mucha menos frecuencia deleciones completas de un exón o mutaciones en el promotor.(12) Todas estas alteraciones provocan una disminución en los niveles de ATP7B, ocasionando la reducción de la unión del sustrato (cobre-ATP). (12,13).

Los intentos por relacionar ciertas mutaciones genéticas específicas con resultados en el fenotipo no han logrado explicar la gran variedad de presentación de la Enfermedad de Wilson, (11,12) debido a la ausencia de correlaciones directas entre genotipo-fenotipo, la variabilidad clínica y la penetrancia variable de esta patología, se ha impulsado la investigación de otros mecanismos como lo son los genes modificadores y la regulación epigenética de la expresión de genes.(12,14)

Mutaciones del ATP7B:

Hasta la fecha, se han identificado más de 500 mutaciones ATP7B y se detectaron en 72% a 90% de los alelos en pacientes con Enfermedad de Wilson, la mayoría de estas son mutaciones puntuales “missense” de baja frecuencia que se distribuyen a lo largo de los 21 exones.(7,13,14) Las principales mutaciones son: H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L y G943S; estas son explicadas en el Cuadro I. (11,15)

La mayoría de las mutaciones patógenas se encuentran en los dominios M y N, especialmente en pacientes presintomáticos o con presentaciones hepáticas. Las mutaciones genéticas menos comunes son deleciones de exones completos, mutaciones de la región promotora, mutaciones múltiples, y disomía monogénica. (14)

Se da una fosforilación anormal en estas mutaciones en el dominio P y disminución de la afinidad de unión a ATP a la mitad del nivel normal; adicionalmente la estabilidad térmica de la mutación H1069Q disminuye y el retículo endoplásmico sintetizado migra de manera anormal hacia la red trans Golgi.(15) La mutación H1069Q, en el exón 14, es el tipo más común y tiene una frecuencia de alelo de 30 a 70% en pacientes con Enfermedad de Wilson, esta mutación se produce cuando la histidina conservada en el dominio N se sustituye por ácido glutámico, lo cual conduce a un plegamiento incorrecto de proteínas del dominio N. (Ver Cuadro I.) (12,15)

Potenciales Genes Modificadores

Los genes modificadores afectan la expresión de otros genes, alterando el grado al cual un rasgo en específico será expresado. (12,15) Los genes modificadores de ATP7B se cree que influyen en la tolerancia a la acumulación de cobre e incluso en la capacidad de almacenaje del cobre. (12)

Si bien estos genes podrían contribuir con la aparición de la Enfermedad de Wilson, es importante mencionar que aún se necesita confirmación por estudios en poblaciones más grandes.(13) Algunos de ellos son: “Cooper metabolism domain-containing 1” (COMMD1), “5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase” (MTHFR), Apolipoproteína E (ApoE), entre otros que se describirán en el Cuadro II. (12,14)

Regulación Epigenética en la Enfermedad de Wilson

Se cree que la regulación epigenética de la expresión de genes puede estar relacionada con la presentación de la Enfermedad de Wilson, esto debido a la falta de correlaciones genotipo-fenotípicas. (12,14) Incluso se han reportado, en estudios de casos, gemelos y hermanos que poseen el mismo genotipo para la Enfermedad de Wilson cuyo fenotipo es distinto. Lo anterior implica que en la presentación de la enfermedad existen otros factores además de los genéticos, incluidos los epigenéticos. (12) La metilación del ADN es una de las regulaciones básicas de la expresión genética. (11)

Algunos estudios animales, como el modelo del ratón “Jackson toxic milk (tx-j)”, apoyan la teoría que involucra la epigenética en la enfermedad, debido a que los ratones muestran hipometilación del ADN y alteración de genes relacionados con la metilación al compararlos con otros ratones tipo salvaje. (12) La metionina y el ATP producen S-adenosilmetionina (SAM, producida en el hígado mayoritariamente y llamada donador universal de metilo), sobre la cual recaen las reacciones de metilación. SAM es convertida por la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa (AHCY) a S-adenosilhomocisteína (SAH); ACHY es la enzima principal que regula la cantidad de SAM disponible para reacciones de metilación. (11,12)

El cobre inhibe la actividad de ACHY, ocasionando un aumento de SAH y reducción de SAM, lo que conlleva un mecanismo de metilación insuficiente. (12) Los ratones tx-j del estudio, tenían menor cantidad de ACHY y disminución global de la metilación del ADN en comparación los de tipo salvaje. (11,12) Se demostró que la suplementación con Betaína y Colina a los ratones tx-j aumenta la cantidad de SAM y restaura la metilación hepática, comparados con los que no recibieron la dieta suplementaria. (12)

Estos datos indican que la acumulación hepática de cobre altera la metilación del ADN en el modelo de ratón con Enfermedad de Wilson, mientras que una intervención dietética con donadores de metilo es capaz de restaurarla, sin embargo, no está totalmente claro hasta qué punto la inhibición de ACHY por el cobre influye en la presentación fenotípica de la Enfermedad de Wilson en el humano, por lo que se requieren más estudios. (12)

Conclusiones

La Enfermedad de Wilson es una enfermedad autosómica recesiva de carácter genético, caracterizada principalmente por una alteración en el gen ATP7B, este juega un papel importante en el metabolismo del cobre a nivel del hígado. La prevalencia de la enfermedad en Costa Rica es significativa, por esta razón resulta importante su estudio ya que es conocido que la clínica al ser tan heterogénea dificulta la sospecha y aunque existan amplios parámetros bioquímicos e histológicos, el diagnóstico confirmatorio es el análisis genético. Si bien es cierto que las mutaciones en el gen ATP7B son las causantes de la enfermedad, no se recomienda su detección de rutina ya que la cantidad de mutaciones que se han encontrado es muy grande y esto no resulta práctico para definir el fenotipo ni para el manejo de la enfermedad.

Estudios más recientes destacan la ausencia de correlaciones clínicas entre el genotipo y fenotipo sumadas a la variabilidad de presentación de esta patología, por lo que se ha planteado la posibilidad que ciertos genes modificadores (como el MTHFR, ApoE y otros), así como la regulación epigenética intervengan en la expresión de genes de la Enfermedad de Wilson. Por esta razón, se ha impulsado la investigación de esos mecanismos incluso con modelos animales, sin embargo, no ha sido posible aún dilucidar con certeza la influencia que ejercen sobre la expresión fenotípica de la enfermedad.

Anexos

Cuadro I: Descripción de mutaciones comunes del gen ATP7B. Elaboración propia con datos de 9,13

Mutación: Características propias de las mutaciones
 

 

 

 

 

 

 

 

H1069Q

 Un metaanálisis ha mostradoque la mayoría de los pacientes homocigotos o heterocigotos con esta mutación es más frecuente la enfermedad neurológica en una edad más avanzada que los pacientes sin la mutación H1069Q.Sin embargo, un estudio retrospectivo en pacientes búlgaros con Enfermedad de Wilson ha demostrado que los pacientes homocigotos para la mutación H1069Q van a presentar más frecuentemente los signos hepáticos.Esta mutación es mas de origen europeo como los países de Italia, Rumania y Suecia.
 

E1064

 Se encuentra en el dominio N, esta mutación puede liderar a una perdida completa de la afinidad de la unión a ATP.
E1064K Esta mutación no altera el plegamiento en el dominio N.
 

 

 

 

 

R778L

 Esta mutación está localizada en el exón 8 con una frecuencia del alelo de 14-19%, la arginina conservada en el dominio M2 en

la hélice trans biliar es reemplazada por leucina, que posiblemente influye en el transporte transmembrana de Cu2 +, esta mutación es específica para el este de Asia y se descubrió que esta mutación está relacionada a manifestaciones hepáticas en la Enfermedad de Wilson.
 

 

L770L

 Esta mutación es específica para el este de Asia y se descubrió que esta mutación está relacionada a manifestaciones hepáticas en la Enfermedad de Wilson.
 

G943S

 Las mutaciones en el Dominio M, el metabolismo del cobre está defectuoso, pero el nivel de la ceruloplasmina es mayoritariamente normal.

Cuadro II: Descripción de los Potenciales Genes Modificadores para Enfermedad de Wilson. Elaboración propia con datos de 10,11

Genes Modificadores  

Características
 

 

 

 

“Copper metabolism domain-containing 1 (COMMD1)”

 

 Es una chaperona del cobre que interacciona con el N-terminal del gen ATP7B.

Existen reportes de polimorfismos en COMMD1 asociados a una aparición temprana de síntomas neurológicos y hepáticos en pacientes homocigotos para la mutación más común del gen ATP7B, H1069Q, pero no ha sido posible confirmarlo en estudios subsecuentes.

Además, se ha visto que si está mutada provoca toxicosis por cobre canina, sin embargo, no se han logrado identificar mutaciones exónicas de esta chaperona en pacientes con Enfermedad de Wilson
 

 

“Patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3)

 

 Es una lipasa cuyo objetivo son los triglicéridos. Estudios demostraron que, si tiene una mutación, se aumenta la deposición hepática de grasa (la acumulación de grasa a nivel hepática es el sello de la enfermedad de Wilson). Sin embargo, el alelo de PNPLA3 es una variable independiente para esteatosis, mientras que el contenido de cobre hepático no lo es

 
 

 

Hemocromatosis (HFE)

 

 HFE es el gen que se encuentra mutado en la Hemocromatosis Hereditaria.

Sus mutaciones podrían aumentar la absorción intestinal de hierro y se asocia con su forma hereditaria. Existen datos que indican que la acumulación de hierro en el hígado exacerba la sintomatología en pacientes con Wilson.
 

“5,10-Methylenetetrahydrofolate

reductase (MTHFR)”

 

 MTHFR se encarga de modular los niveles de homocisteína mediante el metabolismo del folato y de la metionina.

Sus mutaciones provocan aumentos en los niveles de homocisteína, lo que podría empeorar la sintomatología en la Enfermedad de Wilson y al mismo tiempo contribuir a la variabilidad genotípica. Esto se explica debido a que la homocisteína es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y ocasionar neurotoxicidad, la cual se ve potenciada por la presencia de cobre.
 

 

 

Apolipoproteína E (ApoE)

 

 Su trabajo es muy importante en el trasporte de lípidos. Tiene 3 isoformas (e2, e3 y e4); el genotipo APOE e3 se ha visto asociado a una instauración tardía de los síntomas hepáticos y neurológicos en pacientes con Enfermedad de Wilson. En contraparte, mujeres con e4 presentan más tempranamente la sintomatología.

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