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Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Revisión de la evidencia

Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Revisión de la evidencia

Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada

Vol. XIX; nº 13; 386

Asciminib: new tyrosine kinase inhibitor for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Evidence review

Fecha de recepción: 26/05/2024

Fecha de aceptación: 01/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 386

AUTORES

Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcadaa, Ángela Sánchez-Luis Jiménezb, María Sabina Gimeno Minguezac, Claudia Lambán Mascarayd, Julia Aramburu Claveríae, Ana Marta Riba Torresf, Elena Buades Pérezg, Nuria Goñi Rosh.

aServicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

bServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

cServicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España

dServicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

eServicio de Oftalmología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

fServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

gServicio de Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

hServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

En octubre de 2021, la FDA (Food and Drug Admnistration) otorgó la aprobación acelerada al asciminib en pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (LMC-FC Ph+), previamente tratados con dos o más inhibidores de la tirosina cinasa (ITC). Asciminib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL/BCR::ABL1 al dirigirse específicamente al bolsillo de miristoilo de ABL.

En junio de 2022, la EMA (European Medicines Agency) aprueba el asciminib para este mismo tipo de pacientes. Recientemente, en diciembre de 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resolución de financiación, basándose en los resultados del estudio pivotal ASCEMBL (Estudio A2301).

PALABRAS CLAVE

Asciminib, Leucemia Mieloide Crónica, inhibidor de la tirosina cinasa, eficacia, ASCEMBL.

ABSTRACT

In October 2021, the FDA (Food and Drug Admnistration) approved the indication of asciminib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase (Ph+ CML-PCF) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors (ITKs). Asciminib is a potent inhibitor of ABL/BCR::ABL1 tyrosine kinase by specifically targeting the myristoyl pocket of ABL.

In June 2022, the EMA (European Medicines Agency) approves asciminib for this same type of patient. Recently, in December 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) has issued a funding resolution, based on the results of the pivotal study ASCEMBL (Study A2301).

KEYWORDS

Asciminib, Chronic Myeloid Leukemia, tyrosine kinase inhibitor, efficacy, ASCEMBL.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCION

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por una hiperplasia mieloide con un significativo aumento en el recuento global de leucocitos y granulocitos en el bazo, la médula ósea y la sangre periférica. Estas células presentan una anomalía citogenética adquirida (cromosoma Filadelfia (Ph) y/o el reordenamiento BCR-ABL), lo que conduce a la formación de un gen de fusión que codifica una oncoproteína que presenta un dominio de tirosina cinasa activo de forma constitutiva. Esta oncoproteína desempeña un papel fundamental en la estimulación de la proliferación y la duplicación celular mediante la activación de varias vías de señalización posteriores, como RAS, RAF, JUN quinasa, MYC y STAT (1).

La evolución natural de la enfermedad se caracteriza por tres fases distintas: una fase inicial crónica (FC) indolente, seguida por una fase acelerada (FA) y una fase blástica (FB). La mayoría de los diagnósticos se producen en la FC donde tiene lugar una proliferación progresiva de la serie blanca acompañada de aparición de células inmaduras en sangre periférica. Si la LMC-FC no es tratada o no se consigue controlar con las terapias disponibles, los pacientes progresan a la FA, marcada por la presencia de células blásticas en médula ósea y sangre periférica. Gran parte de esos pacientes progresarán a la FB, cuando estas células blásticas proliferan de forma descontrolada (1).

Con una incidencia de 1-1,5 casos por cada 100.000 habitantes/año, es una enfermedad poco frecuente, presente por igual en todas las razas con un discreto predominio en varones. El diagnóstico de leucemia mieloide crónica suele ocurrir durante un examen físico rutinario o través de una analítica sanguínea. Alrededor del 50 % de los pacientes diagnosticados con leucemia mieloide crónica son asintomáticos (2). La media de edad de los pacientes es de 50-60 años. Aunque la afectación a edades más tempranas es infrecuente, se ha descrito que su comportamiento es más agresivo en adolescentes y jóvenes (3–6). La introducción de inhibidores de la tirosina cinasa (ITCs) ha cambiado el paradigma del tratamiento de la LMC, lo que ha dado lugar a una mejora espectacular de los resultados de los pacientes con leucemia mieloide crónica, que ahora tienen una esperanza de vida casi normal y, en algunos casos seleccionados, la posibilidad de aspirar al objetivo más ambicioso de la remisión sin tratamiento (7).

La terapia ITC tiene como objetivo impedir el avance hacia estadios más avanzados (FA y FB) manteniendo a los pacientes en la FC. Sin embargo, algunos pacientes no responden al tratamiento (resistencia primaria), pierden la respuesta (resistencia secundaria) o presentan intolerancia. Las mutaciones específicas del BCR-ABL, en particular la mutación T315I, se han relacionado con una mayor probabilidad de resistencia al tratamiento con ITC y el consiguiente avance de la enfermedad (8). La eficacia del tratamiento se mide mediante la reducción del porcentaje de metafases Ph positivas en la reevaluación de médula ósea tras inicio de tratamiento (respuesta citogenética) y/o la disminución del porcentaje de transcritos de BCR-ABL medida en sangre periférica (respuesta molecular) 10).

Hasta finales del siglo pasado, la terapia farmacológica para la leucemia mieloide crónica se limitaba a agentes no específicos como busulfán, hidroxiurea e interferón alfa (IFN-a) (11). La terapia con IFN-a resultó en la supresión de las células Ph positivas y mejoró la supervivencia, pero tuvo una eficacia modesta y toxicidades significativas. El alotrasplante de células madre es curativo, pero conlleva riesgos de morbilidad y mortalidad. Es una opción para pacientes más jóvenes con buen estado funcional y que tienen un donante adecuado (2).

Se encuentran disponibles 4 ITC (imatinib y los ITC de segunda generación nilotinib, dasatinib y bosutinib) para el tratamiento de la LMC-FC de nuevo diagnóstico, siendo imatinib el más usado (12). Desde la aprobación de imatinib en 2001, las tasas de supervivencia a 10 años para los pacientes con LMC han mejorado aproximadamente del 20% a alrededor del 80-90%, y la terapia dirigida con ITCs se ha convertido en el tratamiento estándar. Para los pacientes con LMC-FC que experimentan fracaso del tratamiento (intolerancia o resistencia) a la terapia previa con ITC, las opciones terapéuticas son limitadas. La selección del tratamiento se complica aún más si se tienen en cuenta las comorbilidades de los pacientes, la edad, la aparición de mutaciones y el perfil de seguridad de cada ITC concreto (9).

En términos generales, se define resistencia al tratamiento no alcanzar una respuesta citogenética completa (RCC) (desaparición del cromosoma Ph) o mostrar una respuesta molecular >1% de BCR-ABL, tras 12 meses de tratamiento (9).

Los ITC de segunda generación o ponatinib (ITC tercera generación) se utilizan tras intolerancia o fracaso a la primera línea dependiendo de la fase de la enfermedad, el motivo de fracaso terapéutico (resistencia o intolerancia) y/o la presencia de mutaciones del dominio cinasa (destaca la mutación T315I donde el único medicamento eficaz autorizado actualmente por la EMA (European Medicines Agency) es el ponatinib) (10). Las directrices clínicas no recomiendan el uso del ponatinib en pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya que este puede provocar toxicidad cardiovascular en aproximadamente el 30% de los pacientes. La secuencia de uso de los ITC en estas líneas es compleja, no existiendo estudios directos comparativos entre estas terapias. Además, en el contexto de una terapia prolongada deben tenerse en cuenta las comorbilidades del paciente y el perfil de seguridad de cada ITC. Las tasas de fracaso en segundas/terceras líneas se sitúan en 60-70% y en los pacientes que presentan una respuesta subóptima (respuesta molecular BCR-ABL>1% o citogenética Ph+>0%) tras 2 o más ITC, debe valorarse el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (el único tratamiento curativo, pero con elevada morbimortalidad y no siendo una opción en muchos casos por edad y/o comorbilidades de los pacientes) (9,10).

Por tanto, los pacientes tratados en tercera línea y posteriores presentan una importante necesidad terapéutica no cubierta. En este contexto, asciminib, ha sido aprobado en diciembre de 2023 por la AEMPS pudiendo satisfacer esta necesidad en el tratamiento de la LMC, tras fracaso del tratamiento posterior con dos ITC.

EVIDENCIA CLÍNICA

Los resultados de eficacia en los que se ha apoyado la aprobación de la indicación de asciminib en el “tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) previamente tratado con dos o más inhibidores de la tirosina cinasa” provienen de los resultados del análisis primario del estudio pivotal de fase III ASCEMBL/Estudio A2301.

Además, se dispone de datos de apoyo del primer ensayo de fase I en pacientes (Estudio X2101; correspondiente a una fecha de corte de datos del 02-abr-2020). Sin embargo, dado que el criterio de valoración principal del ensayo X2101 fue la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT), el objetivo principal de estos datos es claramente la seguridad y tolerabilidad de asciminib (MDT) y la información relativa a la eficacia sigue siendo secundaria. Mencionar que se lograron respuestas citogenéticas completas (RCC) en pacientes con LMC en fase crónica que presentaban mutación T315I. La mayoría de los pacientes respondedores, recibieron dosis de asciminib superiores a 150 mg dos veces al día, dosis superiores a las necesarias para lograr respuestas en pacientes sin mutación T315I. Este hallazgo refleja las observaciones in vitro preclínicas, en las que las concentraciones asciminib para alcanzar la mitad de la concentración inhibitoria máxima eran entre 5 y 10 veces superiores en las líneas celulares que expresaban la mutación T315I que en las líneas celulares que no la expresaban.

ASCEMBL (Estudio A2301) es un ensayo pivotal fase III, aleatorizado abierto, multicéntrico, de dos brazos, en el que los pacientes (N=233) se aleatorizaron 2:1 a recibir asciminib 40 mg/12h (N=157) o bien bosutinib 500 mg/24h (N=76). Sólo a los pacientes en los que fracasó el tratamiento con bosutinib por falta de eficacia se les ofreció la posibilidad de cambiar a asciminib. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento con bosutinib por intolerancia (o cualquier otro motivo distinto de la falta de eficacia) no se les permitió cambiar a asciminib. En el caso de asciminib, no se permitió el aumento de la dosis más allá de la dosis estándar de 40 mg dos veces al día. El nivel de dosis inicial de asciminib de 40 mg dos veces al día podía reducirse a 20 mg dos veces al día (nivel de dosis -1). La dosis inicial de bosutinib de 500 mg una vez al día podía reducirse a 400 mg una vez al día (nivel de dosis -1) o 300 mg una vez al día (nivel de dosis -2).

Entre el 15 de noviembre de 2017 al 4 de diciembre de 2019, se reclutó una cohorte de 233 participantes y se asignaron aleatoriamente en dos grupos de tratamiento. La edad mediana fue de 52 años (rango: 19-83), con un 18,9% mayores de 65 años. Aproximadamente la mitad fueron varones (48,5%). La mayoría fueron de raza blanca (74,7%) y casi todos (98,7%) tenían un ECOG 0-1.

Ambos brazos fueron balanceados, excepto respecto a la proporción de hombres (asciminib 52,2% vs bosutinib 40,8%) y de pacientes latinos (9,6% vs 22,4%).

La población consistió en pacientes muy pretratados, con la mitad (48,1%) en tercera línea de tratamiento y la otra mitad en cuarta o posterior. La mayoría (64%) fueron elegibles por falta de eficacia del último ITC y el 35% por falta de tolerabilidad. Hubo ligeras diferencias entre el brazo de asciminib y el de bosutinib respecto al número de líneas de tratamiento anteriores (52,2% de pacientes con 2 ITCs previos vs 39,5%), discontinuación del anterior ITC por falta de eficacia (60% vs 71%) y la proporción de pacientes que habían recibido previamente nilotinib (66,2% vs 73,7%) y ponatinib (14,6% vs 23,7%).

Eficacia

  • El objetivo primario fue la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) esto es, BCR-ABL1 <0,10%, a las 24 semanas en pacientes que no habían presentado fallo del tratamiento (falta de eficacia o discontinuación por cualquier motivo).
  • Las variables secundarias fueron tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a las 96 semanas. Otras variables secundarias (sin análisis confirmatorio estadístico, sólo p nominales) fueron la respuesta citogenética completa (RCC) a las 24, 48 y 96 semanas; el tiempo hasta la RMM o hasta la RCC y su duración, el tiempo hasta fallo del tratamiento (falta de eficacia o discontinuación por cualquier motivo), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

Inicio del estudio: 26 octubre 2017 (primera visita de paciente). Fecha de corte de datos para la variable principal: 25 mayo de 2020. Evaluación de la semana 96: 6 octubre 2021.

Más pacientes alcanzaron la RMM a las 24 semanas con asciminib en comparación con bosutinib (25,5% vs 13,2%) con una diferencia estadísticamente significativa de 12,3% (IC 95%: 2,19 – 22,30, valor p:0,029), alcanzando el objetivo primario. A las 96 semanas estos resultados mejoraron con una diferencia de 21,74% (37,5% vs 15,7%; IC 95%: 10,53 – 32,95, valor p=0,001) (anexo tabla 1).

Tiempo hasta la RMM

Entre los pacientes que alcanzaron la RMM, la respuesta fue más rápida en los tratados con asciminib comparado con bosutinib (mediana de tiempo hasta RMM: 15,6 vs 24 semanas, respectivamente).

Duración de la RMM

Además, más pacientes mantuvieron la respuesta durante al menos 48 semanas en el brazo de asciminib (96,1% en el grupo de asciminib y 90% en el grupo de bosutinib) y la mayoría (96,7%, IC del 95%: 87,4-99,2) de los que recibieron asciminib mantuvieron la RMM durante al menos 72 semanas.

Tasa de Respuesta Citogenética Completa (RCC)

Las tasas de RCC en la semana 24 y en la semana 24 (basadas en pacientes que no estaban en RCC al inicio) fueron ambas del 40,8% en el brazo de asciminib en comparación con el 24,2% en el brazo de bosutinib. La diferencia de tratamiento en la tasa de RCC fue del 17,3% (95%: 3,62-30,99, p=0,019).

Tiempo hasta RCC y duración RCC

En este caso la velocidad de respuesta fue similar (mediana de aproximadamente 24 semanas en ambos) aunque también mayor proporción de pacientes mantuvieron la respuesta durante al menos 72 semanas con asciminib (97,8% [IC del 95%: 85,6-99,7] en el grupo de asciminib y 81,3% [41,5-95,2] en el grupo de bosutinib).

Fecha corte datos 6 de octubre 2021:  En el último análisis de la semana 96, tras una mediana de seguimiento de 2,3 años, el riesgo de fallo de tratamiento fue un 56% menor con asciminib (HR=0,44, IC 95%: 0,3-0,6; p<0,0001), siendo la mediana de tiempo hasta fallo considerablemente mayor con asciminib (2 años vs 6 meses). La discontinuación del tratamiento fue menos frecuente en el grupo de asciminib (37,6% vs 69,7%), tanto por falta de eficacia (21 vs 31,6%) como por efectos adversos (5,1 vs 21%) (1). A la semana 96, el 53,5% de los pacientes del grupo asciminib continuaban recibiendo el tratamiento de estudio, frente a un 19,7% en el grupo bosutinib.

Seguridad

En el estudio ASCEMBL, a pesar de que la mediana de exposición a asciminib fue 3 veces mayor (103,14 vs 30,5 semanas), la proporción de pacientes con reducciones e interrupciones de dosis (39,1% vs 46,1% y 53,2% vs 73,7%, respectivamente) y la incidencia de eventos adversos serios, grado ≥3, fue menor con asciminib que con bosutinib (50,6% vs 60,5%). La discontinuación del tratamiento fue menos frecuente en el grupo de asciminib (37,6% vs 69,7%), tanto por falta de eficacia (21 vs 31,6%) como por efectos adversos (5,8 vs 21,1%).

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (incidencia ≥20%) de cualquier grado con asciminib fueron dolor musculoesquelético (37,1%), infecciones respiratorias de vías altas (28,1%), trombocitopenia (27,5%), fatiga (27,2%), dolor de cabeza (24,2%), artralgia (21,6 %), elevación de las enzimas pancreáticas (21,3%), dolor abdominal (21,3%), diarrea (20,5%) y náuseas (20,2%) (13).

Las RA más frecuentes de grado ≥3 (incidencia ≥5%) con asciminib fueron trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), elevación de las enzimas pancreáticas (12,4%), hipertensión (8,7%) y anemia (5,3%). Las reacciones adversas graves (RAG) sucedieron en el 12,4% de los pacientes que recibieron asciminib. Las RAG más frecuentes (incidencia ≥1%) fueron derrame pleural (2,5%), infecciones respiratorias de vías bajas (2,2%), trombocitopenia (1,7%), pirexia (1,4%), pancreatitis (1,1%), dolor torácico no-cardiaco (1,1%) y vómitos (1,1%).

CONCLUSIONES

Puede concluirse que el estudio ASCEMBL cumplió su objetivo primario. Asciminib presentó una tasa de MMR del 25,5% en comparación con el 13,2% en el brazo de bosutinib tras 24 semanas de tratamiento; diferencia del12,2% (IC del 95%: 2,19; 22,30; valor p de dos caras: 0,029) (según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel de dos caras estratificada por el estado de RMM al inicio).

En la definición de la variable principal (RMM a la semana 24) se consideró fallo al tratamiento tanto la falta de eficacia como la discontinuación por cualquier motivo, de manera que las diferencias entre asciminib y bosutinib podrían haber sido a expensas de una mayor proporción de discontinuaciones por motivos distintos a la falta de eficacia en el brazo de bosutinib. No obstante, el CHMP consideró que la superioridad en eficacia de asciminib frente a bosutinib queda demostrada con el resultado la variable secundaria clave (RMM a la semana 96).

Otros criterios de valoración secundarios apoyan también el análisis primario a favor de asciminib con una mediana de tiempo hasta la RMM más corta (12,7 semanas frente a 14,3 semanas para bosutinib), una mayor duración de la RMM (la proporción estimada de pacientes que mantuvieron su RMM durante al menos 48 semanas fue del 96,1% (IC del 95%: 85,4, 99,0) en el brazo de asciminib frente al 90,0% (IC del 95%: 47,3, 98,5) en el brazo de bosutinib).

La eficacia de asciminib no se ha comparado directamente con otros ITC disponibles en 3ª línea (nilotinib, dasatinib o ponatinib). A diferencia de bosutinib y ponatinib, asciminib dispone de un ensayo clínico aleatorizado y controlado en la tercera línea y posteriores de la LMC.

De acuerdo a los resultados de superioridad del estudio ASCEMBL, se considera que asciminib es una alternativa preferente al bosutinib en pacientes intolerantes a 2 o más ITC.

Es especialmente relevante que, aunque teóricamente al unirse al bolsillo de miristoilo de ABL podría ser eficaz frente a mutaciones en el sitio de unión al ATP (en contraste con el resto de ITC disponibles actualmente, que se dirigen al dominio de acción del ATP), clínicamente no ha sido evaluado frente al estándar ponatinib en pacientes con LMC resistente a los ITC comunes ni tampoco ha sido evaluado en pacientes con la mutación T315I en el ensayo de registro ASCEMBL (en el estudio fase I X2101 se incluyeron pacientes con la mutación T315I, que se trataron con una dosis de asciminib de 200 mg cada 12 h. Sin embargo, la EMA no tuvo en cuenta los resultados en estos pacientes para la evaluación de la eficacia del fármaco.

De forma teórica, frente al resto de ITC aprobados (que no son selectivos frente BCR::ABL) , por su distinto mecanismo de acción, podría proporcionar mejor tolerabilidad al no presentar actividad “off target” inhibitoria de otras cinasas (como Src, PDGFR o KIT) y ser útil tras la ocurrencia de efectos adversos producidos por otros ITC (como el derrame pleural con dasanitib, la diarrea y toxicidad hepática con bosutinib o los eventos cardiovasculares con nilotinib y ponatinib) aunque debe tenerse en cuenta que muchos de estas complicaciones pueden evitarse con una adecuada selección de los pacientes y un manejo en la mínima dosis eficaz.

El perfil de seguridad fue favorable en relación al de bosutinib dada la menor incidencia y gravedad de EA, salvo la trombocitopenia, con menor requerimiento de ajustes e interrupciones del tratamiento, aunque debe tenerse en cuenta que la dosis de bosutinib utilizada (500 mg), a pesar de ser la autorizada, puede presentar problemas de tolerabilidad siendo las reducciones de dosis necesarias y más eficaces en algunos pacientes al evitar la discontinuación (18,19). Por otro lado, debe considerarse que el tamaño de la base de datos de seguridad es limitado (N=356) y se esperan datos de seguridad a más largo plazo. Comparado con bosutinib, se reportaron menos EA gastrointestinales y hepatotoxicidad. El perfil de seguridad es dominado por los EA hematológicos (trombocitopenia -siendo está más frecuente con asciminib- y neutropenia). Los efectos relacionados con la mielosupresión, como infección (39,7%) y hemorragia (10%), fueron generalmente reversibles y manejados con la interrupción temporal del tratamiento.

Ver anexo

REFERENCIAS

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