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Autoanticuerpos contra citocinas: Mecanismos de inmunodeficiencia adquirida e implicaciones clínicas

Autoanticuerpos contra citocinas: Mecanismos de inmunodeficiencia adquirida e implicaciones clínicas

Autor principal: Alejandro Venegas Robles

Vol. XIX; nº 20; 916

Anti-cytokine autoantibodies: mechanisms of acquired immunodeficiency and clinical implications

Fecha de recepción: 08/09/2024

Fecha de aceptación: 18/10/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 20; 916

Autores:

Alejandro Venegas Robles1

Andrea María Palacios García1

Clara Lanau Campo1

Elena Oliver García1

Jimena Aramburu Llorente1

Mireia Pujol Saumell1

Nuria Sánchez López1

  1. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen: Los autoanticuerpos contra citocinas (incluidas las interleucinas o IL), producidos por linfocitos B autorreactivos, neutralizan citocinas clave que afectan la respuesta inmunitaria frente a infecciones intracelulares, bacterianas, fúngicas y virales. Se destaca la relevancia de los autoanticuerpos anti-interferón gamma (IFN-γ) y anti-interferones de tipo I en la susceptibilidad a infecciones graves, como micobacterias no tuberculosas (MNT) y COVID-19, respectivamente.  Asimismo, los autoanticuerpos contra IL-6, IL-10, IL-17, IL-22, IL-12 e IL-23 complican el manejo de infecciones bacterianas, fúngicas y enfermedades autoinmunes, mientras que los anticuerpos anti-GM-CSF predisponen a infecciones oportunistas y proteinosis alveolar. En este artículo también se revisan las posibilidades terapéuticas actuales y las posibles líneas de investigación futuras, enfocadas en la identificación y tratamiento de estas inmunodeficiencias.

Palabras clave: autoanticuerpos, interleucinas, interferón, anticuerpos anti-interleucina, inmunodeficiencia.

Abstract: Autoantibodies against cytokines (including interleukins or ILs), produced by autoreactive B cells, neutralize key cytokines that affect the immune response to intracellular, bacterial, fungal, and viral infections. The relevance of anti-gamma interferon (IFN-γ) and anti-type I interferon autoantibodies in susceptibility to severe infections, such as nontuberculous mycobacteria (NTM) and COVID-19, respectively, is highlighted. Likewise, autoantibodies against IL-6, IL-10, IL-17, IL-22, IL-12, and IL-23 complicate the management of bacterial, fungal infections, and autoimmune diseases, while anti-GM-CSF antibodies predispose to opportunistic infections and alveolar proteinosis. This article also reviews current therapeutic possibilities and possible future lines of research, focused on the identification and treatment of these immunodeficiencies.

Keywords: autoantibodies, interleukins, interferon, anti-interleukin antibodies, immunodeficiency.

Declaración de buenas prácticas.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Introducción

El panorama de las inmunodeficiencias adquiridas se ha ampliado significativamente en los últimos años, en particular con el reconocimiento de afecciones causadas por autoanticuerpos dirigidos contra citocinas capaces de neutralizar su actividad, producidos por linfocitos B autorreactivos1,2. Estos autoanticuerpos pueden alterar vías críticas de señalización inmunitaria, conduciendo a infecciones graves, trastornos autoinmunes y otras complicaciones. Sin embargo, su función no es necesariamente patógena, ya que también se encuentran en personas sanas, donde podrían cumplir una función protectora en determinados contextos3,4. En el momento actual se plantea que estén inducidos por exposición a antígenos cruzados o por un fallo en la tolerancia inmunológica2. Este artículo sintetiza los hallazgos recientes, profundizando en los mecanismos, presentaciones clínicas y posibles enfoques de tratamiento para estas nuevas inmunodeficiencias.

Autoanticuerpos anti-IFN

El interferón-gamma (IFN-γ) y los interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β) son fundamentales en la defensa del organismo contra patógenos intracelulares, micobacterias (tanto por aquellas incluidas en el género tuberculosis como micobacterias no tuberculosis o MNT), determinados hongos como Cryptococcus y virus1,2,5,6. Estos autoanticuerpos neutralizan el IFN-γ, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a infecciones que normalmente estarían controladas por un sistema inmunológico funcional5. Se han observado más frecuentetemente en pacientes del sudeste asiático, lo que sugiere predisposición genética4,7. Por ejemplo, un informe de caso documentó a una mujer adulta con antecedentes de infecciones recurrentes por MNT que desarrolló infecciones diseminadas debido a la presencia de autoanticuerpos anti-IFN-γ de alto título. Esta afección, conocida como inmunodeficiencia de inicio en la edad adulta con autoanticuerpos anti-IFN-γ, dio lugar a infecciones graves y simultáneas por múltiples patógenos, lo que subraya el papel fundamental del IFN-γ en la defensa inmunitaria.3,8

En el contexto de la pandemia de COVID-19, se ha evidenciado la importancia de los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I. Hasta un 10% de los pacientes con COVID-19 grave presenta autoanticuerpos que neutralizan estos interferones, lo que compromete la capacidad del cuerpo para generar una respuesta antiviral eficaz y conduce a resultados más graves de la enfermedad3,4,6. Se ha observado que aparecen más frecuentemente en varones mayores de 60 años y en aquellos pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico6. Cabe señalar que se han encontrado también en otras patologías como en determinados casos de pacientes con gripe grave3.

El hallazgo de autoanticuerpos anti-IFN-γ es especialmente relevantes en regiones con alta incidencia de infecciones por MNT, donde la prevalencia de autoanticuerpos anti-IFN-γ podría contribuir significativamente a la carga de enfermedad. La investigación sugiere que el desarrollo de estos autoanticuerpos puede ser desencadenado por factores ambientales o genéticos, aunque los mecanismos exactos aún deben dilucidarse por completo9.

Interleucina-6

La interleucina-6 (IL-6) es una citocina implicada en las respuestas inflamatorias y la regulación inmunitaria. Investigaciones recientes han demostrado que los autoanticuerpos contra IL-6 pueden provocar inmunodeficiencias secundarias, lo que predispone a infecciones piógenas por Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae2. En un estudio, se encontró que los pacientes con celulitis estafilocócica recurrente tenían autoanticuerpos neutralizantes contra IL-6, lo que afectó su capacidad para generar una respuesta inmunitaria eficaz4.

La ​​presencia de autoanticuerpos anti-IL-6 plantea desafíos importantes en el manejo clínico, ya que los tratamientos estándar para las infecciones bacterianas pueden ser menos efectivos en estos pacientes. Además, la respuesta inflamatoria deteriorada debido a la neutralización de IL-6 puede conducir a presentaciones atípicas de infecciones, lo que complica aún más el diagnóstico y el tratamiento, con menores tasas de producción de proteína C reactiva (PCR).2

Interleucina-10

El caso de la IL-10 (interleucina-10) es una algo diferente ya que se trata de una citocina anti-inflamatoria, especialmente a nivel de la mucosa intestinal. Pacientes con mutaciones bialélicas en el gen de la IL-10 o de sus receptores pueden dar lugar a menor expresión de esta citocina, aumentando el riesgo de desarrollar formas infantiles severas de EII (enfermedad inflamatoria intestinal)10. Se han observado casos en los que pacientes con EII presentan anticuerpos anti-IL-10 neutralizantes, pudiendo tener un papel en la patogénesis y acarrear mayor gravedad de dicha patología.10

Interleucina-17, interleucina-22

Las interleucinas 17 y 22 (IL-17 y la IL-22) están estrechamente relacionadas y desempeñan un papel crucial en la defensa contra los patógenos fúngicos en las superficies mucosas1,4,6,11. Promueven el reclutamiento de neutrófilos a los sitios de infección y mejoran la producción de péptidos antimicrobianos11. Sin embargo, cuando los autoanticuerpos neutralizan estas citocinas, la capacidad del cuerpo para controlar las infecciones por Candida se ve comprometida significativamente, lo que conduce a las infecciones crónicas y recurrentes observadas en la CMC (candidiasis mucocutánea crónica). La presencia de estos autoanticuerpos anti-IL-17 o anti-IL-22 no solo predisponen a las personas a las infecciones fúngicas, sino que también complica el curso clínico de las enfermedades autoinmunes, ya que la señalización alterada de las citocinas puede exacerbar la autoinmunidad1,2,6. Estos anticuerpos se encuentran frecuentemente pacientes con síndrome poliendcrino autoinmune tipo I (SPA-I), lo que explica su asociación con la CMC, sugiriendo además que su presencia podría tener también un componente genético.1,4,6

Interleucina 12 e Interleucina-23

La IL-23 (interleucina-23) es una citocina clave en la inmunidad contra patógenos intracelulares, en la inflamación crónica, a la par que otras funciones, al ser partícipe de la activación de los linfocitos T-helper y otras poblaciones linfocitarias y posterior producción tanto de IL-17 como de IFN-γ, siendo crucial para la defensa a nivel tisular como en la piel y los pulmones9,12. Los auto-anticuerpos anti-IL-12 y anti-IL-23 fueron observados inicialmente en pacientes con timoma, a raíz de donde se amplió su estudio, al igual que en pacientes con miastenia gravis (dos patologías cuya asociación es bien conocida)4,6,12. Se ha observado que el 50% de los pacientes con anticuerpos anti-IL12 también los presentan frente a la IL-23 y que ambos, aunque más los anti-IL-23, se correlacionan fuertemente con infecciones oportunistas graves como histoplasmosis diseminada o aspergilosis pulmonar, además de infecciones intracraneales inusuales9. El grado de afectación dependerá del nivel de bloqueo de la producción de IFN-γ.12

Factor estimulante de colonias granulocíticas y macrofágicas (GM-CSF)

Es conocido que la presencia de anticuerpos frente al GM-CSF se asocia a proteinosis alveolar pulmonar, sin embargo, recientemente se ha observado que también aumentan la incidencia de infecciones oportunistas por patógenos como Nocardia, Histoplasma y Cryptococcus1,2,4. Cuando se desarrollan anticuerpos neutralizantes frente al GM-CSF, estos pueden impedir la diferenciación y función de los macrófagos alveolares, lo que lleva a disfunción inmune1. Incluso aquellos pacientes que no llegan a desarrollar proteinosis alveolar tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones graves debido a la disfunción de los macrófagos alveolares.2

Posibilidades terapéuticas.

Para algunos pacientes se ha planteado el reemplazo directo de la citocina neutralizada como una opción terapéutica viable. Este enfoque se ha considerado en casos de autoanticuerpos anti-IFN-γ y anti-IL 17, donde la administración de citocinas exógenas podría restaurar potencialmente la función inmunitaria. Sin embargo, esta estrategia se complica por el potencial de efectos adversos, como la inducción de una respuesta inflamatoria excesiva.4,5

El uso de citocinas recombinantes aún se encuentra en la etapa experimental para la mayoría de estas afecciones, y se necesita investigación en curso para determinar la dosis óptima, el momento y los criterios de selección de pacientes para esta terapia4. En el caso específico de presentar anticuerpos anti-GM-CSF se puede realizar lavado pulmonar y administración de GM-CSF recombinante.4

El desarrollo de terapias combinadas que se dirijan a múltiples citocinas simultáneamente es otra área de investigación prometedora. Dada la compleja interacción entre las diferentes citocinas en el sistema inmunológico, la focalización en múltiples vías puede proporcionar un enfoque más eficaz para el manejo de estas afecciones. Esto podría implicar la combinación de agentes inmunosupresores como rituximab, ciclofosfamida y daratumumab con terapia de reemplazo de citocinas dependiendo del perfil del autoanticuerpo y la gravedad de las infecciones. La identificación temprana y el manejo adecuado de estos autoanticuerpos pueden mejorar significativamente los resultados clínicos en pacientes con infecciones graves y enfermedades autoinmunes.4,6,9,12

En particular, el rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido a las células B CD20-positivas, ha demostrado ser prometedor al reducir la producción de autoanticuerpos y en consecuencia, mitigar sus efectos patógenos. Este enfoque ha sido utilizado en pacientes con autoanticuerpos anti-IFN-γ, mejorando su capacidad para combatir infecciones.13

Identificación temprana y monitorización

La identificación temprana de autoanticuerpos de citocinas es crucial para el manejo eficaz del paciente.  Debería plantearse su estudio especialmente en aquellos pacientes con infecciones recurrentes o atípicas o resistentes, especialmente cuando otras causas de inmunodeficiencias han sido descartadas8. Una vez identificados, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de infección y complicaciones autoinmunes, con ajustes a sus regímenes de tratamiento según sea necesario1. Además de controlar los niveles de autoanticuerpos, también se debe evaluar el impacto funcional de estos autoanticuerpos en la actividad de las citocinas. Los ensayos funcionales, que miden la actividad biológica de las citocinas en presencia de autoanticuerpos, pueden proporcionar información valiosa para orientar las decisiones de tratamiento ya que podría ser crucial para predecir la gravedad de las infecciones.3

Investigación y direcciones futuras

El estudio de los autoanticuerpos contra las citocinas de tipo interleucina es un campo en rápida evolución. La investigación en curso tiene como objetivo dilucidar aún más los mecanismos subyacentes al desarrollo de estos autoanticuerpos, así como sus implicaciones clínicas, estudiando su capacidad para modular la función de otras poblaciones de linfocitos como las células Natural Killer y los linfocitos inmaduros12. Esto podría tener un impacto no sólo detectando nuevas inmunodeficiencias o alteraciones autoinmunes. De acuerdo con Itoh T et al, la presencia de auto-anticuerpos frente a la IL-5 se asocia a aterosclerosis, abriendo aun más el abanico de patologías en las que potencialmente podrían estar implicados.14,15

Aunque los autoanticuerpos anticitoquinas están frecuentemente asociados con inmunodeficiencias adquiridas, también se han detectado en individuos sanos, sugiriendo que en niveles bajos podrían desempeñar un rol regulador en la respuesta inmunitaria sin necesariamente causar patología7. Podrían tener un papel modulador de la actividad inmunológica de manera significativa, donde su presencia no siempre implica patogenicidad. Por ejemplo, los autoanticuerpos anti-IL-6 y anti-GM-CSF han sido observados en individuos sanos, lo que sugiere una posible función reguladora en la homeostasis inmunitaria.7

Otro área de investigación activa es la base genética de la susceptibilidad a la producción de autoanticuerpos contra citocinas. Comprender los factores genéticos que predisponen a las personas a desarrollarlos podría conducir a la identificación de poblaciones en riesgo y el desarrollo de estrategias preventivas.

Por último, la identificación de nuevos objetivos terapéuticos dentro de las vías de señalización de las citocinas ofrece otra posibilidad potencial para el tratamiento. Al dirigirse a componentes específicos de estas vías, puede ser posible modular la respuesta inmunitaria con mayor precisión, reduciendo el riesgo de autoinmunidad y preservando la función inmunitaria.

Conclusión

Los autoanticuerpos contra citocinas han emergido como factores críticos en la patogénesis de las inmunodeficiencias adquiridas, aumentando la susceptibilidad a infecciones graves y complicaciones autoinmunes. La identificación temprana y el manejo específico de estos autoanticuerpos son cruciales para mejorar el pronóstico de los pacientes. Continuar la investigación en este campo permitirá no solo un mejor entendimiento de los mecanismos subyacentes, sino también el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más efectivas y personalizadas.

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