Avances en el diagnóstico molecular de linfomas: herramientas para una detección precisa y personalizada
Autora principal: Dra. Yarlene Brenes Carvajal
Vol. XX; nº 08; 351
Advances in molecular diagnosis of lymphomas: tools for accurate and personalized detection
Fecha de recepción: 10 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 7 de abril de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 351
Autores:
Dra. Yarlene Brenes Carvajal
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0003-7972-8570
Código Medico 15694
Dra. Karla Patricia Montes Jiménez
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0001-4414-8686
Código Medico 13812
Dra. Natalia María Montero Alvarado
Médico general, investigadora Independiente. San José, Costa Rica.
Orcid: 0009-0005-8376-988x
Código Medico 16741
Dr. Tomás Adrián Aguilera Mata
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0002-1182-012x
Código Medico 18568
Dra. Mónica Adriana Sánchez Rodríguez
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0006-9169-7481
Código Medico 14264
Dra. Whitney Murillo Soto
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0000-4803-0397
Código Medico 14299
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Palabras clave: Diagnóstico molecular, linfomas, secuenciación de nueva generación, biomarcadores, biopsia líquida, terapias dirigidas.
Key words: Molecular diagnosis, lymphomas, next-generation sequencing, biomarkers, liquid biopsy, targeted therapies.
Resumen:
El diagnóstico molecular ha emergido como una herramienta crucial para mejorar la clasificación y el manejo de los linfomas, superando las limitaciones de los métodos tradicionales como la histopatología e inmunohistoquímica. A través de técnicas avanzadas, como la secuenciación de nueva generación y la hibridación in situ fluorescente, se han identificado alteraciones genéticas y mutaciones específicas que permiten una clasificación más precisa de los linfomas, tanto de Hodgkin como no Hodgkin. Estas técnicas han permitido también la detección de biomarcadores pronósticos, como mutaciones en el gen TP53, que se asocian con un pronóstico desfavorable y una mayor probabilidad de recaídas.
El avance en métodos moleculares ha facilitado la integración de los datos genéticos con los parámetros clínicos y patológicos, mejorando la precisión diagnóstica y la personalización del tratamiento. Sin embargo, la adopción generalizada de estas tecnologías se ve limitada por el alto costo y la falta de recursos en entornos con menos acceso a tecnología avanzada. Además, la interpretación de los datos moleculares requiere herramientas bioinformáticas sofisticadas y un enfoque multidisciplinario.
Las perspectivas futuras incluyen el uso de inteligencia artificial para mejorar la precisión del diagnóstico, especialmente en la clasificación y pronóstico de los linfomas. Las biopsias líquidas, que permiten un monitoreo menos invasivo mediante el análisis de ADN tumoral circulante, están emergiendo como una alternativa prometedora para la detección temprana y el seguimiento en tiempo real, contribuyendo al avance de la medicina personalizada y la mejora de los resultados clínicos en los pacientes con linfomas.
Abstract:
Molecular diagnostics has emerged as a crucial tool to improve the classification and management of lymphomas, overcoming the limitations of traditional methods such as histopathology and immunohistochemistry. Through advanced techniques, such as next-generation sequencing and fluorescent in situ hybridization, specific genetic alterations and mutations have been identified that allow for a more precise classification of lymphomas, both Hodgkin and non-Hodgkin. These techniques have also allowed the detection of prognostic biomarkers, such as mutations in the TP53 gene, which are associated with an unfavorable prognosis and a higher probability of relapse.
Advances in molecular methods have facilitated the integration of genetic data with clinical and pathological parameters, improving diagnostic accuracy and personalizing treatment. However, the widespread adoption of these technologies is limited by high cost and lack of resources in settings with less access to advanced technology. Furthermore, the interpretation of molecular data requires sophisticated bioinformatics tools and a multidisciplinary approach.
Future prospects include the use of artificial intelligence to improve diagnostic accuracy, especially in the classification and prognosis of lymphomas. Liquid biopsies, which allow less invasive monitoring by analyzing circulating tumor DNA, are emerging as a promising alternative for early detection and real-time monitoring, contributing to the advancement of personalized medicine and improved clinical outcomes in patients with lymphomas.
Introducción:
Los linfomas constituyen un grupo diverso de neoplasias hematológicas de gran relevancia clínica debido a sus variadas presentaciones y pronósticos. Los métodos diagnósticos tradicionales, como la histopatología y la inmunohistoquímica, han sido pilares en la identificación y clasificación de estas enfermedades. Sin embargo, presentan limitaciones significativas, especialmente en la distinción precisa entre subtipos, lo que puede conducir a estrategias terapéuticas subóptimas (1). Estas técnicas, al basarse principalmente en características morfológicas y fenotípicas, suelen ser insuficientes para diferenciar ciertos subtipos de linfomas debido a similitudes superpuestas entre ellos (1; 2). Además, no ofrecen información sobre las alteraciones genéticas subyacentes, las cuales son esenciales para una clasificación precisa y para evaluar el pronóstico (3; 4). Esta carencia también limita la capacidad de predecir la progresión de la enfermedad o la respuesta a terapias dirigidas, restringiendo así las oportunidades de tratamiento personalizado (5).
En este contexto, el diagnóstico molecular ha emergido como una herramienta fundamental para superar estas limitaciones, al ofrecer una comprensión más precisa y exhaustiva del panorama genético y molecular de los linfomas. La identificación de marcadores genéticos y mutaciones específicas mediante estas técnicas permite una clasificación más detallada y exacta de las enfermedades (2; 3). Asimismo, el diagnóstico molecular ha facilitado la detección de biomarcadores pronósticos y predictivos, como las mutaciones en el gen TP53, que se asocian a un pronóstico desfavorable (3). Estos avances han permitido una integración cada vez más sólida de los datos moleculares con los métodos tradicionales, lo que se refleja en sistemas de clasificación actualizados, como los desarrollados por la OMS (Organización mundial de la salud) y el Consenso Internacional, mejorando significativamente la práctica clínica (4).
El objetivo de este artículo es analizar el impacto del diagnóstico molecular en la caracterización y manejo de los linfomas, destacando cómo estas herramientas avanzadas han superado las limitaciones de los métodos tradicionales, como la histopatología y la inmunohistoquímica. Además, se busca explorar cómo el uso de técnicas moleculares ha permitido una clasificación más precisa, la identificación de biomarcadores pronósticos y predictivos, y su integración en sistemas de clasificación actualizados, contribuyendo al desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas y al avance de la medicina de precisión en este campo.
Metodología:
Para el diseño de esta investigación, se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva sobre los avances en el diagnóstico molecular de los linfomas, con énfasis en su impacto en la clasificación, el pronóstico y el manejo terapéutico de estas neoplasias hematológicas. Se consultaron bases de datos científicas de alto reconocimiento, como PubMed, Scopus y Web of Science, debido a su amplia cobertura y calidad en el ámbito biomédico.
Se aplicaron estrictos criterios de inclusión y exclusión para garantizar la relevancia y la calidad de la información seleccionada. Los criterios de inclusión consideraron estudios publicados entre 2020 y 2025, escritos en inglés o español, que abordaran los avances en técnicas moleculares, la identificación de biomarcadores y su integración en sistemas de clasificación. Por el contrario, se excluyeron estudios con datos incompletos, publicaciones no revisadas por pares o investigaciones duplicadas. La búsqueda se realizó utilizando combinaciones de palabras clave como: Diagnóstico molecular, linfomas, secuenciación de nueva generación, biomarcadores, biopsia líquida, terapias dirigidas.
Tras la búsqueda inicial, se seleccionaron 20 fuentes bibliográficas, incluyendo artículos originales, estudios de revisión y análisis observacionales. El proceso de recopilación de información implicó una revisión sistemática de los artículos relevantes y la extracción de datos clave relacionados con el tema.
El análisis de los datos se llevó a cabo empleando un enfoque cualitativo y cuantitativo, sintetizando los hallazgos de cada fuente, comparándolos y contrastándolos para identificar tendencias actuales, innovaciones diagnósticas y los principales desafíos en el diagnóstico molecular de los linfomas. Los resultados se organizaron en categorías temáticas que permitieron una interpretación clara, estructurada e integral sobre el impacto de estas herramientas en el manejo clínico de los linfomas, proporcionando un panorama actualizado en este campo de estudio.
Clasificación de los linfomas y relevancia molecular:
Los linfomas representan un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas que pueden clasificarse en dos categorías principales: linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin (LNH). El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de células de Reed-Sternberg, las cuales son su marcador distintivo. Aunque es menos común que los LNH, este tipo de linfoma suele estar asociado con marcadores genéticos específicos y, con el tratamiento adecuado, presenta una tasa de curación relativamente alta (2; 3).
Por otro lado, los linfomas no Hodgkin constituyen un grupo mucho más diverso, que incluye tanto formas indolentes como agresivas. Los linfomas indolentes, como el linfoma folicular, se caracterizan por un crecimiento lento y, en general, un mejor pronóstico. En contraste, los linfomas agresivos, como el linfoma difuso de células B grandes, progresan rápidamente y requieren tratamientos intensivos para su manejo eficaz (6; 7). Estas diferencias subrayan la necesidad de un enfoque diagnóstico y terapéutico preciso para cada subtipo.
En cuanto a la base molecular de los linfomas, es común identificar alteraciones genéticas recurrentes que juegan un papel crucial en su desarrollo y progresión. Cambios genéticos específicos, como la translocación t(14;18) en el linfoma folicular, son relevantes para su diagnóstico, mientras que mutaciones en genes como TP53 se asocian con un pronóstico desfavorable en varios tipos de linfomas (3; 6). Además, la regulación epigenética desempeña un papel significativo en la linfomagénesis. Alteraciones como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas son frecuentes en estas enfermedades, afectando la expresión génica y contribuyendo a su desarrollo. Estas modificaciones epigenéticas están ganando relevancia no solo en la clasificación de los linfomas, sino también como predictores de resultados clínicos (8).
Métodos de diagnóstico molecular:
Las técnicas moleculares y genómicas han transformado profundamente el diagnóstico y la clasificación de los linfomas, permitiendo un entendimiento más preciso de estas enfermedades complejas. Entre los métodos convencionales, la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) se destaca por su capacidad para detectar mutaciones genéticas específicas y evaluar la clonalidad en los linfomas. Este enfoque proporciona información fundamental para el diagnóstico y la clasificación de los subtipos de linfoma (2). Paralelamente, la hibridación in situ fluorescente (HISF) es una herramienta esencial para identificar anomalías cromosómicas, como translocaciones y amplificaciones, que son críticas para diagnosticar ciertos subtipos específicos de linfoma (9).
Las metodologías avanzadas, como la secuenciación de nueva generación (SNG), han ampliado las capacidades del análisis genético al permitir la identificación de mutaciones en múltiples genes simultáneamente. Este enfoque integral facilita la subclasificación de los linfomas y guía las decisiones terapéuticas (10). Además, los paneles genéticos dirigidos ofrecen una alternativa rentable al centrarse en genes específicos relevantes para los linfomas, identificando mutaciones accionables con mayor precisión (9). Métodos más amplios, como la secuenciación del genoma completo o del exoma, proporcionan una visión más detallada de las alteraciones genéticas, lo que resulta especialmente útil en investigaciones y en casos clínicos complejos (2). Por su parte, los estudios transcriptómicos mediante RNA-Seq analizan los perfiles de expresión génica, permitiendo comprender los mecanismos moleculares subyacentes y posibles dianas terapéuticas (10).
Asimismo, las técnicas proteómicas y metabolómicas están emergiendo como herramientas prometedoras en la investigación de linfomas. Estas metodologías ofrecen una comprensión más profunda de los cambios proteicos y metabólicos asociados con la enfermedad, complementando las aproximaciones genómicas y transcriptómicas (Pratap & Scordino, 2018). En paralelo, el desarrollo y uso de biomarcadores específicos han revolucionado el diagnóstico y la estratificación de los linfomas. Por ejemplo, marcadores como la reordenación de KMT2A son esenciales para definir subtipos específicos, como la leucemia linfoblástica aguda de células B (3). Otros biomarcadores, como las mutaciones en TP53, no solo ofrecen información pronóstica relevante, sino que también permiten predecir la respuesta a terapias dirigidas (2; 3).
Aplicaciones clínicas del diagnóstico molecular:
La estratificación del riesgo y el diagnóstico diferencial se han visto profundamente beneficiados por los avances en diagnóstico molecular, que permiten la diferenciación entre linfomas morfológicamente similares mediante la identificación de alteraciones genéticas específicas. Estas alteraciones son cruciales para una correcta clasificación de los linfomas y, por lo tanto, para la planificación de tratamientos adecuados, lo que resalta su importancia en la práctica clínica moderna (2; 10). Técnicas como el análisis de clonalidad, los estudios de mutaciones y el perfilado de expresión génica son empleadas para distinguir entre las diversas malignidades linfoides, contribuyendo a la clasificación actual de los linfomas, lo que permite una mejor precisión diagnóstica y estrategias terapéuticas más efectivas (2).
Un aspecto fundamental en la gestión de los linfomas y otras enfermedades malignas es el monitoreo de la enfermedad mínima residual (MRD, por sus siglas en inglés), que implica la detección de pequeñas cantidades de células cancerígenas que persisten después del tratamiento y que pueden dar lugar a recaídas. Los diagnósticos moleculares, a través de ensayos sensibles, permiten la identificación de estas células residuales, lo que posibilita intervenciones tempranas y una mejor gestión del paciente, contribuyendo a la mejora en los resultados clínicos (11). En este contexto, el uso de biopsias líquidas y la secuenciación de ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés) están emergiendo como métodos no invasivos para el monitoreo de MRD. Estos enfoques proporcionan información en tiempo real sobre el estado de la enfermedad y la eficacia del tratamiento, lo cual es un avance significativo en el seguimiento de los pacientes y en la personalización de la terapia (11).
Gracias a los avances en diagnóstico molecular, también ha sido posible el desarrollo de terapias dirigidas, tales como los inhibidores de HER2 para el cáncer de mama y los inhibidores de EGFR para el cáncer de pulmón no microcítico, que están específicamente orientadas a alteraciones moleculares presentes en los tumores de los pacientes. Estas terapias, al estar basadas en perfiles moleculares específicos, han mejorado significativamente los resultados de los pacientes con estos perfiles genéticos particulares, destacando el papel crucial de los diagnósticos moleculares en la medicina personalizada (11).
Retos y limitaciones:
Los avances en técnicas moleculares, como la SNG, han transformado el diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades, pero su alto costo limita su adopción generalizada, especialmente en entornos con recursos limitados. Este factor económico se convierte en una barrera importante, dificultando que regiones con menos acceso a tecnología avanzada puedan implementar estos métodos (2; 12). Además, la distribución desigual de la tecnología y la experiencia técnica entre diferentes áreas genera disparidades en las capacidades diagnósticas, lo que afecta negativamente los resultados para los pacientes. Este problema pone de manifiesto la necesidad de mejorar la equidad en el acceso a las tecnologías más avanzadas, garantizando que más pacientes puedan beneficiarse de diagnósticos precisos (12).
La interpretación de los datos moleculares, especialmente aquellos generados a través de plataformas de alto rendimiento, presenta otro desafío significativo. Estos datos requieren herramientas bioinformáticas sofisticadas y un nivel elevado de expertise para ser interpretados de manera precisa, lo que representa una barrera adicional en su aplicación clínica (12; 13). La complejidad del proceso se incrementa al integrar los datos moleculares con los parámetros clínicos y patológicos, lo cual es esencial para una interpretación completa y útil en la práctica médica. Este tipo de integración requiere un enfoque multidisciplinario, involucrando a especialistas en genética, bioinformática, y medicina clínica, lo que hace que la implementación de diagnósticos moleculares sea aún más compleja (14; 15).
Además de estos desafíos, las limitaciones tecnológicas y metodológicas también afectan la calidad de los diagnósticos. Por ejemplo, la calidad del ADN extraído de materiales diagnósticos estándar a menudo no es óptima, lo que dificulta la realización de análisis moleculares precisos (13). Asimismo, la falta de ADN control de pacientes coincidente en muchos entornos clínicos añade dificultades adicionales para lograr perfiles genómicos precisos, ya que la ausencia de muestras comparativas limita la capacidad de evaluar adecuadamente las alteraciones genéticas relevantes. Estos factores subrayan la necesidad de mejorar tanto la calidad de las muestras como los recursos disponibles para el análisis genético, con el fin de mejorar la precisión de los diagnósticos moleculares en la práctica clínica (13).
Perspectivas futuras:
El papel de la inteligencia artificial (IA) en el análisis de datos moleculares está ganando relevancia en la mejora de la precisión y eficiencia en el diagnóstico de linfoma. La IA puede ser clave en áreas como la clasificación de linfomas, la predicción del pronóstico y la planificación del tratamiento, ayudando a los médicos a tomar decisiones más informadas y oportunas (16). En particular, los algoritmos de aprendizaje automático están potenciando el análisis ctDNA en biopsias líquidas, lo que permite un enfoque multi-ómico para comprender la genética de los tumores. Esto abre nuevas posibilidades en la comprensión detallada de las alteraciones genéticas de los linfomas y otras malignidades (17).
En paralelo, el desarrollo de biomarcadores más específicos y sensibles está avanzando rápidamente. Las biopsias líquidas, especialmente el análisis de ADN libre de células (cfDNA, por sus siglas en inglés) y ctDNA, han demostrado ser prometedoras para identificar mutaciones específicas asociadas a los linfomas de células B, incluso cuando no se dispone de muestras de tejido (18). Además, el uso de biomarcadores en biopsias líquidas, como las células tumorales circulantes (CTCs) y el ADN del virus de Epstein-Barr (EBV), está siendo explorado para el diagnóstico temprano y el monitoreo de linfomas de células T, lo que abre nuevas fronteras para la detección y seguimiento de estos linfomas (19).
Las aplicaciones emergentes de la biopsia líquida en los linfomas también son significativas, ya que esta técnica proporciona un método mínimamente invasivo para el monitoreo en tiempo real de la enfermedad. Esto facilita la atención personalizada, permitiendo una detección temprana de la enfermedad y una evaluación más precisa de la respuesta al tratamiento (19; 20). La integración de la SNG con las biopsias líquidas permite un perfilado genético integral, lo que mejora la detección de MRD y aumenta la especificidad de métodos tradicionales de imagen como la PET/CT. Este enfoque combinado está mejorando la precisión de las herramientas diagnósticas, permitiendo a los profesionales de la salud detectar y tratar los linfomas de manera más eficaz y personalizada (18).
Conclusiones:
El diagnóstico molecular ha demostrado ser una herramienta fundamental para superar las limitaciones de los métodos tradicionales en la clasificación de los linfomas. A través de la identificación de alteraciones genéticas y mutaciones específicas, como las translocaciones en linfomas de células B y las mutaciones en genes como TP53, se ha logrado una clasificación más precisa de estos tumores. Estos avances no solo han permitido una mejor caracterización de los linfomas, sino también una integración más sólida de los datos moleculares con los métodos diagnósticos tradicionales, lo que contribuye a una práctica clínica más exacta y eficiente.
A pesar de los avances, la adopción generalizada de las técnicas moleculares se ve limitada por factores como el costo elevado y la falta de recursos en áreas con menor acceso a tecnología avanzada. Además, la interpretación de los complejos datos moleculares generados por plataformas de alto rendimiento requiere herramientas bioinformáticas sofisticadas y un nivel de expertise elevado. Para abordar estos desafíos, es esencial fomentar un enfoque multidisciplinario que incluya especialistas en genética, bioinformática y medicina clínica, lo que permitirá optimizar el impacto del diagnóstico molecular en la práctica diaria.
Las aplicaciones emergentes, como las biopsias líquidas y el uso de IA, están revolucionando el seguimiento y tratamiento de los linfomas. La capacidad de detectar mutaciones específicas mediante análisis de ctDNA en biopsias líquidas, combinado con tecnologías avanzadas como la SNG, está permitiendo un monitoreo en tiempo real de la enfermedad y una evaluación más precisa de la respuesta al tratamiento. Estas innovaciones, junto con el desarrollo de biomarcadores más sensibles y específicos, están abriendo nuevas posibilidades para la atención personalizada, lo que facilitará la detección temprana y la personalización de las terapias, mejorando los resultados clínicos a largo plazo.
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