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Avances en la Inmunoterapia para el Tratamiento del Melanoma

Avances en la Inmunoterapia para el Tratamiento del Melanoma

Autora principal: Paulina Morales Berdugo

Vol. XX; nº 05; 149

Advances in Immunotherapy for the Treatment of Melanoma

Fecha de recepción: 22/01/2025

Fecha de aceptación: 27/02/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 149

Autores: Paulina Morales Berdugo 1, Kamila Barrantes Arrieta 2, Francesca Wright Molina 3, María Rebeca Ulate Arguedas 4, Sofía Castaing Corella 5, Steven Josué Todd Supuy 6, Fabiola Meza Cordero 7.

1 Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica

2 Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica

3 Investigadora independiente, San José, Costa Rica

4 ParMedica, San José, Costa Rica

5 Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica

6 Investigador independiente, San José, Costa Rica

7 Investigadora independiente, Cartago, Costa Rica

Resumen:

 El melanoma es un tipo de cáncer de piel que proviene de los melanocitos y, aunque representa solo el 1-2% de los cánceres cutáneos, causa una proporción significativa de muertes. La supervivencia a 5 años es solo del 27% en pacientes con enfermedad metastásica. Tradicionalmente, el tratamiento ha sido quirúrgico o con quimioterapia, pero los avances en inmunoterapia han transformado las opciones de tratamiento con medicamentos como nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab, que mejoran la supervivencia y los resultados generales.

La inmunoterapia potencia la respuesta del sistema inmunológico al eliminar las células tumorales, actuando sobre puntos de control inmunitarios como PD-1, PD-L1 y CTLA-4. Adicionalmente, se están explorando terapias adoptivas, vacunas y combinaciones terapéuticas que han mostrado eficacia en estudios recientes.

Pese a su efectividad, las terapias inmunológicas pueden presentar efectos secundarios, que incluyen reacciones cutáneas, síntomas gastrointestinales, neumonitis y disfunciones endocrinas. El manejo de estos efectos es crucial y necesita un enfoque multidisciplinario para asegurar la continuidad del tratamiento.

El futuro de la inmunoterapia es prometedor, con investigaciones en vacunas y patrones de combinación que podrían llevar a tratamientos más personalizados y efectivos.

Palabras clave: melanoma, cáncer de piel, inmunoterapia, PD-1, PD-L1, CTLA-4, terapias combinadas, biomarcadores, supervivencia global, supervivencia libre de progresión, terapias adoptivas

Abstract:

Melanoma is a type of skin cancer that comes from melanocytes and, although it represents only 1-2% of skin cancers, it causes a significant proportion of deaths. The 5-year survival rate is only 27% in patients with metastatic disease. Traditionally, treatment has been surgical or chemotherapy, but advances in immunotherapy have transformed treatment options with medications such as nivolumab, pembrolizumab, and ipilimumab, which improve survival and overall outcomes.

Immunotherapy enhances the immune system’s response by eliminating tumor cells, acting on immune checkpoints such as PD-1, PD-L1 and CTLA-4. Additionally, adoptive therapies, vaccines and therapeutic combinations that have shown efficacy in recent studies are being explored.

Despite their effectiveness, immune therapies can have side effects, including skin reactions, gastrointestinal symptoms, pneumonitis, and endocrine dysfunctions. Management of these effects is crucial and needs a multidisciplinary approach to ensure continuity of treatment.

The future of immunotherapy is promising, with research into vaccines and combination patterns that could lead to more personalized and effective treatments.

Keywords: melanoma, skin cancer, immunotherapy, PD-1, PD-L1, CTLA-4, combined therapies, biomarkers, overall survival, progression free survival, adoptive therapies

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

 Introducción

El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se origina en los melanocitos, las células responsables de la producción de melanina. Aunque representa aproximadamente el 1-2% de todos los cánceres de piel, es responsable de un gran porcentaje de muertes debido a su alta capacidad de metastatizar. En su forma avanzada, el melanoma tiene un pronóstico desfavorable, con una supervivencia a 5 años de aproximadamente 32% para los pacientes con enfermedad metastásica. Históricamente, el tratamiento del melanoma se centraba en opciones quirúrgicas para estadíos tempranos, y en quimioterapia convencional para casos avanzados, con limitados éxitos terapéuticos. 1,2

Sin embargo, los avances recientes en el campo de la inmunoterpia han revolucionado el tratamiento del melanoma, proporcionando a los pacientes opciones terapéuticas más efectivas y con mejores resultados en términos de supervivencia. La inmunoterapia se basa en el principio de activar o restaurar el sistema inmunológico del paciente para que este reconozca y destruya las células tumorales en lugar de depender únicamente de tratamientos como la cirugía o la quimioterapia, que actúan directamente sobre las células tumorales. 2,3

El avance en la inmunoterapia en el tratamiento del melanoma ha sido significativo, especialmente con la llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab, pembrolizumab, e ipilimumab, que han demostrado ser efectivos en la mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado. A medida que los enfoques de inmunoterapia continúan evolucionando, se están explorando nuevas combinaciones y estrategias, como las terapias celulares adoptivas, los inhibidores de nuevos puntos de control inmunitarios y las vacunas terapéuticas, para mejorar en mayor medida las tasas de respuesta y reducir los efectos secundarios asociados. 4

Este artículo tiene como objetivo proporcionar una visión general de los avances recientes en la inmunoterapia para el tratamiento del melanoma, con un enfoque especial en los mecanismos de acción, las opciones de tratamiento actuales, los desafíos y perspectivas futuras.

Mecanismo de acción de la inmunoterapia en el melanoma

La inmunoterapia busca potenciar la capacidad del sistema inmunológico del paciente para reconocer y eliminar las células tumorales. En el caso del melanoma, el uso de inmunoterapia se centra principalmente en la modulación de puntos de control inmunitarios que regulan las respuestas inmunológicas contra los tumores. Estos puntos de control son moléculas que actúan como interruptores para frenar la actividad del sistema inmunológico, lo cual es útil para evitar respuestas inmunológicas descontroladas. Sin embargo, con lo que respecta al cáncer, las células tumorales pueden explotar estos mecanismos para evitar la destrucción por parte del sistema inmunológico. 3,5,6

El melanoma es conocido por su capacidad para evadir la vigilancia inmunológica, por lo que la inmunoterapia intenta potenciar o restaurar esta vigilancia. Los mecanismos de evasión inmunológica más comunes incluyen:

  1. Expresión de ligándoos de puntos de control: Muchos tumores, incluidos los melanomas, sobreexpresan proteínas como PD-L1 en su superficie. Estas proteínas se unen al receptor PD-1 en las células T, lo que inhibe la activación de estas células y permite que el tumor escape de la respuesta inmunitaria.3,6
  1. Microambiente inmunosupresor: El melanoma también puede inducir un microambiente inmunosupresor, donde células como macrófagos y células T reguladoras (Tregs) inhiben la actividad de las células T efectivas, permitiendo que las células tumorales crezcan sin ser atacadas.3,6

Inhibidores de puntos de control inmunitarios: el núcleo de la inmunoterapia en melanoma

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios se basan en bloquear las interacciones entre células tumorales y las células T, restaurando la capacidad del sistema inmunológico para identificar y destruir las células tumorales. A continuación se describen los principales puntos de control implicados en el melanoma: 3,6

  1. PD-1/PD-L1:

El receptor PD-1 es una proteína que se encuentra en las células T y juega un papel crucial en la regulación de la respuesta inmunitaria. Cuando PD-1 se une a su ligando PD-L1, que frecuentemente está sobreexpresado en las células tumorales de melanoma, se desencadena una señal inhibidora que apaga la respuesta de las células T. Los inhibidores de PD-1 (como nivolumab y pembrolizumab) y los inhibidores de PD-L1 bloquean esta interacción, lo que permite que las células T reconozcan y destruyan las células tumorales.6

  • Mecanismo: Los inhibidores de PD-1 impiden que el melanoma se “oculte” de las células T. Al bloquear esta vía de inhibición, las células T pueden reconocer las células tumorales y eliminarlas. 6
  1. CTLA-4:

CTLA-4 es otro punto de control que regula la activación de las células T. En condiciones normales, CTLA-4 actúa para evitar la activación excesiva del sistema inmunológico. No obstante, los tumores, incluido el melanoma, pueden aprovechar esta vía para evitar la destrucción por las células T. Los inhibidores de CTLA-4, como ipilimumab, bloquean esta interacción y permiten una mayor activación de las células T contra el melanoma.

  • Mecanismo: Inhibir CTLA-4 incrementa la activación de células T, lo que potencia la respuesta inmunológica contra el melanoma. 3,6,7
  1. Otras rutas de evasión inmunológica:

Aparte de PD-1/PD-L1 y CTLA-4, otros puntos de control como LAG-3 y TIGIT están siendo investigados como potenciales opciones terapéuticas. Estas moléculas están involucradas en la inhibición de la actividad de las células T y son una de las áreas en investigación más prometedoras en el futuro del tratamiento para el melanoma. 3,6,7

Terapias adoptivas y otras estrategias inmunológicas

Además de los inhibidores de puntos de control, existen otras alternativas para activar el sistema inmunológico contra el melanoma:

  1. Terapia con células T adoptivas: Este enfoque involucra la extracción de células T del paciente, que luego son amplificadas ex vivo para incrementar su número y, en algunos casos, modificarlas para mejorar su capacidad de reconocer y destruir el tumor. Un ejemplo es la terapia con células T tumor infiltrantes (TILs), donde las células T extraídas del tumor se amplifican y se infunden nuevamente en el paciente. 8,9
  1. Inmunoterapia con vacunas: Las vacunas terapéuticas buscan inducir una respuesta inmune contra antígenos específicos del melanoma. Aunque su efectividad ha sido limitada en comparación con los inhibidores de puntos de control, continúan siendo un área de posible interés. 10
  1. Inmunoterapia combinada: En los últimos años, los enfoques de inmunoterapia combinada han mostrado una mejora significativa en los resultados. Las investigaciones más recientes demuestran que la combinación de inhibidores de PD-1 y CTLA-4 ha demostrado mejorar las tasas de respuesta y la supervivencia global en comparación con los tratamientos individuales. Además, la combinación de inmunoterapia con terapias como los inhibidores de BRAF/MEK está ofreciendo resultados prometedores para pacientes con melanoma metastásico con mutaciones BRAF. 11,12

El mecanismo de acción de la inmunoterapia en melanoma se basa en la modulación de la respuesta inmunológica del paciente al atacar los puntos de control que permiten a las células tumorales evadir al sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control como PD-1, PD-L1 y CTLA-4 han demostrado ser terapias innovadoras que mejoran significativamente la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con melanoma avanzado al restaurar la capacidad de las células T para reconocer y atacar las células cancerosas. La investigación continúa para lograr identificar nuevas técnicas terapéuticas, combinaciones de tratamientos y biomarcadores que optimicen los resultados y minimicen los efectos adversos. 3,6

Avances recientes y ensayos clínicos

Los ensayos clínicos recientes han demostrado la eficacia de la combinación de terapias inmunológicas en el tratamiento del melanoma avanzado. En particular, la combinación de nivolumab e ipilimumab ha sido aprobada para el tratamiento de melanoma avanzado, demostrando aumentar en gran medida la tasa de supervivencia a largo plazo en pacientes seleccionados. Según estudios como el CheckMate-067, esta combinación terapéutica ofrece una tasa de supervivencia global de aproximadamente 58% en pacientes con melanoma avanzado, comparado con 44% con monoterapia de nivolumab y 19% con monoterapia de ipilimumab. 3,13

En los estudios más recientes, también se han explorado otras estrategias combinatorias, como la combinación de inhibidores de PD-1 con terapias dirigidas contra las mutaciones del BRAF, una de las mutaciones más comunes en el melanoma (40-50% de los casos). Los inhibidores de BRAF, como el vemurafenib y el dabrafenib, junto con inhibidores de MEK, como el trametinib, han mostrado una mejoría significativa en la respuesta clínica en pacientes con melanoma BRAF-mutado. 3,13

Efectos secundarios y manejo:

Aunque las terapias inmunológicas han transformado el tratamiento del melanoma, su aplicación no está exenta de efectos secundarios que pueden ser desde leves hasta graves. Estos efectos son consecuencia de la activación del sistema inmunológico, que no solo ataca las células tumorales, sino que puede también generar respuestas autoinmunes que afectan a órganos y tejidos del cuerpo. 14

Efectos secundarios comunes

  1. Reacciones cutáneas:

De los efectos secundarios más frecuentes es la dermatitis, que puede manifestarse como erupciones, prurito o eritema de la piel. Estas reacciones pueden ser leves, pero en algunos casos pueden llegar a ser graves, como en el caso de la dermatitis exfoliativa o la vasculitis cutánea. 14,15

  1. Síntomas gastrointestinales:

La colitis es uno de los efectos secundarios más preocupantes de los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los pacientes pueden experimentar diarrea, dolor abdominal y sangrado rectal, lo cual puede llevar a deshidratación y a complicaciones graves si no se maneja adecuadamente. 14

  1. Neumonitis:

La neumonitis es otro efecto secundario potencialmente grave. Los pacientes pueden presentar tos persistente, disnea y fiebre. Si se detecta temprano, la neumonitis puede ser tratada con corticoesteroides y, en algunos casos puede requerir hospitalización. 14

  1. Hepatitis:

La hepatitis puede ocurrir en pacientes tratados con inhibidores de PD-1 o CTLA-4, manifestándose como ictericia, fatiga y elevación de las enzimas hepáticas. La vigilancia periódica de las pruebas hepáticas es fundamental para detectar este efecto secundario. 14

  1. Endocrinopatías:

Las terapias inmunológicas pueden inducir disfunciones en las glándulas endocrinas, especialmente en la glándula tiroides, llevando a hipotiroidismo o hipertiroidismo. El manejo de estas endocrinopatías suele requerir el uso de hormonas tiroideas o medicamentos antitiroideos. 14

Manejo de los efectos secundarios:

El manejo adecuado de los efectos secundarios como consecuencia de la inmunoterapia es crucial para permitir que los pacientes continúen con el tratamiento sin comprometer su salud. El enfoque varía según la gravedad de los efectos adversos y la rapidez con la que se identifiquen. 15

  1. Monitoreo cercano:

El monitoreo estrecho durante el tratamiento es esencial. Los pacientes deben ser evaluados con regularidad para detectar cualquier signo de efectos secundarios. Esto incluye la monitorización de la función hepática, renal, endocrina, y los análisis de sangre para detectar posibles alteraciones inmunológicas. La evaluación clínica debe incluir un examen físico detallado, con énfasis en la piel, el sistema respiratorio, gastrointestinal y neurológico.14

  1. Corticoesteroides:

Los corticoesteroides, como la prednisona y la metilprednisona, son la piedra angular del manejo de los efectos secundarios autoinmunes graves. Se utilizan para reducir la inflamación y controlar los síntomas. La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la reacción. 15

  1. Inmunosupresores:

En casos de reacciones severas que no responden adecuadamente a los corticoesteroides, se pueden utilizar otros inmunosupresores, como el infliximab o el micofenolato mofetil, especialmente en casos de colitis o neumonitis resistentes. 14,15

  1. Suspensión temporal de la inmunoterapia:

En situaciones de efectos secundarios graves, es necesario suspender temporalmente el tratamiento inmunológico. Si los efectos adversos son reversibles con el manejo adecuado, los tratamientos pueden ser reanudados a dosis más bajas o después de un periodo de descanso. 14

  1. Tratamiento sintomático:

En algunos casos, se recurre a tratamientos sintomáticos, como antidiarreicos para la colitis o antibióticos para infecciones secundarias, siempre que no interfieran con la acción de los medicamentos inmunológicos. 14

  1. Atención especializada:

Para los efectos secundarios graves, es fundamental la intervención multidisciplinaria, que puede involucrar especialistas en dermatología, neumología, gastroenterología, endocrinología y neurología. Un enfoque coordinado garantiza una atención integral y mejora los resultados para los pacientes. 14

A pesar de los potenciales efectos secundarios, la inmunoterapia ha mostrado resultados muy positivos en términos de supervivencia a largo plazo para los pacientes con melanoma avanzado. Sin embargo, algunos efectos secundarios pueden persistir a lo largo del tiempo, como las endocrinopatías o las afecciones dermatológicas crónicas. Es crucial que los pacientes reciban seguimiento a largo plazo incluso después de completar el tratamiento para detectar y manejar cualquier efecto tardío de la inmunoterapia. 3,14

Futuro de la inmunoterapia en melanoma

El futuro de la inmunoterapia en el tratamiento del melanoma es prometedor, con múltiples líneas de investigación en curso. Además de los inhibidores de puntos de control y las terapias celulares, se están desarrollando nuevas estrategias basadas en vacunas terapéuticas, que buscan estimular una respuesta inmune más específica contra el melanoma. Los avances en la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta permitirán una personalización aún mayor de los tratamientos, ayudando a seleccionar los pacientes que más se beneficiarán de la inmunoterapia. 13

Además, la investigación en combinación de terapias inmunológicas con otros enfoques, como la quimioterapia, la radioterapia y los inhibidores de la angiogénesis, promete mejorar aún más los resultados clínicos y ofrecer nuevas opciones de tratamiento para pacientes con melanoma resistente a tratamientos previos. 12,13

Conclusión:

Los avances en la inmunoterapia han marcado un antes y un después en el tratamiento del melanoma avanzado, mejorando considerablemente las perspectivas de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, el camino hacia la cura del melanoma sigue siendo desafiante debido a la complejidad de la enfermedad y la capacidad del tumor para evadir las respuestas inmunológicas. La investigación continúa y la innovación terapéutica en áreas como las terapias combinadas, nuevas moléculas y tratamientos personalizados serán esenciales para superar estos desafíos y ofrecer a los pacientes opciones terapéuticas más efectivas y duraderas. Con la continua evolución de estas estrategias, el futuro del tratamiento del melanoma parece cada vez más prometedor, brindando nuevas esperanzas para aquellos afectados por esta forma agresiva de cáncer. 3,16

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