Avances en la terapia génica para enfermedades cardiovasculares hereditarias: Mecanismos, aplicaciones y desafíos clínicos
Autor principal: Dr. Josué Campos Chinchilla
Vol. XX; nº 08; 363
Advances in gene therapy for inherited cardiovascular diseases: Mechanisms, applications, and clinical challenges
Fecha de recepción: 16 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 8 de abril de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 363
Autores:
Dr. Josué Campos Chinchilla
Médico especialista en Medicina Interna, en Hospital Clínica Alpha. Alajuela, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/0009-0001-9600-0173
Código Medico 13402
Dra. María José Paniagua Zeledón
Médico especialista en Ginecología, en Hospital Dr. Max Peralta Jiménez. Heredia, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/0009-0005-0703-5139
Código Medico 15445
Dra. Karla Agüero Jiménez
Médico general, en Hospital Nacional de Niños. San José, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/0009-0001-2962-1455
Código Medico 14704
Dr. Álvaro Alexander Chaves Alguera
Médico general, en Clínica Salud y Ejercicio. Alajuela, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/0009-0005-0589-4562
Código Medico 13473
Dr. Andrey Gerardo Álvarez Diaz
Médico general, en Hospital La Anexión. Guanacaste, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/0009-0006-6188-282X
Código Medico 18456
Dra. Daniela Consumi Cordero
Médico general, Investigadora Independiente. Alajuela, Costa Rica.
Orcid: https://orcid.org/ 0000-0003-3655-9343
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Palabras clave: Terapia génica, enfermedades cardiovasculares hereditarias, miocardiopatía, edición genética, CRISPR-Cas9, vectores virales.
Key words: Gene therapy, inherited cardiovascular diseases, cardiomyopathy, gene editing, CRISPR-Cas9, viral vectors.
Resumen:
Las enfermedades cardiovasculares hereditarias, como las miocardiopatías y las arritmias, están vinculadas a mutaciones genéticas que afectan la estructura y función del corazón, lo que puede derivar en insuficiencia cardíaca y arritmias potencialmente mortales. Entre ellas, la miocardiopatía hipertrófica y la miocardiopatía dilatada están asociadas con alteraciones en genes sarcoméricos, mientras que la miocardiopatía arritmogénica y el síndrome de Brugada involucran mutaciones en proteínas desmosómicas y canales iónicos. Estas afecciones representan un desafío significativo en la cardiología, dado su impacto en la morbilidad y mortalidad de los pacientes.
La terapia génica ha emergido como una alternativa prometedora para tratar estas enfermedades, enfocándose en corregir o reemplazar genes defectuosos en lugar de limitarse a aliviar los síntomas. Los avances en vectores virales, como los virus adenoasociados, han mejorado la entrega de genes a las células cardíacas con alta eficiencia, aunque con riesgos inmunogénicos. Los vectores no virales, como las nanopartículas lipídicas, ofrecen menor inmunogenicidad, pero su eficacia sigue siendo un desafío. Asimismo, la edición genética mediante CRISPR-Cas9 ha abierto nuevas posibilidades para la corrección precisa de mutaciones responsables de cardiopatías hereditarias.
Los estudios preclínicos y los ensayos clínicos han demostrado resultados alentadores en el uso de terapia génica para enfermedades raras y miocardiopatías hereditarias. No obstante, persisten desafíos en términos de seguridad, inmunogenicidad, estabilidad a largo plazo y costos. A medida que se optimizan estos enfoques, la terapia génica se perfila como una estrategia fundamental para el tratamiento personalizado de las enfermedades cardiovasculares hereditarias en el futuro.
Abstract:
Inherited cardiovascular diseases, such as cardiomyopathies and arrhythmias, are linked to genetic mutations that affect the structure and function of the heart, which can lead to heart failure and life-threatening arrhythmias. Among them, hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy are associated with alterations in sarcomeric genes, while arrhythmogenic cardiomyopathy and Brugada syndrome involve mutations in desmosomal proteins and ion channels. These conditions represent a significant challenge in cardiology, given their impact on patient morbidity and mortality.
Gene therapy has emerged as a promising alternative for treating these diseases, focusing on correcting or replacing defective genes rather than simply alleviating symptoms. Advances in viral vectors, such as adeno-associated viruses, have improved gene delivery to cardiac cells with high efficiency, albeit with immunogenic risks. Non-viral vectors, such as lipid nanoparticles, offer lower immunogenicity, but their efficacy remains a challenge. Furthermore, gene editing using CRISPR-Cas9 has opened up new possibilities for the precise correction of mutations responsible for inherited heart disease.
Preclinical studies and clinical trials have demonstrated encouraging results in the use of gene therapy for rare diseases and inherited cardiomyopathies. However, challenges remain in terms of safety, immunogenicity, long-term stability, and cost. As these approaches are optimized, gene therapy is emerging as a fundamental strategy for the personalized treatment of inherited cardiovascular diseases in the future.
Introducción:
La terapia génica representa una frontera prometedora en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares hereditarias, que son causadas principalmente por mutaciones genéticas que afectan la función cardíaca. Estas enfermedades, como la miocardiopatía hipertrófica y la miocardiopatía arritmogénica, contribuyen de manera significativa a la morbilidad y la mortalidad, especialmente entre los adultos jóvenes (1). La terapia génica ofrece un enfoque novedoso al atacar las causas genéticas subyacentes en lugar de limitarse a aliviar los síntomas, lo que puede proporcionar una solución permanente a estas afecciones. Este enfoque es particularmente crucial dadas las limitaciones de los tratamientos actuales, que a menudo no abordan los mecanismos moleculares que impulsan la progresión de la enfermedad (2).
Las enfermedades cardiovasculares hereditarias son trastornos causados por mutaciones genéticas que afectan la estructura y función del corazón. Algunos ejemplos comunes son la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía arritmogénica y el síndrome de Brugada. Estas afecciones pueden provocar desenlaces graves, incluida la muerte cardíaca súbita, especialmente en personas jóvenes (3). La terapia génica tiene como objetivo corregir o compensar los genes defectuosos responsables de estas enfermedades, ofreciendo una posible cura en lugar de un alivio temporal (1). Las técnicas incluyen la administración de genes exógenos para complementar las proteínas deficientes o el uso de herramientas de edición del genoma, como CRISPR-Cas9, para corregir las mutaciones (1; 3). El éxito de la terapia génica podría detener la progresión de la enfermedad y mejorar significativamente los resultados de los pacientes (2).
Sin embargo, la administración eficaz de la terapia génica a las células diana sigue siendo un desafío importante, ya que los vectores virales y no virales presentan ventajas y limitaciones únicas (1). Además, las preocupaciones éticas, en particular las relacionadas con las modificaciones de la línea germinal y los posibles efectos inadecuados, plantean obstáculos adicionales (3). La investigación en curso se centra en mejorar los métodos de administración y garantizar la seguridad y eficacia a largo plazo de estas terapias (3; 4).
El objetivo de esta revisión es analizar los avances en la terapia génica para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares hereditarias, con un enfoque en sus mecanismos de acción, aplicaciones clínicas y desafíos actuales. Además, se busca evaluar la eficacia de las distintas estrategias terapéuticas, incluyendo la administración de genes exógenos y la edición genética mediante tecnologías como CRISPR-Cas9. Asimismo, se abordarán las limitaciones técnicas y éticas asociadas a la implementación de estas terapias, con el fin de proporcionar una visión integral sobre su potencial para mejorar los resultados clínicos en pacientes con estas patologías.
Metodología:
Para el desarrollo de esta investigación sobre los avances en la terapia génica para enfermedades cardiovasculares hereditarias, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar las estrategias terapéuticas actuales, sus mecanismos de acción y los desafíos en su aplicación clínica. Esta revisión incluyó aspectos clave como la administración de genes exógenos, la edición genética mediante CRISPR-Cas9, los tipos de vectores utilizados y las limitaciones técnicas y éticas asociadas con su implementación.
Para garantizar la calidad y relevancia de la información seleccionada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web of Science, debido a su prestigio y amplia cobertura en temas de cardiología, genética y biotecnología. Se establecieron rigurosos criterios de inclusión y exclusión. Se incluyeron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran la aplicación de la terapia génica en enfermedades cardiovasculares hereditarias, su seguridad y eficacia en ensayos preclínicos y clínicos, así como las perspectivas de su integración en la práctica médica. Se excluyeron investigaciones con datos incompletos, publicaciones duplicadas o aquellas sin revisión por pares. Para la búsqueda, se utilizaron palabras clave como:
La búsqueda inicial identificó 18 fuentes relevantes, entre las cuales se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, estudios clínicos y documentos de organismos especializados en genética y cardiología. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis detallado para extraer información sobre los mecanismos moleculares implicados en estas enfermedades, la efectividad de las distintas estrategias terapéuticas y las barreras que aún limitan su aplicación en la clínica.
El análisis se llevó a cabo utilizando enfoques cualitativos y comparativos. Se sintetizaron los hallazgos y se organizaron en categorías temáticas, lo que permitió identificar las ventajas y limitaciones de los enfoques terapéuticos actuales, los avances en la tecnología de administración génica y las consideraciones éticas y regulatorias. Este enfoque integral ofrece una visión estructurada del estado actual del conocimiento sobre la terapia génica en enfermedades cardiovasculares hereditarias y sus implicaciones clínicas, destacando oportunidades para futuras investigaciones y el desarrollo de estrategias terapéuticas más precisas en cardiología.
Bases genéticas de las enfermedades cardiovasculares hereditarias:
Las enfermedades cardiovasculares hereditarias, como las miocardiopatías y las arritmias, están estrechamente vinculadas a mutaciones genéticas que afectan la función del músculo cardíaco y la regulación de la actividad eléctrica del corazón. La miocardiopatía hipertrófica y la miocardiopatía dilatada están relacionadas con alteraciones en los genes responsables de la síntesis de proteínas sarcoméricas, como el MYH7 y el MYBPC3, cuya herencia es autosómica dominante. Estas mutaciones conducen a alteraciones en la contractilidad del miocardio, lo que puede desencadenar insuficiencia cardíaca y aumentar el riesgo de eventos arrítmicos (5; 6).
Por otro lado, la miocardiopatía arritmogénica y el síndrome de Brugada se asocian a mutaciones en genes que codifican proteínas desmosómicas y canales iónicos, respectivamente. Estas alteraciones pueden comprometer la estabilidad estructural del miocardio y la regulación del potencial de acción, aumentando la predisposición a arritmias ventriculares potencialmente mortales (7). Además, otras patologías hereditarias como el síndrome cardíaco relacionado con PRKAG2 y la enfermedad de Danon implican mutaciones en genes que afectan la homeostasis metabólica y la función lisosómica, lo que contribuye a disfunciones cardiacas progresivas (5).
A nivel molecular, las mutaciones en genes de proteínas sarcoméricas provocan disfunción contráctil, lo que compromete la mecánica del músculo cardíaco y favorece la aparición de arritmias. Asimismo, las alteraciones en la homeostasis del calcio, derivadas de mutaciones en reguladores de este ión, juegan un papel crítico en el desarrollo de disfunción cardíaca y eventos arrítmicos, ya que afectan la sincronización de la contracción miocárdica (5; 6). Para investigar estos mecanismos, los modelos basados en células madre pluripotentes inducidas han resultado esenciales, ya que permiten la recreación de fenotipos patológicos en un entorno controlado, facilitando el estudio de la progresión de la enfermedad y las interacciones celulares en el contexto de la disfunción genética (8).
En cuanto a las estrategias de diagnóstico, las técnicas de secuenciación de próxima generación y los estudios de asociación del genoma completo han permitido identificar variantes genéticas relacionadas con las enfermedades cardiovasculares hereditarias, lo que ha mejorado significativamente la precisión diagnóstica (9). La realización de pruebas genéticas y el asesoramiento especializado son elementos cruciales para la detección temprana y la estratificación del riesgo en pacientes con antecedentes familiares de estas patologías, ya que posibilitan el desarrollo de estrategias terapéuticas adaptadas a cada individuo (6).
La integración de la información genética en la práctica clínica está revolucionando el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares hereditarias, facilitando la aplicación de enfoques terapéuticos más específicos y personalizados. A medida que el conocimiento sobre las bases moleculares de estas enfermedades avanza, se espera que las intervenciones dirigidas a corregir las alteraciones genéticas subyacentes, como la terapia génica, mejoren los resultados clínicos y reduzcan la carga de morbilidad asociada a estas patologías (7).
Principios de la terapia génica en cardiología:
El desarrollo de la terapia génica para enfermedades cardiovasculares hereditarias ha requerido la optimización de los métodos de administración de genes, siendo los vectores virales y no virales las principales estrategias utilizadas en este campo. Entre los vectores virales, los virus adenoasociados han demostrado ser altamente eficientes para la entrega de genes a las células cardíacas, debido a su capacidad para transducir células de manera estable con una respuesta inmunitaria mínima. No obstante, el uso de estos vectores no está exento de riesgos, ya que pueden generar efectos adversos asociados a la activación del sistema inmunológico y la posibilidad de inserciones genéticas no deseadas (1; 10).
Por otro lado, los vectores no virales, como las nanopartículas lipídicas y las nanopartículas modificadas genéticamente, han surgido como una alternativa prometedora para la administración de genes sin los riesgos inmunogénicos que presentan los vectores virales. Estas nanopartículas pueden transportar material genético a las células cardíacas con menos efectos secundarios, aunque su eficiencia en la transmisión de genes sigue siendo menor en comparación con los vectores virales. Esta limitación ha impulsado la investigación en estrategias que permitan mejorar su capacidad de penetración y estabilidad en el organismo (1).
Además de los avances en la administración de genes, la edición genética con CRISPR-Cas9 ha revolucionado el campo de la terapia génica cardiovascular. Esta tecnología permite realizar modificaciones precisas en el genoma para corregir mutaciones responsables de enfermedades cardíacas monogénicas, abordando directamente la causa subyacente de la patología. Su capacidad para modificar de manera específica secuencias de ADN defectuosas en enfermedades como la miocardiopatía hipertrófica sugiere que puede convertirse en una herramienta clave para ofrecer tratamientos duraderos e incluso curas para ciertas afecciones cardiovasculares hereditarias (10; 11).
Además de CRISPR-Cas9, se están desarrollando otras tecnologías emergentes con potencial terapéutico en el ámbito cardiovascular. Los oligonucleótidos no codificantes y los pequeños ARN interferentes han demostrado ser eficaces para modular la expresión génica de manera segura y precisa, regulando la producción de proteínas clave en la función cardíaca. Estos enfoques representan una alternativa atractiva para modificar la actividad de genes implicados en enfermedades cardiovasculares sin necesidad de alterar directamente la secuencia del ADN, lo que podría minimizar los riesgos asociados a la terapia génica convencional (10).
En el contexto de la terapia cardiovascular, los mecanismos de regulación génica y epigenética juegan un papel fundamental en la modulación de la expresión de genes relacionados con la enfermedad. Comprender cómo se regulan los genes a nivel molecular permite el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces para corregir los defectos subyacentes en las enfermedades cardiovasculares hereditarias. La posibilidad de intervenir en la regulación de la expresión génica abre nuevas oportunidades para modificar el curso de la enfermedad sin necesidad de reemplazar o editar directamente los genes afectados (4).
Asimismo, la epigenética ha cobrado relevancia en la investigación cardiovascular debido a su impacto en la modulación de la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, pueden influir en la activación o represión de genes asociados con enfermedades cardiovasculares, lo que ofrece un nivel adicional de intervención terapéutica. Estas modificaciones pueden ser reversibles, lo que las convierte en una diana atractiva para el desarrollo de terapias innovadoras que busquen restaurar la función cardíaca normal en pacientes con cardiopatías genéticas (2).
Aplicaciones de la terapia génica en enfermedades cardiovasculares hereditarias:
Las miocardiopatías genéticas representan un grupo de enfermedades cardiovasculares hereditarias en las que la terapia génica ha demostrado ser una estrategia prometedora para corregir o reemplazar los genes defectuosos responsables de estas afecciones. En el caso de la miocardiopatía hipertrófica, la terapia génica tiene como objetivo revertir el fenotipo de la enfermedad mediante la corrección de mutaciones específicas en genes como MYH7 y MYBPC3. Los estudios preclínicos en modelos animales han mostrado resultados alentadores, lo que sugiere que esta estrategia terapéutica podría ser aplicable en un futuro en pacientes humanos (1; 12).
De manera similar, en la miocardiopatía dilatada, se ha investigado el uso de la terapia génica para mejorar la función cardíaca y detener la progresión de la enfermedad. Un ejemplo destacado es la administración de genes que codifican para la enzima fosfoglicerato deshidrogenasa, lo que ha demostrado efectos positivos en la función contráctil del corazón en modelos experimentales con ratones. Estos hallazgos resaltan el potencial de la terapia génica para tratar enfermedades que, hasta el momento, han dependido principalmente de tratamientos sintomáticos o trasplantes cardíacos como última opción terapéutica (13).
En el ámbito de los síndromes de arritmia hereditaria, la terapia génica ha comenzado a desarrollarse como una alternativa para corregir las mutaciones que afectan a los canales iónicos en el síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada. Estos trastornos conducen a alteraciones en la conducción eléctrica del corazón, lo que puede derivar en arritmias potencialmente mortales. Si bien los ensayos clínicos específicos aún están en una etapa temprana, la terapia génica tiene el potencial de restaurar el ritmo cardíaco normal mediante la regulación de los canales iónicos responsables de la repolarización cardíaca (4).
Las enfermedades metabólicas y vasculares de origen genético también han sido objeto de investigación en el campo de la terapia génica. Un caso relevante es la hipercolesterolemia familiar, una condición en la que mutaciones en genes como LDLR o PCSK9 afectan la regulación del colesterol en el organismo. La terapia génica en este contexto se centra en corregir estas alteraciones genéticas con el objetivo de normalizar los niveles de colesterol y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a largo plazo (1).
Otra enfermedad en la que se ha explorado la terapia génica es la enfermedad de Fabry, un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por la deficiencia de la enzima α-galactosidasa A. Ensayos clínicos en curso han evaluado la capacidad de la terapia génica para restaurar la actividad enzimática en los pacientes, con resultados preliminares que sugieren mejoras en la función cardíaca y en la acumulación de sustratos perjudiciales para el miocardio (12).
Por otro lado, aunque la terapia génica en enfermedades valvulares genéticas ha sido menos explorada en comparación con otras afecciones cardiovasculares hereditarias, se ha identificado su potencial para tratar mutaciones que afectan la integridad estructural de las válvulas cardíacas. Se ha propuesto que la corrección de defectos genéticos en proteínas clave del tejido valvular podría prevenir o revertir la disfunción valvular, lo que representaría una alternativa a las intervenciones quirúrgicas convencionales en el manejo de estas enfermedades (7).
Evidencia clínica y ensayos en terapia génica cardiovascular:
Las pruebas clínicas y los ensayos han sido fundamentales en la evaluación de la terapia génica como una alternativa terapéutica viable para el tratamiento de trastornos cardiovasculares monogénicos, incluyendo la miocardiopatía hipertrófica y la miocardiopatía dilatada. Estas enfermedades, caracterizadas por mutaciones genéticas que afectan la función contráctil y estructural del corazón, han demostrado ser susceptibles a la terapia génica mediante la introducción de genes funcionales para complementar las proteínas deficientes o corregir directamente las mutaciones responsables de la patología (1).
En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos enfocados en enfermedades cardiovasculares raras, como la ataxia de Friedreich y la enfermedad de Danon, donde se han identificado alteraciones genéticas específicas que podrían ser corregidas a través de la terapia génica. Además, ciertos tratamientos han logrado aprobación clínica para enfermedades como la amiloidosis cardíaca, lo que refleja el progreso en la implementación de estos enfoques innovadores en la práctica médica (12). A pesar de estos avances, la seguridad y la eficacia siguen siendo aspectos críticos que requieren evaluación continua. Los ensayos clínicos en curso están diseñados para minimizar los efectos adversos relacionados con los vectores de administración y para garantizar que los efectos terapéuticos sean duraderos a largo plazo (1).
Los estudios preclínicos han proporcionado información clave sobre la viabilidad de la terapia génica en enfermedades cardiovasculares hereditarias. Experimentos en modelos animales han demostrado la eficacia de terapias como la LX2020, basada en el uso de vectores de virus adenoasociados, en la miocardiopatía arritmogénica. En estos estudios, los resultados han sido prometedores tanto en ratones como en primates no humanos, mostrando mejoras significativas en la función cardíaca y en las tasas de supervivencia. Sin embargo, la toxicidad observada a dosis altas sigue siendo una preocupación, lo que resalta la necesidad de optimizar los protocolos de administración para garantizar la seguridad del tratamiento (14).
Las evaluaciones de seguridad en modelos animales, en particular en primates no humanos, han mostrado resultados alentadores, sin la aparición de efectos adversos a dosis terapéuticas. Estos hallazgos respaldan la transición de estas terapias hacia ensayos clínicos en humanos, ofreciendo esperanza para su futura implementación en la práctica médica (14). Sin embargo, el avance de la terapia génica también enfrenta desafíos regulatorios. El diseño de ensayos clínicos debe abordar tanto la seguridad como la eficacia de estos tratamientos, asegurando su aplicabilidad clínica sin comprometer la seguridad del paciente. Además, la complejidad de los procesos de aprobación de la terapia génica requiere una regulación estricta que garantice que las intervenciones sean seguras y efectivas antes de su implementación a gran escala (11).
Para mejorar la tasa de éxito de los ensayos clínicos y reducir la dependencia de los modelos animales, se están explorando nuevos enfoques metodológicos. Entre ellos, el uso de sistemas microfisiológicos ha cobrado relevancia como una alternativa para simular las condiciones del tejido cardíaco humano en un entorno de laboratorio. Estos sistemas permiten evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia génica en un contexto más representativo de la biología humana, lo que podría mejorar la predictibilidad de los ensayos y acelerar la transición de los tratamientos hacia la aplicación clínica (15).
Desafíos y limitaciones en la implementación clínica:
La administración eficaz de la terapia génica en células cardíacas específicas continúa siendo uno de los principales desafíos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades cardiovasculares hereditarias. Existen diversas estrategias de entrega de material genético, entre las que destacan los vectores virales y no virales. Los virus adenoasociados han sido ampliamente utilizados debido a su capacidad para administrar genes con alta eficiencia y con una respuesta inmunitaria relativamente baja. Sin embargo, presentan ciertas limitaciones, como el riesgo de integración en el genoma del huésped y la posibilidad de respuestas inmunitarias adversas que pueden comprometer su seguridad y eficacia (1; 4).
Por otro lado, los vectores no virales, como las nanopartículas lipídicas, han emergido como una alternativa prometedora para la administración de ARN mensajero (ARNm). Estas nanopartículas ofrecen ventajas importantes, como una menor toxicidad y una alta eficiencia de transfección, lo que las convierte en una herramienta atractiva para la terapia génica. Sin embargo, enfrentan desafíos significativos, entre ellos la inmunogenicidad y la inestabilidad del ARNm una vez administrado. Estos obstáculos limitan su uso a largo plazo y resaltan la necesidad de optimizar su formulación para mejorar su estabilidad y biodisponibilidad (16).
Otro aspecto clave en el desarrollo de la terapia génica es garantizar la estabilidad y la eficacia a largo plazo del tratamiento. Para que esta tecnología sea viable en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares hereditarias, es fundamental que sus efectos terapéuticos sean duraderos y específicos para el tejido cardíaco. Actualmente, se están desarrollando estrategias para minimizar los efectos no específicos en otros tejidos y prolongar la eficacia de la terapia génica sin comprometer la seguridad del paciente (1). Estudios preclínicos en modelos animales con enfermedades como la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho han mostrado resultados prometedores, con mejoras significativas en la función cardíaca. Sin embargo, traducir estos hallazgos en aplicaciones clínicas exitosas sigue siendo un desafío debido a la complejidad de la biología humana y las diferencias en la respuesta a la terapia génica (17).
Un problema crítico que afecta la implementación de la terapia génica es la respuesta inmunitaria del organismo a los vectores utilizados en la administración del material genético. Los vectores virales pueden inducir respuestas inmunitarias adversas que reducen su efectividad y aumentan el riesgo de toxicidad. Estas reacciones pueden limitar la repetición del tratamiento, lo que representa un obstáculo importante en enfermedades cardiovasculares hereditarias que requieren terapias a largo plazo. Por ello, se están explorando estrategias para reducir la inmunogenicidad de los vectores virales, como el uso de capsidas modificadas o el desarrollo de sistemas de administración más selectivos (1; 18).
En el caso de las terapias basadas en ARNm, aunque la respuesta inmunitaria suele ser menos intensa en comparación con los vectores virales, sigue representando un desafío para su uso clínico. Se ha observado que el ARNm puede activar vías inmunitarias que generan inflamación y reducen su eficacia terapéutica. Para abordar este problema, los investigadores han desarrollado modificaciones químicas en el ARNm y han optimizado los sistemas de entrega para mejorar su estabilidad y minimizar su impacto inmunológico (16).
Otro desafío importante en la implementación de la terapia génica es su costo y accesibilidad. El desarrollo de estas terapias implica procesos de investigación altamente sofisticados, así como la necesidad de infraestructuras especializadas para su producción y administración. Esto ha llevado a costos extremadamente elevados, lo que limita su disponibilidad para la mayoría de los pacientes y dificulta su inclusión en los sistemas de salud pública. La alta inversión requerida para el desarrollo y producción de terapias génicas sigue siendo un obstáculo importante que debe abordarse para garantizar que estas innovaciones puedan llegar a un mayor número de personas y convertirse en una opción terapéutica accesible en el futuro (17).
Conclusiones:
La terapia génica representa un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares hereditarias, ya que aborda directamente las causas genéticas subyacentes en lugar de centrarse únicamente en el manejo sintomático. Las estrategias actuales, que incluyen el uso de vectores virales y no virales, así como la edición genética con CRISPR-Cas9, han mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos y en ensayos clínicos iniciales.
A pesar del progreso en el desarrollo de la terapia génica para enfermedades cardiovasculares hereditarias, persisten desafíos técnicos y clínicos que deben resolverse para su implementación generalizada. La seguridad y la estabilidad a largo plazo de estas terapias siguen siendo áreas de investigación clave, especialmente en lo que respecta a la respuesta inmunitaria a los vectores virales y la eficiencia de la entrega génica en tejidos cardíacos específicos. Además, la regulación epigenética y la modulación de la expresión génica emergen como enfoques complementarios para optimizar los efectos terapéuticos.
El acceso a la terapia génica sigue siendo un desafío debido a los altos costos de desarrollo y producción, lo que limita su disponibilidad en la práctica clínica. La inversión en infraestructura y la reducción de costos serán fundamentales para lograr una mayor accesibilidad a estos tratamientos. A medida que se optimicen los métodos de administración y se superen los obstáculos regulatorios, la terapia génica tiene el potencial de convertirse en una alternativa viable para mejorar la calidad de vida y reducir la carga de morbilidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares hereditarias.
Referencias:
- Kim Y, Landstrom AP, Shah SH, Wu JC, Seidman CE. Gene Therapy in Cardiovascular Disease: Recent Advances and Future Directions in Science: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation [Internet]. 11 de noviembre de 2024;150(23). Disponible en: https://doi.org/10.1161/cir.0000000000001296
- Wal P, Aziz N, Singh CP, Rasheed A, Tyagi LK, Agrawal A, et al. Current Landscape of Gene Therapy for the Treatment of Cardiovascular Disorders. Current Gene Therapy [Internet]. 29 de enero de 2024;24(5):356-76. Disponible en: https://doi.org/10.2174/0115665232268840231222035423
- Bonowicz K, Jerka D, Piekarska K, Olagbaju J, Stapleton L, Shobowale M, et al. CRISPR-Cas9 in Cardiovascular Medicine: Unlocking New Potential for Treatment. Cells [Internet]. 17 de enero de 2025;14(2):131. Disponible en: https://doi.org/10.3390/cells14020131
- Grisorio L, Bongianino R, Gianeselli M, Priori SG. Gene therapy for cardiac diseases: methods, challenges, and future directions. Cardiovascular Research [Internet]. 20 de septiembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1093/cvr/cvae207
- Soczynska J, Gawelczyk W, Mozdziak PE. Cardiomyopathies – genetic and molecular issues. Medical Journal Of Cell Biology [Internet]. 1 de septiembre de 2024;12(2):34-41. Disponible en: https://doi.org/10.2478/acb-2024-0005
- Silajdžić NA, Malja NU, Malja NE, Tahirović NE. Molecular basis of hereditary cardiomyopathy: A systematic review. World Journal Of Biology Pharmacy And Health Sciences [Internet]. 15 de mayo de 2024;18(2):220-6. Disponible en: https://doi.org/10.30574/wjbphs.2024.18.2.0279
- Ma H, Wang Y, Jia Y, Xie L, Liu L, Zhang D, et al. Advances in genetic diagnosis and therapy of hereditary heart disease: a bibliometric review from 2004 to 2024. Frontiers In Medicine [Internet]. 8 de enero de 2025b;11. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1507313
- Wang BX. Investigating inherited heart diseases using human induced pluripotent Stem Cell-Based models. Life [Internet]. 25 de octubre de 2024;14(11):1370. Disponible en: https://doi.org/10.3390/life14111370
- Iuliano R, Paduano F. Editorial on the Special Issue “Genetic and Molecular Basis of Inherited Disorders”. Genes [Internet]. 27 de septiembre de 2024;15(10):1259. Disponible en: https://doi.org/10.3390/genes15101259
- Van Linthout S, Stellos K, Giacca M, Bertero E, Cannata A, Carrier L, et al. State of the art and perspectives of gene therapy in heart failure. A scientific statement of the Heart Failure Association of the ESC, the ESC Council on Cardiovascular Genomics and the ESC Working Group on Myocardial & Pericardial Diseases. European Journal Of Heart Failure [Internet]. 22 de noviembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1002/ejhf.3516
- Desai D, Maheta DK, Agrawal SP, Patel M, Frishman WH, Aronow WS. Revolutionizing Cardiac Care: The Role of Gene Therapy in Treating Cardiomyopathy. Cardiology In Review [Internet]. 8 de octubre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1097/crd.0000000000000792
- Venturiello D, Tiberi PG, Perulli F, Nardoianni G, Guida L, Barsali C, et al. Unveiling the Future of Cardiac Care: A Review of Gene Therapy in Cardiomyopathies. International Journal Of Molecular Sciences [Internet]. 6 de diciembre de 2024;25(23):13147. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms252313147
- Kay M, Apel AM, Bharucha N, Baum R, Li X, Laguerre A, et al. Abstract We118: Phosphoglycerate Dehydrogenase Gene Therapy for Dilated Cardiomyopathy. Circulation Research [Internet]. 2 de agosto de 2024;135(Suppl_1). Disponible en: https://doi.org/10.1161/res.135.suppl_1.we118
- Zhang J, Lara EJG, Do A, Nguyen L, Nair A, Selvan N, et al. Abstract We117: Preclinical Evidence of Long-term Efficacy and Safety of LX2020, an AAV based Plakophilin-2 Gene Therapy, for the Treatment of Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circulation Research [Internet]. 2 de agosto de 2024a;135(Suppl_1). Disponible en: https://doi.org/10.1161/res.135.suppl_1.we117
- Wu X, Swanson K, Yildirim Z, Liu W, Liao R, Wu JC. Clinical trials in-a-dish for cardiovascular medicine. European Heart Journal [Internet]. 13 de septiembre de 2024b;. Disponible en: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae519
- Soroudi S, Jaafari MR, Arabi L. Lipid nanoparticle (LNP) mediated mRNA delivery in cardiovascular diseases: Advances in genome editing and CAR T cell therapy. Journal Of Controlled Release [Internet]. 15 de junio de 2024;372:113-40. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.06.023
- Mundisugih J, Ravindran D, Kizana E. Exploring the Therapeutic Potential of Gene Therapy in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Biomedicines [Internet]. 18 de junio de 2024;12(6):1351. Disponible en: https://doi.org/10.3390/biomedicines12061351
- Bains S, Giudicessi JR, Odening KE, Ackerman MJ. State of Gene Therapy for Monogenic Cardiovascular Diseases. Mayo Clinic Proceedings [Internet]. 1 de abril de 2024;99(4):610-29. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2023.11.003