sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.
Glicación. Algunos azúcares esenciales para nuestro metabolismo, como la glucosa, se consideraban biológicamente inofensivos hasta los años 1970. Sin embargo, estos azúcares pueden reaccionar con los aminoácidos de las proteínas de nuestro organismo (pero también con los ácidos nucleicos y los lípidos), en una reacción química relativamente lenta denominada glicación. Este proceso conduce a la acumulación de productos de la glicación avanzada, PGA.
Estos productos se generan mediante el establecimiento de conexiones anormales entre moléculas diversas que alteran su estructura y perturba gravemente su función. La glicación (también denominada reacción de Maillard) se estudió en primer lugar en los alimentos, para explicar el efecto producido por el cocinado y el almacenamiento prolongado, en donde aparecen los PGA, dando un aspecto «caramelizado». Por tanto, a medida que aumenta la edad de una persona, los procesos fisiológicos normales del organismo van a provocar una acumulación de las lesiones debidas a la oxidación producida por los radicales libres y van a «caramelizarse» por efecto de la glicación. Este fenómeno sinérgico se conoce con el nombre de glicoxidación, que está implicado en numerosas condiciones patológicas asociadas con el envejecimiento y/o la diabetes, como las cataratas, el Alzheimer, la aterosclerosis, las nefropatías o las alteraciones vasculares periféricas, entre otras.
Senescencia celular: los telómeros a diferencia de las células cancerosas, que se multiplican indefinidamente, las células somáticas normales en cultivo tienen una capacidad proliferativa limitada: por ejemplo los fibroblastos humanos fetales pueden dividirse unas 60 veces, después entran en una fase del ciclo celular denominada G0 (intervalo 0 o quiescencia), de la que no saldrán más. Si se toma el mismo tipo celular de un individuo de 40 años, se dividirán unas 40 veces, mientras que si se toman de un individuo de 80 años, sólo se dividirán unas 30 veces. Existe por tanto una relación entre la edad de un individuo y la capacidad de dividirse de sus células. Este fenómeno de senescencia replicativa celular se identificó en los años 1960 y se denomina «límite de Hayflick» en relación a su descubridor-A partir de los años 1980, esté fenómeno se ha asociado a la disminución de la longitud de los teló-meros, lasecuencias cortas que se encuentran en los extremos de los cromosomas para permitir su replicación completa y evitar que se fusionen entre sí.
En efecto, los telómeros se recortan en cada división celular porque el complejo ADN polimerasa no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas.[7] Por ello, la longitud de los telómeros puede considerarse como un marcador de la historia proliferativa de la célula: los telómeros de las células obtenidas en personas de edad avanzada son más cortos que los medidos en personas más jóvenes. Cuando los telómeros alcanzan una talla crítica, se activa una respuesta de daño del ADN, dependiente del gen supresor tumoral denominado p53, que desencadena la muerte celular por apoptosis. En general, este mecanismo dependiente de p53 se activa cuando se produce cualquier tipo de lesión oxidativa del ADN, o por modificaciones de la cromatina que alteran su estructura (por ejemplo por efecto de un fármaco) o también cuando se producen modificaciones oncogénicas.
Para evitar la acumulación de daños en el ADN, la célula posee una batería de enzimas responsables del mantenimiento y la reparación del ADN, así como una telomerasa encargada de restituir la longitud de los telómeros. Sin embargo, la telomerasa se reprime en tejidos somáticos, mientras que los mecanismos de reparación, como el resto de los componentes celulares, acumulan también daños que los inactivan de forma progresiva.
Desde este punto de vista, la senescencia y la muerte celular constituye un mecanismo de defensa, evitando que células que acumulan daños en su ADN puedan proliferar, dado que las células dañadas pueden convertirse en tumorigénicas y aumentar el riesgo de cáncer.
Envejecimiento y reproducción – Existe una relación fundamental entre la función reproductora y el envejecimiento. Así, en los animales, se observa que en las especies con reproducción múltiple, una reproducción precoz está ligada estadísticamente a una disminución de la esperanza de vida. En otras especies, la reproducción única está ligada a un envejecimiento acelerado y una muerte precoz. Se ha demostrado experimentalmente que los tejidos reproductivos pueden emitir una señal capaz de influenciar la longevidad.
Recientemente se ha identificado un mecanismo genético universal, conservado a través de la evolución, que controla la rapidez del proceso del envejecimiento en la mayoría de las especies. La función de estos genes sería adaptar la distribución de los recursos energéticos en relación con las limitaciones del entorno para permitir la reproducción: en condiciones de plenitud ambiental, cuando el alimento está ampliamente disponible, estos genes controlarían la utilización de la energía disponible hacia el crecimiento, la madurez sexual y la reproducción; esta estrategia implica la negligencia relativa de las actividades de mantenimiento y reparación, lo que conduciría a un envejecimiento prematuro y fallecimiento precoz; en periodo de restricción, cuando no hay suficiente alimento disponible, los recursos energéticos disponibles se consagran a los mecanismos de supervivencia (mantenimiento y reparación), que llevaría a la negligencia del crecimiento y la reproducción; en este caso, se ralentiza el proceso de envejecimiento, para permitir a los organismos esperar a que se presenten unas condiciones más favorables para la reproducción.
Las vías metabólicas implicadas en este proceso incluyen al factor de transcripción FOXO y las sirtuinas. La actividad de FOXO está regulada por la vía de señalización de la insulina, y su activación induce la transcripción de muchos genes implicados en la resistencia al estrés, la reparación del ADN, la apoptosis, el control del ciclo celular… Por su parte, las sirtuinas son deacetilasas o ADP ribosilasas que utilizan NAD como cofactor, y por tanto pueden funcionar como sensores del estado metabólico celular. Su activación (por restricción calórica) aumenta la longevidad de los organismos, de manera dependiente de FOXO. Algunas sustancias, como el resveratrol presente en las uvas y sus derivados (entre otros alimentos), son activadoras de las sirtuinas.
Consecuencias del envejecimiento: En resumen, el envejecimiento está asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo: la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneración como la regeneración de las células son procesos que