Caso Clínico: Leucemia Mieloide Crónica (LMC) en tratamiento con asciminib
Autora principal: Victoria Murillo Cortés
Vol. XX; nº 05; 161
Clinical Case: Chronic Myeloid Leukemia (CML) treated with asciminib
Fecha de recepción: 22/01/2025
Fecha de aceptación: 03/03/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 161
Autores:
Victoria Murillo Cortés, María del Mar Moles Guerrero, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramon y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.
Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
RESUMEN:
Presentamos el caso de un varón de 76 años con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, quien ha agotado las opciones terapéuticas convencionales con inhibidores de tirosina quinasa (ITK) de primera y segunda generación: imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. Debido a su edad avanzada y comorbilidades, no es candidato a trasplante alogénico de médula ósea. Además, no se detectaron mutaciones en el dominio de la quinasa de BCR-ABL1 que justificarían el uso ideal de ponatinib, como la T315I.
En este contexto, se inicia tratamiento con asciminib, un ITK de tercera generación con un mecanismo de acción alostérico único. Este enfoque terapéutico tiene la ventaja de superar las limitaciones de resistencia y toxicidad asociadas a los ITK convencionales.
El caso destaca la utilidad de asciminib como una opción terapéutica eficaz y bien tolerada en pacientes con LMC resistente, especialmente en aquellos no aptos para otras terapias.
PALABRAS CLAVE:
Leucemia mieloide crónica, asciminib, inhibidor de tirosin kinasa, inhibidor alostérico ABL
ABSTRACT:
We present the case of a 76-year-old man with chronic myeloid leukemia (CML) in the chronic phase, who has exhausted conventional therapeutic options with first and second generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs): imatinib, dasatinib, nilotinib and bosutinib. Due to his advanced age and comorbidities, he is not a candidate for allogeneic bone marrow transplantation. Furthermore, no mutations were detected in the kinase domain of BCR-ABL1 that would justify the ideal use of ponatinib, such as T315I.
In this context, treatment was initiated with asciminib, a third-generation TKI with a unique allosteric mechanism of action. This therapeutic approach has the advantage of overcoming the limitations of resistance and toxicity associated with conventional TKIs.
The case highlights the usefulness of asciminib as an effective and well-tolerated therapeutic option in patients with resistant CML, especially in those not suitable for other therapies.
KEYWORDS: Chronic myeloid leukemia, asciminib, tyrosine kinase inhibitor, allosteric ABL inhibitor.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloide crónica fue, durante gran parte del siglo XX, una enfermedad devastadora con un pronóstico sombrío. Antes de la revolución molecular, las opciones de tratamiento se limitaban a estrategias inespecíficas como el uso de agentes alquilantes o interferón alfa, que ofrecían resultados modestos y con frecuencia mal tolerados. La supervivencia media de los pacientes era de 3 a 5 años tras el diagnóstico, y la progresión hacia la fase acelerada o la crisis blástica era inevitable. Sin embargo, el descubrimiento del cromosoma Filadelfia y su producto molecular cambió el curso de esta enfermedad, marcando el inicio de la medicina de precisión y sentando las bases para una transformación histórica en oncología.
En 1960, los científicos Peter Nowell y David Hungerford identificaron por primera vez una anomalía cromosómica recurrente en las células de los pacientes con LMC. Esta aberración, conocida como cromosoma Filadelfia (Ph), resultó ser la primera alteración genética asociada a una neoplasia maligna humana. Décadas más tarde, a mediados de los años 70 y 80, el avance en las técnicas de biología molecular permitió establecer que el cromosoma Filadelfia era el resultado de una translocación entre los cromosomas 9 y 22, que generaba un gen de fusión llamado BCR-ABL1. Este gen codificaba una tirosina quinasa anómala, hiperactiva, que conducía a la proliferación descontrolada de células madre hematopoyéticas.
El concepto revolucionario de que una proteína aberrante pudiera ser una «diana» terapéutica específica emergió en la década de 1990, cuando Brian Druker, Nicholas Lydon y colaboradores demostraron que era posible inhibir de manera selectiva la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL1. Esto llevó al desarrollo de imatinib, el primer ITK que bloqueaba específicamente la señal proliferativa derivada de BCR-ABL1. Este compuesto se convirtió en el primer fármaco dirigido molecularmente aprobado para el tratamiento de una neoplasia maligna. Los ensayos clínicos iniciales mostraron resultados extraordinarios, con tasas de remisión molecular y citogenética nunca antes vistas, transformando una enfermedad letal en una condición crónica manejable para la mayoría de los pacientes de todo el mundo.
La aprobación de imatinib por la FDA en 2001 fue considerada un hito en la hematología moderna. El impacto del fármaco fue tan significativo que se convirtió en un símbolo de esperanza y un ejemplo paradigmático de cómo comprender la biología molecular de una enfermedad puede conducir al desarrollo de terapias revolucionarias. La revista Time reconoció este gran acontecimiento dedicando su portada a imatinib, describiéndolo como una «bala mágica» contra el cáncer, en un guiño al concepto soñado por Paul Ehrlich un siglo antes.
Imatinib no solo cambió el tratamiento de la LMC, sino que también abrió el camino para el desarrollo de otros inhibidores dirigidos en diversas enfermedades malignas. Este descubrimiento subrayó la importancia de la investigación básica en la transformación de la práctica clínica y marcó el comienzo de la era de la medicina personalizada. Desde entonces, la LMC ha pasado de ser un modelo de biología molecular del cáncer a un modelo de éxito terapéutico, con nuevos ITK diseñados para superar la resistencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Sin embargo, con el tiempo se han hecho evidentes las limitaciones de esta terapia revolucionaria: algunos pacientes desarrollan resistencia, especialmente debido a mutaciones en el gen de fusión BCR-ABL1 como la T315I, que impiden la acción del fármaco. Este desafío ha impulsado la creación de nuevos inhibidores de tirosina quinasa (ITK) de segunda y tercera generación, como dasatinib, nilotinib y ponatinib, que extendieron las opciones terapéuticas para casos resistentes. En este continuo avance, el desarrollo reciente de asciminib representa un salto cualitativo en la terapia de LMC. A diferencia de los ITK tradicionales, que actúan bloqueando el sitio catalítico de la proteína BCR-ABL1, asciminib inhibe de manera alostérica al unirse a un sitio diferente conocido como el «bolsillo de miristoilo». Esta innovación no solo permite superar mutaciones resistentes como T315I, sino que también ofrece una mayor especificidad y menor toxicidad, destacándose como un ejemplo contemporáneo de cómo los avances en la biología molecular y la farmacología siguen redefiniendo el manejo de la LMC, casi dos décadas después del éxito inicial de imatinib.
Hoy en día, imatinib y sus sucesores representan un testimonio del impacto de la ciencia traslacional, ofreciendo esperanza a millones de pacientes en todo el mundo y estableciendo un estándar para la investigación futura en la hematología en toda su amplitud.
CASO CLÍNICO
Varón de 76 años con diagnóstico en mayo de 2014 de leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, con índice de Sokal 0.8, con positividad para el gen de fusión BCR-ABL1 (t (9;22), cromosoma Filadelfia). No presenta antecedentes de interés ni otras comorbilidades. No intervenciones quirúrgicas previas.
Líneas de tratamiento:
- Imatinib (1.ª línea): Respuesta inicial subóptima, progresión citogenética. A los 3 y 6 meses de inicio se cumplen criterios de alerta según ELN 2013.
- Nilotinib (2.ª línea): primero se inició a 300mg/12horas y posteriormente 400mg/12 horas, obteniendo respuesta molecular mayor que posteriormente pierde de forma progresiva.
- Dasatinib (3.ª línea): este tratamiento duró desde octubre de 2016 hasta febrero de 2019, con buena respuesta. Sin embargo, en febrero de 2019 el paciente ingresó con clínica de insuficiencia cardíaca, derrame pleural y anasarca, que se atribuyeron a este tratamiento. También sufrió una hemorragia digestiva y neumonía por broncoaspiración que conllevaron estancia en UCI durante más de 1 mes.
- Bosutinib (4.ª línea): Se comenzó en abril de 2019. Respuesta citogenética mayor alcanzada inicialmente, pero falla después de 5 años por pérdida de respuesta molecular (*BCR-ABL1 IS >10%* en dos mediciones consecutivas).
La situación clínica actual del paciente es de buen estado general, con ECOG 0, como único efecto secundario a bosutinib presenta diarrea líquida sin productos patológicos controla con la toma de loperamida de forma ocasional. En la evaluación molecular: pérdida de respuesta a bosutinib, en dos muestras consecutivas en sangre periférica.
Se realiza identificación de mutaciones resistentes en el dominio ABL1, negativa.
En este caso, la decisión terapéutica fue de iniciar tratamiento con asciminib, el paciente muestra resistencia a múltiples ITK (inhibidor de tirosin kinasa), incluido bosutinib. El único ITK clásico que no ha probado ha sido ponatinib, que está especialmente indicado en casos de mutaciones del dominio de ABL como la mutación T315I.
Asciminib es un ITK de nueva generación, diseñado como un inhibidor alostérico de BCR-ABL1, con un mecanismo de acción único: se une al «bolsillo micofenólico» en vez del sitio activo catalítico. La dosis inicial es 40 mg dos veces al día, que posteriormente se puede ajustar según tolerancia y función renal y/o hepática, debe tomarse sin alimentos (no comer dos horas antes ni una hora después de su toma).
– Debe realizarse control de lipasa y enzimas hepáticas mensual hasta los 6 meses de inicio del tratamiento, posteriormente, si todos han sido normales, se pueden espaciar.
– A los 3 meses de su inicio debe realizarse de nuevo aspirado de médula ósea y estudio por RT-PCR de BCR-ABL en sangre periférica para comprobar si existe respuesta.
En resumen:
- Monitorización temprana:
– Respuesta molecular (reducción progresiva de BCR-ABL1 IS).
– Evaluación de toxicidades (posibles efectos secundarios: náuseas, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, hipertensión).
- Medición de objetivos a corto plazo:
– Respuesta molecular mayor (MMR, BCR-ABL1 IS ≤0.1%) en los primeros 6-12 meses.
- Evaluación a largo plazo:
– Mantenimiento de respuesta molecular profunda.
– Vigilancia de recaídas y mutaciones emergentes.
En el primer control a los 15 días de inicio de asciminib, el paciente se encuentra con un excelente estado general, sin diarrea, sin falta de apetito, sin hipertensión, sin dolor abdominal. Analíticamente presenta un hemograma normal (Hb 13,7 gr/dL, leucocitos 5000 x109 L, Netrófilos 3500 x109 L , Linfocitos 1200 x109 L , plaquetas 180.000 x109 L), lipasa de 15 UI/L.
DISCUSIÓN
Asciminib representa un avance terapéutico importante en los casos de LMC resistente, especialmente para pacientes que han agotado múltiples líneas de tratamiento, escenario clínico que tras muchos años de uso de ITK en nuestros pacientes, cada día va a ser más frecuente.
Aunque su uso aún está limitado a ciertos contextos clínicos, su perfil de eficacia y seguridad lo convierte en una opción prometedora para casos complejos como el que se presenta en este artículo. Este fármaco ha sido evaluado en estudios clínicos como el ASCEMBL y otras investigaciones, mostrando resultados prometedores para pacientes con resistencia o intolerancia a múltiples inhibidores de tirosina quinasa (ITK), que cada vez más, vamos a tener en nuestro día a día en la práctica clínica, ya que los pacientes con esta enfermedad tienen mayor esperanza de vida y comienzan a agotar las líneas de tratamiento con ITK de primera, segunda o tercera generación.
En términos de eficacia, asciminib ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), especialmente en pacientes con resistencia a tratamientos previos. En el ensayo clínico ASCEMBL (fase 3), se observó que asciminib alcanzó una tasa de respuesta molecular mayor (MMR, BCR-ABL1 IS ≤0.1%) del 25% a los 24 meses en pacientes previamente tratados con al menos dos ITK, lo que supera la tasa de 13% obtenida con bosutinib. Además, hasta un 10% de los pacientes lograron una respuesta molecular profunda (MR4, BCR-ABL1 IS ≤0.01%) a largo plazo, incluso en escenarios de resistencia. Esto es especialmente relevante en mutaciones como la T315I, que suelen ser difíciles de tratar con otros ITK.
La principal característica de este nuevo fármaco radica en su mecanismo novedoso, que le permite evitar las limitaciones de resistencia asociadas a los ITK tradicionales. Al actuar en un sitio distinto al del catalítico de BCR-ABL1, reduce el riesgo de mutaciones adicionales y mejora la eficacia en situaciones de resistencia.
En cuanto a seguridad, presenta un perfil de tolerabilidad superior en comparación con bosutinib y otros ITK de segunda generación. Se destacan menores tasas de toxicidades gastrointestinales y hepáticas, que son comunes con otros tratamientos. Los efectos secundarios más frecuentes observados incluyen hipertensión, elevación de amilasa y lipasa, náuseas y cefaleas, aunque la incidencia de toxicidades graves es baja, lo que lo convierte en una opción atractiva para los pacientes. En la actualidad, ya se conocen datos prometedores incluso de su uso en LMC en primera línea o en combinación con otros ITK, que pueden ser el futuro del tratamiento en esta patología.
La elección del tratamiento adecuado para LMC resistente depende de varios factores, como las mutaciones presentes, la tolerancia previa del paciente y su estado clínico general. A continuación, se compara asciminib con las principales opciones terapéuticas existentes en nuestro medio:
En relación a los ITK de segunda generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib): es efectivo contra mutaciones resistentes, como la T315I, que no responden bien a los ITK de segunda generación. Asimismo, presenta una mejor tolerancia a largo plazo, con menor riesgo de toxicidades específicas como derrames pleurales con dasatinib o hiperglucemia con nilotinib. Entre sus desventajas, falta de experiencia clínica respecto a los ITK tradicionales, aún se carece de datos a largo plazo (más de 5-10 años) y su uso en combinación con otros tratamientos es limitado.
En comparación con ponatinib, que es un medicamento diseñado específicamente para tratar mutaciones resistentes como la T315I y puede ser más potente en casos de mutaciones múltiples, su perfil de toxicidad es más leve, particularmente en cuanto a los riesgos cardiovasculares como hipertensión y eventos tromboembólicos. Asciminib es una opción más segura para pacientes con comorbilidades cardiovasculares.
El trasplante de médula ósea alogénico se considera en casos de LMC en fase avanzada o cuando todos los tratamientos anteriores han fallado. Sin embargo, asciminib puede ayudar a retrasar o evitar la necesidad de un trasplante en pacientes que aún están en fase crónica, lo que supone una ventaja en términos de calidad de vida, ya que a pesar de que el trasplante puede ser curativo, conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, y no todos los pacientes son candidatos al mismo por comorbilidades previas o edad (se realizan transplantes de médula ósea alogénicos para adultos entre 65-75 años solo en centros de referencia con experiencia en nuestro país).
CONCLUSIÓN:
En conclusión, asciminib está indicado principalmente para pacientes con LMC en fase crónica que son resistentes o intolerantes a al menos dos ITK previos, o que presentan mutaciones específicas como la T315I. Entre sus principales ventajas destacan su eficacia en mutaciones difíciles de tratar y un perfil de toxicidad más favorable, lo que lo hace adecuado para pacientes con comorbilidades o que requieren un tratamiento menos agresivo. En el caso de nuestro paciente, que no es candidato a transplante de médula ósea ni a ponatinib (ya ha sido tratado con los otros ITK), asciminib se postula como la mejor terapia disponible en nuestro medio, que esperablemente le mantendrá con su buen estado general durante muchos años más.
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