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Cemiplimab en el tratamiento de segunda línea del cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente. Revisión de la evidencia

Cemiplimab en el tratamiento de segunda línea del cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente. Revisión de la evidencia

Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada

Vol. XIX; nº 18; 821

Cemiplimab for the second-line treatment of metastatic or recurrent cervical cancer. Evidence review

Fecha de recepción: 09/08/2024

Fecha de aceptación: 17/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 18; 821

AUTORES

Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcadaa, Claudia Lambán Mascarayb, Fátima Mocha Campilloc, Laura Fernández Cuezvad, Nuria Goñi Rose, Ángela Sánchez-Luis Jiménezf, Ana Marta Riba Torresg, Ana Peñas Fernándezh,

aServicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

bServicio de Medicina de Familia, Hospital Universitario Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

cServicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

dServicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

eServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

fServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

gServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

hServicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

En noviembre de 2022, la EMA (European Medicines Agency) aprobó la indicación del cemiplimab en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente cuya enfermedad ha progresado durante o después de quimioterapia basada en platino. Se trata de anticuerpo monoclonal totalmente humano, que se une al receptor de la muerte celular programada‑1 (PD‑1) y bloquea su interacción con los ligandos PD‑L1 y PD‑L2, potenciando las respuestas antitumorales de las células T.

En septiembre de 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resolución de financiación, basándose en los resultados del estudio EMPOWER-Cervical-1. Esta indicación presenta un rango de beneficio clínico ESMO-MCBS v1.1 score 5.

PALABRAS CLAVE

Cáncer de cérvix, cemiplimab, eficacia, seguridad, ensayo clínico EMPOWER-Cervical-1.

ABSTRACT

In November 2022, the EMA (European Medicines Agency) approved the indication of cemiplimab for the treatment of adult patients with recurrent or metastatic cervical cancer and disease progression on or after platinum-based chemotherapy. Cemiplimab is a monoclonal antibody that binds to programmed cell death 1 (PD-1) and blocks its interaction with programmed death-ligand 1 (PD-L1) and programmed death-ligand 2 (PD-L2), enhancing antitumor T-cell responses.

In September 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) issued a funding resolution, based on the results of the EMPOWER-Cervical-1 study. This indication has an ESMO-MCBS v1.1 score 5 clinical benefit range.

KEYWORDS

Cervical cancer, cemiplimab, efficacy, safety, EMPOWER-Cervical-1clinical trial.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCION

El cáncer de cuello uterino, conocido como cáncer cervical o cáncer de cérvix (CC), tiene su origen en las células que revisten el cuello uterino. Existen diferentes histologías de CC: el de células escamosas es el tipo más común, representando aproximadamente el 70-80% de los casos. El adenocarcinoma constituye alrededor del 20-25% de los casos (1,2). Menos frecuentes son los carcinomas adenoescamosos o carcinomas mixtos             que son aquellos que tienen características tanto de los carcinomas de células escamosas, como de los adenocarcinomas (3).

Existen otras histologías menos comunes que representan menos del 5% de los casos, como el carcinoma neuroendocrino de cérvix, adenosarcoma y leiomiosarcoma, entre otros (2). El CC adenoescamoso en etapas avanzadas tiende a tener un pronóstico menos favorable en comparación con las etapas tempranas y otros tipos histológicos. La tasa de supervivencia a 5 años oscila entre más del 90% en estadio I y en torno al 15% en estadios IV. Es significativamente más baja en mujeres con carcinoma adenoescamoso en comparación con aquellas que tienen carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma, aunque no se han observado diferencias significativas en la tasa de supervivencia después del tratamiento radical con quimiorradioterapia. (4).

Más del 99% de los casos de cáncer cervical (CC) son causados por una infección crónica del virus del papiloma humano (VPH). Aunque hasta el 90% de las infecciones por VPH se resuelven espontáneamente en los primeros dos años, las infecciones persistentes pueden progresar a lesiones precancerosas y eventualmente a cáncer invasivo. Los subtipos VPH 16 y 18 son responsables de alrededor del 70% de los carcinomas escamosos y del 90% de los adenocarcinomas asociados al VPH (2) (1). Además del VPH, existen otros factores de riesgo para el cáncer cervical, como el tabaquismo, algunas infecciones de transmisión sexual, el historial de múltiples partos, el inicio temprano de las relaciones sexuales, el tener múltiples parejas sexuales, el uso prolongado de anticonceptivos orales y la presencia de inmunosupresión crónica. (5)

El CC es una enfermedad que se puede prevenir en gran medida gracias a la vacunación contra el VPH y a los programas de cribado. Sin embargo, sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer entre las mujeres, si bien es cierto que presenta grandes diferencias a nivel global en función del acceso a estos programas. El CC es la 4ª neoplasia más frecuente a nivel global y la 9ª en Europa (6). Es la primera neoplasia más frecuente en países subdesarrollados, superando al cáncer de mama en regiones como África Oriental y en 2020 ocupó el 2º lugar como la principal causa de muerte por cáncer en mujeres jóvenes de entre 20 y 39 años (7). En Europa, la incidencia oscila entre 7 en Europa occidental y 14,5 en Europa oriental. La tasa de mortalidad (por 100.000) oscila entre 2,1 (Norte) y 6,6 (Centro/Este), con cerca de 26.000 muertes en 2018 en todo Europa (8). En España fue la causante de 673 fallecimientos, siendo la 3ª neoplasia ginecológica en incidencia y mortalidad en el 2020. Para el año 2023, se estima que se diagnosticarán en España 2.326 nuevos casos de CC (9). Las tasas de supervivencia a 5 años con el tratamiento adecuado disminuyen con el estadio al diagnóstico, es mayor del 90% en estadio I, llegando a ser del 15-17% para la enfermedad metastásica (10), El objetivo del tratamiento de la enfermedad metastásica es aumentar la supervivencia, controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida.

Las opciones de tratamiento para el cáncer de cuello uterino en adultos incluyen la cirugía (conización, histerectomía, exenteración pélvica), la radioterapia y la quimioterapia sola o en combinación, dependiendo del estadio de la enfermedad (11). El abordaje preferido de primera línea (1L) para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico implica quimioterapia basada en platino, a menudo con paclitaxel, y en algunos casos, añadiendo bevacizumab y pembrolizumab (si la expresión de PD-L1 CPS ≥1). Este último en base a los resultados del estudio Keynote 826, con un beneficio en supervivencia global de 12 meses en la población con CPS>1 (Indicación aprobada por la EMA en marzo de 2022 y aprobación de financiación en España en noviembre de 2023). No obstante, en la población global, el beneficio fue igualmente estadísticamente significativo con un beneficio en supervivencia global en torno a 10 meses, aunque la indicación se ha restringido a la población con CPS>1 (12). Las opciones terapéuticas en segundas líneas y posteriores son muy limitadas y no existe un estándar terapéutico en la actualidad. Cuando se produce enfermedad progresiva, puede considerarse la quimioterapia con un único agente -topotecán, vinorelbina, pemetrexed, irinotecán, gentamicina, entre otros- en segunda o ulteriores líneas, aunque ninguna de las opciones disponibles ha mostrado mejoras significativas de la supervivencia (mediana de SG <9 meses) (1,2).

En este contexto, se diseña el estudio EMPOWER-Cervical-1, que compara el tratamiento con quimioterapia elegida por el investigador frente a la monoterapia con cemiplimab.

EVIDENCIA CLÍNICA

Los resultados de eficacia en los que se ha apoyado la aprobación de la indicación de cemiplimab “en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente cuya enfermedad ha progresado durante o después de quimioterapia basada en platino”, provienen del ensayo clínico EMPOWER-Cervical-1 (R2810-ONC-1676), y son los que se describen a continuación (12-16).

Se trata de un ensayo de fase 3, abierto, multicéntrico en el que los pacientes (N=608) se aleatorizaron a recibir o bien cemiplimab 350 mg cada 3 semanas (N=304) o quimioterapia elegida por el investigador (n=304):

  1. Pemetrexed 500 mg/m2 el día 1, cada 3 semanas (n=111).
  2. Topotecán 1,0 mg/m2 en los días 1 a 5, cada 3 semanas (n=21) o irinotecán 100 mg/m2 semanalmente (durante 4 semanas) seguido de 10 a 14 días de descanso (1 ciclo corresponde a 6 semanas (n=19)).
  3. Gemcitabina 1000 mg/m2 en los días 1 y 8, cada 3 semanas (n=121).
  4. Vinorelbina 30 mg/m2 los días 1 y 8, cada 3 semanas (n=32).

Ambos brazos tratados durante un máximo de 96 semanas (16 ciclos, cada 6 semanas) o hasta la progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento del paciente. Además, no se permitió el cruce de pacientes entre los brazos de tratamiento tras progresión.

Criterios de inclusión:

  • ≥18 años con cáncer de cuello uterino escamoso, adenocarcinoma/adenoescamoso.
  • Puntuación ECOG ≤ 1.
  • ≥ 1 lesión medible por radiografía (TC o RM) según los criterios RECIST 1
  • Adecuada función renal, hepática y medular.
  • Esperanza de vida más de 12 semanas.
  • Progresión o recurrencia del tumor tras quimioterapia con platino con o sin bevacizumab.

Criterios de exclusión:

  • Tratamiento previo con anti-PD-1 o anti-PD-L1.
  • Candidatas a exenteración pélvica, metástasis cerebrales activas.
  • Antecedentes neumonitis o enfermedad autoinmune activa con tratamiento sistémico en los 5 años previos.
  • Glucocorticoides >10 mg de prednisona/día o equivalente en las 4 semanas previas a la aleatorización.
  • Tratamiento previo idelalisib.

Características basales

Entre julio de 2017 y agosto de 2020, se reclutó una cohorte de 608 participantes y se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: 304 al grupo de cemiplimab y un número igual al grupo de quimioterapia. La edad media de estos participantes fue de 51 años, rango 22 – 87 años. Dentro de esta población de estudio, 473 participantes (77.8%) fueron diagnosticados con carcinoma de células escamosas, mientras que los 135 restantes (22.2%) presentaron adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso. Las características demográficas y clínicas al inicio del estudio se distribuyeron de manera comparable entre ambas cohortes de tratamiento, como se detalla en la Tabla 1. Las poblaciones estudiadas en los dos brazos del ensayo son comparables respecto a todas las variables descritas.

La aleatorización se estratificó según la histología (carcinoma de células escamosas vs. adenocarcinoma), región geográfica (América del Norte vs. Asia vs. resto del mundo). La histología adenoescamosa se consideró adenocarcinoma a efectos de estratificación. La aleatorización también se estratificó en función de si las pacientes habían recibido o no tratamiento previo con bevacizumab (si vs. no) y su estado funcional ECOG (0 vs. 1), si bien, estos dos criterios no se incluyeron en el modelo estadístico para la variable principal.

En total, la población ITT comprendía:

  • 304 pacientes en el grupo de cemiplimab (incluidos 239 pacientes con carcinoma de células escamosas);
  • 304 pacientes en el grupo de quimioterapia (incluidos 238 pacientes con carcinoma de células escamosas), con 121 pacientes (39,8%) con gemcitabina y 111 pacientes (36,5%) con pemetrexed, 32 pacientes (10,5%) con vinorelbina, 21 pacientes (6,9%) con topotecán y 19 pacientes (6,3%) con irinotecán.

La totalidad de las pacientes (100%) en el estudio había recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer: un 49.0% de ellas había sido tratado con quimio-radioterapia, un 99.5% recibió tratamiento para la enfermedad en su forma recurrente, persistente y/o metastásica, un 4.9% de las pacientes tratamiento adyuvante, un 6.4% a tratamiento neoadyuvante y un 0.8% otros tipos de tratamientos. La mediana de tratamientos previos fue de 2,0 (rango 2,0-3,0). Más de la mitad de las pacientes (56.9%) había recibido una línea de tratamiento sistémico previo para la enfermedad en su etapa recurrente o metastásica. La mediana de tratamientos previos fue de 1,0 (rango de 1,0-2,0). Todas experimentaron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino. Un 81.4% había sido tratado previamente con cisplatino, un 64,5% con carboplatino y un 2,0% con otros agentes derivados del platino. Además, el 48,8% había recibido tratamiento previo con bevacizumab y un 92,1% con paclitaxel.

Eficacia

Objetivo primario: Supervivencia Global (SG):

  • Subpoblación con carcinoma de células escamosas (ITT): mediana de 11,1 meses en el grupo de cemiplimab frente a 8,8 meses en el grupo de quimioterapia, Δ = 2,3 meses con un HR: 0,73; IC 95%: 0,58-0,91; p = 0,00306 (imagen 1). La tasa de supervivencia global a los 12 meses se estimó en un 48,2% en el grupo de cemiplimab frente a un 35,3% en el grupo de quimioterapia.
  • Población total (ITT): mediana de 12,0 meses en el brazo de cemiplimab frente a 8,5 meses en el brazo de quimioterapia, Δ = 3,5 meses con HR 0,69; IC 95%: 0,56-0,84; p<0,001) (imagen 2). La tasa de supervivencia global a los 12 meses se estimó en un 50,2% en el brazo de cemiplimab frente a un 33,2% en el brazo de quimioterapia.

Objetivos secundarios:

Supervivencia libre de progresión (SLP)

La mediana de SLP en la población total fue de 2,8 meses con cemiplimab y de 2,9 meses con quimioterapia (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89, p < 0,001) (imagen 3). En las pacientes con CCE (239 tratados con cemiplimab y 238 con quimioterapia) la mediana de SLP fue de 2,8 (IC 95%: 2,6-4,0) meses con cemiplimab y de 2,9 (IC 95%: 2,7-3,9) meses con quimioterapia (HR 0,71; IC 95%: 0,58-0,86; p < 0,001). En las pacientes con AC (adenocarcinoma/histología adenoescamosa), 65 en el grupo de cemiplimab y 66 en el grupo de quimioterapia la mediana de SLP fue de 2,7 meses (IC 95%: 2,3-4,0) vs. 2,8 meses (IC 95%: 2,0-3,2), respectivamente.

Tasa de respuesta objetiva (TRO)

La TRO fue del 16,4% (IC 95%: 12,5-21,1) en el grupo de cemiplimab y del 6,3% (IC 95%: 3,8-9,6) en el grupo de quimioterapia (p <0,001). La TRO fue del 17,6% (IC 95%: 13-23) en el grupo de cemiplimab y del 6,7% (IC 95%: 3,9-10,7) en el grupo de quimioterapia (p < 0,001). TRO fue del 12% (IC 95%: 6-23) y 4% (IC 95%: 1-13), respectivamente.

Duración de la respuesta (DR)

La estimación de Kaplan-Meier de la mediana de la DR fue de 16,4 (IC 95%: 12,4 a no estimable) meses en el grupo de cemiplimab y de 6,9 (IC 95%: 5,1-7,7) meses en el grupo de quimioterapia.

Seguridad

Los EA de grado ≥ 3 más frecuentes en el brazo de cemiplimab fueron: anemia (12,0%) infección urinaria (5,0%), hipopotasemia (2,7%), astenia (2,3%) e hidronefrosis (2,3%) y en el brazo de quimioterapia fueron: anemia (26,9%), neutropenia (9,0%), trombocitopenia (3,1%), infección urinaria (2,8%) y vómitos (2,4%). Se informaron efectos adversos graves (EAG) en el 29,7% de las pacientes del brazo de cemiplimab y en el 26,9% del brazo de quimioterapia, siendo las infecciones el EAG más frecuente en ambos brazos (10,7% vs. 11,4%, respectivamente). Los EAG más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario (4% vs. 3,4%), neumonía (1,3% vs. 1%) y pielonefritis (1% en ambos brazos). Los trastornos gastrointestinales (4,3% vs. 4,8%) fueron igualmente frecuentes. La hepatitis autoinmune/inmunomediada, un EA inmunomediado (EAim) conocido con cemiplimab, sólo se informó en el grupo de cemiplimab (2,6%). La neumonitis también fue más frecuente en el brazo de cemiplimab (1% vs. 0,3 %), mientras que los EAG hematológicos (1,7% vs. 6,9%) ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo de quimioterapia y fueron neutropenia febril (1% vs. 1,7%), anemia (0,7% vs. 4,8%) y trombocitopenia (0% vs. 1%).

En el 2,6% vs. 0% de las pacientes del grupo de cemiplimab y quimioterapia, respectivamente, se informó hepatitis inmunomediada. La neumonitis también fue más frecuente en el brazo de cemiplimab (1% vs. 0,3%). Hubo mayor toxicidad hematológica en el brazo de quimioterapia y hepatotoxicidad en el brazo de cemiplimab.

En el 1,7% vs. 0,7% de las pacientes del grupo de cemiplimab y quimioterapia, respectivamente, se comunicaron EA como causa de la muerte. Se notificaron 5 muertes por EA en el grupo de cemiplimab, si bien, 4 no se consideraron que estuvieran relacionadas con cemiplimab. Hubo una paciente que falleció por neumonía y no se pudo descartar una neumonitis relacionada con el sistema inmunitario. En el brazo de quimioterapia, hubo 2 muertes por EA relacionados con el tratamiento.

Los EA de especial interés (EAEI) con cemiplimab son las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y EA inmunomnediados (EAim). En el 15,7% vs. 0,7% de las pacientes del grupo de cemiplimab y quimioterapia, respectivamente se informaron EAim. En el 9,7% del grupo de cemiplimab los EAim fueron de grado ≥ 3, en el 4,7% fueron EAim graves, en el 4,0% los EAim llevaron a suspender el tratamiento y en el 4,7% llevaron a retrasar o suspender alguna dosis. Los EAim más frecuentes en el grupo de cemiplimab fueron endocrinos (8%), hepatobiliares (3,3%) y cutáneos (1,7%). En el 2,7% vs. 4,5% de las pacientes del grupo de cemiplimab y quimioterapia, respectivamente, se informaron RRI, y en un paciente (0,3%) del grupo de quimioterapia fue de grado ≥3. No hubo RRI graves en ninguno de los grupos de tratamiento. Las RRI ocasionaron la interrupción o retraso de dosis en el 1,7% vs. 3,1%, respectivamente. No hubo pacientes que interrumpieran el tratamiento por RRI en el grupo de cemiplimab, mientras que en el grupo de quimioterapia fue del 0,7%. No se comunicaron nuevas alertas de seguridad relacionadas con los EAim o RRI en el Estudio 1676.

Los EA que dieron lugar a la interrupción del tratamiento ocurrieron en 26 pacientes (8,7%) del grupo de cemiplimab y en 15 (5,2%) del grupo de quimioterapia. Los motivos más frecuentes de discontinuación del tratamiento en el brazo de cemiplimab fueron EAim: hepatobiliares en 8 (2,7%) pacientes y neumonitis en 5 (1,7%), y los EA que llevaron a discontinuar cemiplimab fueron: infecciones en 4 (1,3%) pacientes, trastornos gastrointestinales en 3 (1%) (colitis, gastritis, pancreatitis), anemia y neutropenia febril en 2 (0,7%) e hipotiroidismo en 2 (0,7%). En el brazo de quimioterapia, los motivos más frecuentes para suspender el tratamiento fueron: trastornos del sistema nervioso en 3 (1%) pacientes y trastornos gastrointestinales, trastornos sanguíneos y linfáticos, trastornos generales (fatiga, malestar general) y RRI en 2 (0,7%) pacientes cada uno.

No se han identificado nuevos problemas de seguridad/riesgos importantes con cemiplimab en el periodo post- comercialización. No hay datos de interacciones con otros fármacos.

CONCLUSIONES

Hasta ahora ningún tratamiento en segunda línea había mejorado la SG a largo plazo en pacientes con CC recurrente o metastásico después de la quimioterapia de primera línea. El Estudio 1676 demostró una ventaja de cemiplimab frente a las opciones de quimioterapia elegidas por el investigador en el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino.

La magnitud de la eficacia en subgrupos indica que también en este contexto de tratamiento la expresión de PD-L1 es un modificador del efecto relevante. Todo parece indicar que la eficacia aumentará con el incremento de la expresión de PD-L1, entendiéndose como un continuo, y parece razonable no restringir el uso basándose en los niveles de expresión de PD- L1.

En conclusión, la quimioterapia mostró un perfil más tóxico en cuanto a los EA y los EA de grado ≥3 en comparación con el inhibidor de PD-1 cemiplimab en el estudio 1676. El patrón opuesto se observó con respecto a los efectos adversos graves, la interrupción del tratamiento y los EA asociados con la muerte, en los que, el tratamiento con cemiplimab dio lugar a frecuencias más altas en comparación con la quimioterapia. Este patrón es el que cabría esperar del tratamiento con un inhibidor de PD-1 teniendo en cuenta que los EA inmunomediados (aunque relativamente infrecuentes), pueden tener desenlaces fatales. En general, la toxicidad de cemiplimab se considera manejable.

En el estudio 1676 no se notificaron nuevos acontecimientos ni frecuencias elevadas preocupantes de acontecimientos conocidos. Es importante destacar que la incidencia de acontecimientos adversos en las categorías de cualquier grado, alto grado, acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos G5 y acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción no parece mostrar una relación con el estado conocido de PD-L1.

Ver anexo

REFERENCIAS

  1. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 1 de julio de 2017;28(suppl_4):iv72-83.
  2. de Juan A, Redondo A, Rubio MJ, García Y, Cueva J, Gaba L, et al. SEOM clinical guidelines for cervical cancer (2019). Clin Transl Oncol. febrero de 2020;22(2):270-8.
  3. Sato Y, Tanaka K, Kobayashi Y, Shibuya H, Nishigaya Y, Momomura M, et al. Uterine cervical cancer with brain metastasis as the initial site of presentation. J Obstet Gynaecol Res. julio de 2015;41(7):1145-8.
  4. Chekrine T, Hassouni A, Jouhadi H, Sahraoui S, Bouchbika Z, Taleb A, et al. [Brain metastasis of carcinoma of the cervix]. Pan Afr Med J. 2013;14:114.
  5. Farley JH, Hickey KW, Carlson JW, Rose GS, Kost ER, Harrison TA. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not early-stage, cervical carcinoma. Cancer. 1 de mayo de 2003;97(9):2196-202.
  6. Zhou J, Wu SG, Sun JY, Li FY, Lin HX, Chen QH, et al. Comparison of clinical outcomes of squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous carcinoma of the uterine cervix after definitive radiotherapy: a population-based analysis. J Cancer Res Clin Oncol. enero de 2017;143(1):115-22.
  7. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): Cervical cancer, version 1.2022 [Internet]. [citado 23 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
  8. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. mayo de 2021;71(3):209-49.
  9. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 15 de abril de 2019;144(8):1941-53.
  10. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Las cifras del cáncer en España 2023. Disponible en: https://seom.org/images/Las_cifras_del_Cancer_en_Espana_2023.pdf.
  11. Lorin L, Bertaut A, Hudry D, Beltjens F, Roignot P, Bone-Lepinoy MC, et al. About invasive cervical cancer: a French population based study between 1998 and 2010. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. agosto de 2015;191:1-6.
  12. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, Caceres MV, Hasegawa K, Shapira-Frommer R, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med [Internet]. 11 de noviembre de 2021 [citado 21 de diciembre de 2023];385(20):1856-67. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2112435
  13. Ficha técnica de Libtayo® (cemiplimab). Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/libtayo-epar-product-information_es.pdf.
  14. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report Cemiplimab. Procedimiento No EMEA/H/C/004844/II/0026. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/libtayo-h-c-004844-ii-0026-epar-assessment-report-variation_en.pdf.
  15. González PJ. Informe de Posicionamiento Terapéutico de cemiplimab (Libtayo®) en monoterapia para el tratamiento del cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente y en progresión durante o después de quimioterapia basada en platino.
  16. Haute Autorité de Santé (HAS). Commission de la transparence: Cemiplimab, Libtayo solution à diluer pour perfusion, nouvelle indication. Avril 2023.