Inicio > Ginecología y Obstetricia > Colestasis intrahepática del embarazo – una revisión rápida

Colestasis intrahepática del embarazo – una revisión rápida

Colestasis intrahepática del embarazo – una revisión rápida

Autor principal: José Mauro Quirós Salas

Vol. XIX; nº 11; 309

Intrahepatic gestational cholestasis – a quick review

Fecha de recepción: 06/05/2024

Fecha de aceptación: 30/05/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 11 Primera quincena de Junio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 11; 309

Autores: Dr. José Mauro Quirós Salas1, Dra. Valeria María Esquivel Ballestero2, Dra. Gloriana Morales Paniagua3, Dra. Laura Orué Moraga4

  1. Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0008-2857-8185
  1. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0001-0697-3343
  2. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0007-6898-2441
  3. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0008-0650-576X

Resumen

            La colestasis intrahepática del embarazo (CIE) es el desorden hepático específico del embarazo más común, caracterizado por la aparición de prurito (de predominio palmoplantar) y disfunción hepática (elevación de ácidos biliares con o sin elevación de transaminasas). Típicamente se manifiesta entre el segundo y el tercer trimestre, relacionado con factores hormonales y predisposición genética. Esta revisión explora la prevalencia, factores de riesgo, patofisiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo de la CIE.

Palabras clave: “colestasis intrahepática del embarazo”, “ácidos biliares”, “clínica”, “diagnóstico”, “tratamiento”.

Abstract

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most common liver disorder specific to pregnancy, characterized by the onset of pruritus (predominantly palmoplantar) and liver dysfunction (elevation of serum bile acids with or without elevated transaminases). It typically manifests between the second and third trimesters, correlating with hormonal factors and genetic predisposition. This review explores the prevalence, risk factors, pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and management of ICP.

Keywords: “intrahepatic gestational cholestasis”, “bile acids”, “clinic”, “diagnostic”, “treatment”.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La colestasis intrahepática del embarazo (CIE) es la afección hepática propia del embarazo más común, y se caracteriza por la aparición de prurito (de predominio palmo-plantar) y alteración en la función hepática (elevación de ácidos biliares séricos con o sin elevación de transaminasas). (1,2) Usualmente se empieza a manifestar entre el segundo y tercer trimestre del embarazo, lo cual se relaciona con factores hormonales asociados a la predisposición genética de la mujer. (3,4)

La primera identificación propiamente de la enfermedad data del año 1883, por un obstetra germano quien la describió como una ictericia recurrente del embarazo que se resolvía después del parto, y desde entonces ha sido definida de diferentes formas, hasta la actualidad en que se considera una dermatosis específica del embarazo. (3) Su prevalencia varía grandemente entre distintos grupos étnicos desde menos de 0.2% en unas regiones hasta más de una cuarta parte de la población en otras. (3,5)

El tratamiento de la CIE consiste principalmente en un control estricto de las concentraciones de sales biliares y un manejo sintomático que ayude a la mujer a tolerar las molestias provocadas por estas hasta el momento del parto, el cual implica la resolución espontánea y definitiva del padecimiento. (2,6,7) Esta enfermedad, aunque por lo general de curso benigno para la mujer, se asocia con efectos adversos fetales, incluso mortales. (2)

Al ser el trastorno hepático más frecuente del embarazo y por los posibles riesgos asociados tanto para la madre como para el producto, es de suma importancia conocer los principales detalles de esta patología, con el fin de ser capaz de identificarla a tiempo y saber cuándo referir y/o dar tratamiento.

Metodología

Esta revisión bibliográfica incluyó 9 artículos en los idiomas inglés y español, con una antigüedad no mayor a 5 años. Se utilizó el motor de búsqueda de Google académico para la obtención de las referencias utilizando las palabras clave “colestasis intrahepática gestacional”, “ácidos biliares”, “clínica”, “diagnóstico” y “tratamiento” en sus traducciones en inglés. Se excluyó todo material publicado previo al 2020 y estudios con análisis estadísticos regionales.

Incidencia

            Las tasas de incidencia son muy variables según los diferentes grupos étnicos y regiones geográficas. (3) Las  mayores prevalencias se dan en grupos muy heterogéneos, con una incidencia de hasta 25% de los embarazos en la raza araucana de América del Sur, y hasta 28% en países escandinavos. (3,7) En América del Norte varía entre 0.3-5.6% dentro de el territorio, con mayor prevalencia en mujeres de ascendencia latina. (3,5) En Europa, el rango oscila entre 0.4-1.5%, con mayor prevalencia en el norte. (1,3) Y en China, por ejemplo, se ha encontrado una incidencia de entre 2.3-6%, por lo que es más o menos común. (1,3) Lo anterior habla de que hay un efecto de la carga genética en la aparición de la enfermedad, aunque también podría ser explicada por diferencias en cuanto a criterios diagnósticos y factores ambientales. (1)

Factores de riesgo

            Además del riesgo asociado según la zona geográfica, se han determinado algunos factores que incrementan el riesgo de presentar CIE. (3) Algunos de ellos son: ser portadora del virus de hepatitis C o colelitiasis (el daño hepático preestablecido duplica el riesgo), gestación múltiple (hasta 22% de embarazos gemelares y 43% de trillizos), embarazo en edad avanzada (>35 años), antecedente de CIE en embarazos previos (en historia personal o familiar), embarazos durante el invierno (por deficiencia de vitamina D), y la deficiencia de selenio (importante antioxidante). (1,3,4,7)

Fisiopatología y clínica

            Se considera que, como muchas otras enfermedades, la CIE es de causa multifactorial, pues es provocada por factores hormonales, ambientales y genéticos. (7,9) A continuación se explican los principales aspectos fisiopatológicos de la enfermedad:

  • Factores hormonales: Primero, hay que recordar que hacia el tercer trimestre el estrógeno y la progesterona alcanzan sus máximos valores, lo que coincide con la edad gestacional en la que se puede presentar la CIE, lo que ya hace pensar en una posible correlación; así como la mayor concentración de ambas hormonas en casos de embarazo múltiple. (6,7,9)
  • Progesterona: Los metabolitos sulfatados de la progesterona son capaces de saturar ciertos transportadores hepáticos encargados de la movilizaicón de los ácidos biliares, ejerciendo inhibición competitiva sobre la proteína cotransportadora de sodio-taurocolato (NTCP) encargada de introducir las sales biliares al hepatocito y la proteína transportadora de ácidos biliares (BSEP) encargada de exportar ácidos biliares, lo que provoca que estos se acumulen. (2,3,6,9)

Además, específicamente la epialopregnenolona sulfato ha demostrado ser agonista parcial para el receptor X fernesoide (FXR), el cual es un receptor nuclear que regula la homeostasis de los ácidos biliares y se encarga de la expresión de proteínas como la BSEP; en este caso, la hormona actúa reduciendo su activación, resultando en un incremento de intracelular de estas sales, las cuales tienen un efecto oxidativo en los hepatocitos, provocando inflamación e incluso apoptosis. (3,6)

  • Estrógenos: Se ha visto que el estradiol E2 puede activar el receptor de estrógenos α, el cual es capaz de interactuar con el FXR, regulando a la baja la expresión de BSEP; y también lleva a un menor reclutamiento del receptor coactivador proliferado activado de peroxisoma 1 (PGC-1) y un aumento del receptor nuclear corepresor (NcoR), vías que también reducen la expresión de BSEP. (3,9)
  • Factores genéticos: La predisposición genética depende de variaciones étnicas y geográficas en cuando a mutaciones en genes que codifican para proteínas de transporte hepatobiliar. (9)
  • BSEP: Es un gen comúnmente afectado por una mutación que sustituye un aminoácido 444, reduciendo la cantidad de esta proteìna en la membrana celular, lo que disminuye la excreción de ácidos biliares a los conductos, elevando la concentración intracelular de las sales biliares. (7,7)
  • FIC 1: La fosfatidilserina flipasa es una proteína de transporte presente en los conductos biliares, encargada de la captación de fosfatidilserina del canalìculo al hepatocito; su mutación afecta esta función y además funciona regulando a la baja a FXR. (6,9)
  • MDR3: Es la flipasa de fosfatidilcolina, encargada de la eliminación de fosfolípidos hacia la vía biliar, y es posible encontrarla en hasta 16% de todos los casos de CIE. (6,7) Esta mutación genera un defecto en la fosfatidilcolina flipasa, generando un bajo contenido de fosfolípidos en la bilis. (9)
  • MRP2: La proteína asociada a resistencia multidrogas 2 es la de mayor prevalencia en una problación de mujeres sudamericanas. (7) Esta afecta el transporte canalicular de sales biliares conjugadas hacia la bilis, por lo que una mutación provoca que se eleven en suero. (6,9)
  • FXR: Esta mutación afecta negativamente la regulación que ejerce sobre la expresión de BSEP y MDR3, por lo que provoca elevación de sales biliares en el suero. (9)

Todas estas diferentes formas de la enfermedad tienen en común la regurgitación de ácidos biliares del hepatocito a la sangre, por lo que mientras estos se elevan en sangre, se produce una deficiencia de bilis en el intestino. (6,7) Este cambio en las concentraciones de estas sustancias puede generar alteraciones gastrointestinales como heces pálidas (acolia) y grasosas, acompañadas de malabsorción, dolor abdominal, náuseas y vómitos. (6,7) La esteatorrea provoca pérdida de vitaminas liposolubles, incluida la vitamina K, siendo posible la aparición de tiempos de protrombina prolongados y aumentando el riesgo de sangrados perinatales y del sistema nervioso central fetal. (7)

            La mayor intensidad de los síntomas encontrados en la CIE se observa posterior a las 30 semanas. (6,9) Es característico el prurito severo predominantemente en palmas y plantas, seguido por las extremidades y en menor medida en tronco, el cual es de predominio nocturno y empeora progresivamente con el embarazo, con una resolución esperable tan solo 48h postparto. (6,7,9) Se ha planteado la posibilidad de que sea la acción de los ácidos biliares sobre la piel la que provoca el prurito, sin embargo, no todas las pacientes con valores altos de estos presentan prurito. (5) Se ha propuesto también el ácido lisofosfatídico sérico como causante del prurito, el cual es capaz de estimular un receptor muscarínico en el sistema nervioso central, y se ha encontrado anormalmente alto en mujeres con CIE. (1,5)

La ictericia visible es posible, pero poco común; sin embargo, hallazgos en piel como estigmas de rascado hasta nódulos pruriginosos severos se pueden encontrar. (6) Es común también la presencia de orina oscura (coluria). (6) Otros síntomas pueden ser fatiga, anorexia, insomnio y pérdida de peso. (9)

Diagnóstico

            La definición de la enfermedad para el diagnóstico se describe en la mayoría de guías como la presencia de prurito materno (como descrito), con aumento de los ácidos biliares y/o enzimas hepáticas, con la resolución del prurito entre 24-48h posteriores al parto y normalización de las enzimas hepáticas entre 1.5-6 semanas postparto. (1,5)

            Con respecto al valor de los ácidos biliares séricos para el diagnóstico, la Royal College of Obstetricians and Gynaecologysts (RCOG) sostiene que el aumento de los ácidos biliares no es preciso para el diagnóstico de la CIE; sin embargo, otras entidades como la American College of Gastroenterology (ACG) y la European Association of the Study of the Liver (EASL), entre otras, consideran la CIE con concentraciones >10 µmol/L; no así, al no existir consenso, se considera el rango entre 10-14 μmol/L como corte para el diagnóstico. (5,7) De esta forma, se puede clasificar su gravedad según las concentraciones de ácidos biliares según sea de riesgo bajo (10-20µmol/L), moderado (20-40µmol/L) o alto (>40µmol/L). (2,3)

            La elevación de las transaminasas hepáticas puede considerarse un respaldo diagnóstico en caso de no ser posible la cuantificación de ácidos biliares totales; siendo así que la alanina transaminasa (ALT) es más sensible que la aspartato transaminasa (AST), elevando su valor desde 2-30 veces su valor normal. (1) Por otro lado, la elevación de la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) sugiere deterioro de la función hepática, mientras que la fosfatasa alcalina (FA) no se toma en cuenta para el diagnóstico, puesto que aumenta fisiológicamente con el embarazo. (7,9)

            Como diagnóstico diferencial se deben considerar varias entidades clínicas, como la preeclampsia, síndrome HELLP, hígado graso agudo en el embarazo, hepatitis viral y autoinmune, obstrucción del tracto biliar, esteatohepatitis no alcohólica, entre otras. (9)

Manejo

            El objetivo principal del manejo es disminuir las molestias y prevenir las complicaciones. (9) Se ha encontrado asociación entre el inicio temprano del prurito y la elevación de ácidos biliares con el parto pretérmino, por lo que el seguimiento clínico y bioquímico puede ayudar a predecir esta situación, y se recomienda un control de transaminasas, ácidos biliares y coagulación una vez por semana. (7,9) Otras medidas de manejo incluyen la instauración de una dieta baja en grasas y rica en selenio y vitamina E; mientras que el ultrasonido abdominal para observar el hígado de la madre, aunado al monitoreo de movimientos fetales, cardiotocografía y ultrasonidos fetales son motivados. (2,7)

En general, se ha recomendado la inducción de parto a las 37-38 semanas con el fin de disminuir el riesgo de muerte fetal, sin embargo, no existe consenso. (9)

  • Ácido ursodesoxicolico (UDCA): Es el medicamento de elección para el tratamiento inicial de la CIE, ya que ha demostrado ser seguro para la madre y el feto, a la vez que ayuda a disminuir el prurito, mejora el perfil hepático y el pronóstico fetal. (7,9) El UDCA aumenta la expresión de los transportadores canaliculares de ácidos biliares hidrofóbicos, así como la de sus reguladores nucleares, aumentando su secreción por el hígado; de esta forma cumple también una función protectora de los conductos biliares contra el daño producido por estos ácidos, estabilizando la membrana. (2,3,7,9) Pero, además, estimula los transportadores encontrados en la placenta, por lo que se reduce la concentración en sangre materna, como también en sangre fetal, líquido amniótico y calostro. (7,9). Se administra en una dosis recomendada de 300mg vía oral de 2-3 veces por día. (7,2)
  • Rifampicina: Este macrólido, aparte de cumplir su función antibiótica inhibiendo la replicación de ARN bacteriano, inhibe también la reabsorción de ácidos biliares en los hepatocitos y estimula la conjugación y excreción de bilirrubina. (7,9) En casos de CIE con prurito refractario al UDCA, se puede agregar rifampicina por 3-4 días en una dosis de 600mg/día y disminuir gradualmente, suspendiéndolo si no hay mejoría tras una semana. (3,9) Este también es seguro durante el embarazo y su funcionamiento sinérgico con el UDCA justifica su uso para disminuir efectos adversos. (3,9)
  • Colesltiramina: Es una resina de intercambio aniónico que fija los ácidos biliares. (7) Su función es el aumento de la excreción fecal de ácidos biliares, eliminándolos de la ciruclación enterohepática, sin embargo, puede disminuir los niveles de vitamina K y no mejora los de ácidos biliares en sangre. (3,8,9)
  • S-adenosil-L-metionina: Incrementa la metilación de ácidos biliares, afecta la fluidez de la membrana de los hepatocitos y aumenta la excreción de metabolitos hormonales. (2,3,9) La dosis recomendada es de 900mg/d. (9)
  • Vitamina K: En casos en donde hay prologación de pruebas de coaculación, esta es útil para reducir el riesgo de sangrado intra y postparto. (9) La dosis recomendada para este efecto es de 10mg. (7)
  • Dexametasona, fenobarbital y antihistaminicos: Su uso es meramente sintomático, con efecto en la disminución del prurito. (3,9) La dexametasona suprime la producción fetal de estrógenos (lo que reduce la carga biliar) y se recomiendan 12mg/d; el fenobarbital estimula enzimas hepáticas para la reducción de ácidos biliares y se aplican 2-5mg/kg/d; mientras que los antihistamínicos no tienen efecto sobre enzimas hepáticas ni los niveles de ácidos biliares, y se recomiendan 25-50mg/d. (3,9)

Como se menciona anteriormente, la resolución definitiva de este padecimiento es la finalización del embarazo, por lo que hay mucha controversia con respecto a cuántas semanas de gestación se debe esperar antes de extraer al producto, por lo que cada caso debe ser individualizado. (1,8) En general, una recomendación es la inducción después de la semana 36; sin embargo, si existe antecedente de óbito fetal antes de ese tiempo y/o concentración de ácidos biliares >100µmol/L, se recomienda realizarlo entre las semanas 34-36, o casi inmediata posteiror a la aplicación de dexametasona para la maduración pulmonar. (2,8) En caso de CIE de leve a moderada, se permite llevar el embarazo a las 38 semanas, mientras que entre 50-99µmol/L permite esperar 2 semanas más. (2) Es importante destacar que la CIE no es indicación de cesárea. (9)

Complicaciones

            Uno de los principales riesgos de la CIE es el parto pretérmino, lo cual puede darse por varias vías. (2) Los ácidos biliares sensibilizan el músculo liso a la acción de la oxitocina, diminuyendo su umbral de excitabilidad; también aumentan el calcio intracelular y la densidad de receptores de oxitocina, a su vez que estimulan las concentaciones de prostaglandinas y modifican la síntesis de hormonas esteroideas, lo que puede afectar el músculo liso uterino y estimular el inicio de la labor de parto. (2,9)

            La presencia de altas concentraciones de ácidos biliares hidrofóbicos en las membranas celulares de los hepatocitos afecta el tranpsorte de sustancias y la permeabilidad de la membrana, y actúan modificando la función mitocondrial, con un incremento de la oxidación intracelular y la peroxidación lipídica, resultando en daño celular. (2) Los ácidos biliares también pueden activar las células de Kupffer, que empeoran el estrés oxidativo y dañan las membranas celulares. (2) Todo esto puede resultar en alteración de la producción de proteínas y la coagulación, y a largo plazo eleva se asocia con riesgo de litiasis biliar, colesistitis pancreática y cirrosis no alcohólica. (2,6)

            En el feto, la CIE se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, sufrimiento fetal y óbito. (9) Los ácidos biliares estimulan el peristaltismo intestinal fetal y esto conlleva a la liberación de meconio, el cual puede provocar vasoconstricción de los vasos sanguíneos placentarios y el cordón umbilical, produciendo acidosis fetal. (2,6,9)  Aparte de esto, el meconio implica riesgo de aspiración del mismo, con consecuente insuficiencia respiratoria y la posibiilidad de requerir cuidados intensivos neonatales. (2)

            Los ácidos biliares afectan también la vasculatura uteroplacentaria, con un efecto de vasoespasmo en los vasos coriónicos y la posibilidad de desarrollar necrosis vascular. (2.8) Esto produce una disminución del flujo sanguíneo placentario y puede afectar la oxigenación fetal. (2,8) Por otro lado, pueden tener un efecto directo en el miocardio fetal y producir arritmias y asistolia. (2) Todo esto implica un riesgo elevado de muerte fetal. (6)

Conclusiones

            La colestasis intrahepática del embarazo es una afección hepática relativamente común que ha sido ampliamente estudiada, cuyos mecanismos fisiopatológicos son conocidos y con una clínica característica que puede guiar el diagnóstico de forma sencilla con una anamnesis apropiada y una pericia que conlleve a solicitar las pruebas de laboratorio necesarias para la confirmación del diagnóstico. El manejo de la enfermedad para la prevención de complicaciones y disminución de las molestias es relativamente sencillo, por lo que es importante conocer el esquema de tratamiento con el fin de mejorar la calidad de vida de la paciente y su futuro hijo. Las complicaciones tanto a corto como a largo plazo son de peso suficiente como para hacer necesario que los esfuerzos preventivos se realicen al pie de la letra para asegurar la integridad de todas las partes involucradas.

Referencias

  1. Yanque-Robles OF. Colestasis Intrahepática gestacional. Revista Peruana de Investigación en Salud [Internet]. 2020 Jan 28 [cited 2022 May 23];4(1):37–42. Available from: http://revistas.unheval.edu.pe/index.php/repis/article/view/608/557
  2. Reyna-Villasmil E, Briceño-Sanabria L, Briceño-Pérez. C. Diagnóstico y manejo de la colestasis intrahepática en el embarazo. Revista de Obstetricia y Ginecología de Venezuela [Internet]. 2023 Apr 30 [cited 2023 Dec 15];83(02):193–200. Available from: https://www.sogvzla.org/wp-content/uploads/2023/05/10-R-83-2-Diagnostico-y-manejo-de-la-colestasis-intrahepatica-en-el-embarazo.pdf
  3. Arriaga A, Rosales A, Martínez LN, Pérez Y, Jiménez S, Marcial A, et al. Colestasis intrahepática del embarazo. Un reto más para la obstetricia. Revista de la Facultad de Medicina [Internet]. 2021 May 10;64(3):20–36. Available from: https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2021/un213c.pdf
  4. Roediger R, Fleckenstein J. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Natural History and Current Management. Seminars in Liver Disease. 2021 Jan;41(01):103–8.
  5. Ferreiro J, Lauría W, Rey G. Nuevas miradas en la colestasis Intrahepática del embarazo. Revisión bibliográfica. Archivos de Ginecología y Obstetricia [Internet]. 10AD Nov 20 [cited 2024 Apr 17];58(3):177–90. Available from: https://ago.uy/publicacion/1/numeros/12/articulo/nuevas-miradas-en-la-colestasis-intrahepatica-del-embarazo-revision-bibliografica
  6. Pizarro M, Guerrero C, Chacón N. Colestasis intrahepática del embarazo. Revista Medica Sinergia. 2022 Mar 1;7(3):e771.
  7. Piechota J, Jelski W. Intrahepatic Cholestasis in Pregnancy: Review of the Literature. Journal of Clinical Medicine [Internet]. 2020 May 6;9(5):1361. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7290322/
  8. Perera SR, Fernández FG. Colestasis intrahepática en el embarazo: una revisión actualizada: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an updated review. LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias Sociales y Humanidades [Internet]. 2023 Jul 10 [cited 2023 Nov 16];4(2):3002–10. Available from: https://latam.redilat.org/index.php/lt/article/view/811
  9. Murillo MF, Jiménez S, Kagi M. Colestasis intrahepática del embarazo. Revista Medica Sinergia. 2020 Nov 1;5(11):e600.