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Complicación potencial no reportada de la inyección intraestromal de bevacizumab. Reporte de dos casos

Complicación potencial no reportada de la inyección intraestromal de bevacizumab. Reporte de dos casos

Autora principal: Pablo Cisneros Arias

Vol. XVIII; nº 14; 738

A New Potential Complication of Intrastromal Bevacizumab Injection. Report of two cases

Fecha de recepción: 11/06/2023

Fecha de aceptación: 18/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 738

Autores:

Pablo Cisneros Arias1, Elena Pardina Claver, Ismael Bakkali El Bakkali, Miguel Castillo Fernández1, Isabel Bartolomé-Sesé1

  1. Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Spain.

RESUMEN

Informar de una nueva complicación potencial después de la inyección de bevacizumab intraestromal corneal para controlar la neovascularización corneal en pacientes con queratopatía lipídica secundaria a queratitis neurotrófica a largo plazo. Dos ojos de dos pacientes con queratopatía lipídica debido a una queratitis neurotrófica a largo plazo asociada con neovascularización corneal (NVC) recibieron una dosis única de inyección de bevacizumab intraestromal corneal.

El examen de seguimiento no solo reveló cierta regresión de la neovascularización corneal y reducción de los depósitos lipídicos, sino que también mostró una queratitis (úlcera corneal) en el área de la NVC en ambos pacientes. Se planteó tratamiento tópico intensivo con antibióticos, suero autólogo e insulina tópica. Después de muchos días, el epitelio corneal mostró cierta mejoría y reepitelización. El tratamiento se mantendrá de forma crónica y se evaluará su retirada progresiva. Se consideran nuevas inyecciones en el futuro.

El tratamiento con bevacizumab intraestromal generalmente es seguro y bien tolerado y proporciona buenos resultados. Sin embargo, en pacientes con queratopatía neurotrófica severa o defectos epiteliales, se debe tener cuidado. Siempre es necesario un seguimiento estrecho y riguroso de estos pacientes para tratar los posibles efectos secundarios de las inyecciones de bevacizumab.

Palabras Clave: córnea, neovascularización, queratopatía lipídica, queratitis neurotrófica, complicaciones de la terapia Anti-VEGF.

ABSTRACT

To report a novel potential complication after corneal intrastromal bevacizumab injection to manage corneal neovascularization, in patients with lipid keratopathy secondary to long-term neurotrophic keratitis. Two eyes of two patients with lipid keratopathy due to a long-term neurotrophic keratitis associated with  corneal neovascularization (CNV) received one single dose of corneal intrastromal bevacizumab injection.

Follow up examination not only revealed some corneal neovascularization regression and reduction in lipid deposits but also showed keratitis (corneal ulcer) on the CNV area in both patients. Intensive topical treatment was proposed with antibiotics, autologous serum and topical insulin. After many days the corneal epithelium showed some improvement and re-epithelization. Treatment will be maintained chronically and its gradual withdrawal will be evaluated. New injections are still considered in the future.

Intrastromal bevacizumab treatment is generally safe and well tolerated and provides good results. Nevertheless, in patients with severe neurotrophic keratopathy or epithelial defects, care must be taken. A close and vigorous follow-up of these patients is always necessary in order to treat the potential side effects of the bevacizumab injections.

Keywords: cornea, neovascularization, lipid keratopathy, neurotrophic keratitis, complications of Anti-VEGF therapy.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

La córnea es una estructura transparente que proporciona el principal poder refractivo del ojo. Para funcionar de manera óptima, requiere que sea transparente y avascular para permitir que la luz pase a través de la retina [1].

La neovascularización corneal (NVC) es una afección que amenaza la visión y se está convirtiendo en un problema de salud pública creciente debido al aumento de enfermedades oculares graves o prolongada 2. Si no se trata, puede comprometer seriamente la transparencia de la córnea debido al desarrollo de cicatrices en los tejidos, edema, depósito de lípidos e inflamación persistente que pueden tener un impacto negativo significativo en la visión y la calidad de vida [2].

Las etiologías más comunes que producen NVC son el uso prolongado de lentes de contacto, la inflamación de los párpados, los traumatismos, la cirugía ocular, el herpes, la queratitis infecciosa o neurotrófica y las lesiones por álcalis [2,3].

Una lesión corneal sostenida estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos del limbo y, por lo tanto, la neovascularización [2,3,4]. Algunos factores tróficos están involucrados, como los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos, la interleucina 1 [IL-1] y el factor de crecimiento del endotelio vascular [VEGF, en su mayoría subtipo A]. Los factores angiogénicos estimulan una degradación enzimática localizada de la membrana basal de los vasos perilimbales en el vértice de un asa vascular, lo que permite que las células endoteliales vasculares migren y proliferen para formar nuevos vasos sanguíneos [3]..

La NVC a veces puede ir acompañada de queratopatía lipídica. Eventualmente, la córnea se vuelve opaca debido a la acumulación de lípidos, generalmente secundaria a la exudación de neovasos[4].

Esta condición, junto con la NVC, puede bloquear significativamente la luz al alterar la anatomía y fisiología visual normal debido a la opacificación de las estructuras.

Los tratamientos actuales para la NVC incluyen corticosteroides tópicos y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, terapia fotodinámica, fotocoagulación con láser, diatermia con aguja fina y trasplante de membrana conjuntival, limbar y amniótica. Todos estos tienen una eficacia clínica limitada y también causan algunos efectos secundarios indeseables [5]. Además, no se dirigen a los mediadores moleculares de los agentes Anti-VEGF [5-6].

Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de longitud completa contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se ha utilizado como tratamiento para la queratopatía lipídica con buenos resultados y un perfil de seguridad adecuado [4,5,6].

Muchas formas de bevacizumab han sido reportadas como efectivas [5-9]. La inyección intraestromal tiene una concentración bastante aceptable del fármaco en comparación con otras formas [8].

Hasta donde sabemos, las únicas complicaciones notificadas de las inyecciones intraestromales son un caso de hemorragia intracorneal menor sin complicaciones, dos casos de desprendimiento de Descemet y un caso de adelgazamiento de la córnea [8-10, 14].

Reportamos una nueva complicación potencial de la inyección intraestromal de bevacizumab observada en dos pacientes en nuestra práctica, agregando esta complicación a las otras reportadas.

Reporte de caso I

El primer caso se trata de un paciente varón de 53 años con antecedentes de queratopatía neurotrófica central del ojo izquierdo curada secundaria a parálisis del nervio facial por resección de un neurinoma del acústico. Se trató con varias gotas: insulina 50 UI/mL, fluorometolona 0,1%, moxifloxacino 5mg/mL 5mg/mL, suero autólogo al 30% y lágrimas artificiales. También realizamos trasplante de membrana amniótica y tarsorrafia.

Un mes después apareció NVC y queratopatía lipídica bajando la agudeza visual a 0,05. Se decidió una inyección intraestromal de bevacizumab 25 mg/mL preparado estérilmente para tratar esta condición. Se administró una inyección de 0,01 mL adyacente a los neovasos en el estroma corneal con un calibre 30 y bajo anestesia tópica. 25 días después, mostró una buena evolución con cierta regresión de la NVC y la queratopatía lipídica. Además, se notó una mejora de la agudeza visual (AV) de 0,16. 45 días después, el paciente desarrolló una nueva queratitis en el área de NVC anterior (Figura IB).

Se reinicia tratamiento tópico intensivo (colirio de insulina 50UI/mL, fluorometolona 0,1% 4 veces al día, moxifloxacino 5mg/Ml, lágrimas artificiales 4-5 veces al día y colirio de suero autólogo al 30% 5 veces al día) junto con doxiciclina oral. Un nuevo examen de seguimiento a los 30 días mostró una reepitelización corneal y una córnea más clara con regresión casi completa de la NVC y resolución de la queratopatía lipídica (Figura 1C). La agudeza visual mejoró a 0,5. Se mantendrá tratamiento tópico con suero autólogo al 30% y colirio de insulina de forma crónica y se valorará su retirada progresiva.

Reporte de caso II

Una mujer de 73 años se presentó con queratopatía por exposición y posteriormente queratitis infecciosa después de antecedentes de resección quirúrgica de un neurinoma del acústico con parálisis secundaria del nervio facial. La queratitis neurotrófica se diagnosticó tras la resolución del proceso infeccioso por la persistencia del defecto epitelial. Después de un mes con tratamiento tópico (colirio de insulina 50UI/mL, tobramicina 3mg/mL, dexametasona 1mg/mL, lágrimas artificiales 4-5 veces al día y colirio de suero autólogo al 30% 5 veces al día) y tarsorrafia lateral, el epitelio corneal defecto completamente curado.

Sin embargo, la córnea central presentaba una importante NVC de neovascularización y queratopatía lipídica (figura 2A) que producía una baja visión (percepción de la luz) considerable. Se propuso la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) después del control de la NVC para obtener mejores resultados. Por lo tanto, se realizó una inyección intraestromal de bevacizumab de 25 mg/mL con la misma técnica que en el caso 1. Un día después de la inyección, se observó una hemorragia intraestromal (Figura 2B).

Después de 10 días de manejo expectante, la hemorragia se reabsorbió espontáneamente. La NVC regresionó 1 mes después (figura 2C), pero permaneció un gran leucoma central sin mejoría de la agudeza visual. Sin embargo, dos meses después de la inyección, el paciente desarrolló una nueva úlcera corneal y queratolisis en la zona NVC (figura 2D). Se reinició el tratamiento tópico con la misma pauta anterior. El examen de seguimiento de 19 días mostró una reepitelización corneal completa y un gran leucoma central (Figura 2E). Se mantendrá tratamiento tópico con suero autólogo al 30% y colirio de forma crónica. La DALK aún está pendiente.

DISCUSIÓN

Aunque las inyecciones intraestromales de bevacizumab tienen resultados clínicos seguros y efectivos, existen múltiples reacciones adversas que aún desconocemos [5-10,12].

La córnea es el tejido más densamente inervado del cuerpo humano. Las fibras nerviosas corneales liberan factores tróficos difusibles que juegan un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis del epitelio corneal. Estos factores estimulan la proliferación, migración, diferenciación y estratificación del epitelio corneal [11].

Se ha informado adelgazamiento epitelial en otras formas de administración de bevacizumab y recientemente se informó con inyecciones intraestromales [12].Esto puede deberse a que VEGF apoya el crecimiento de las fibras neurales y su bloqueo reduce la reparación de los nervios corneales. [6]. Aún más, algunas formas de VEGF como VEGF-B han sido estudiadas como factores neurotróficos directos [13].. Bevacizumab no bloquea exclusivamente el VEGF-A, sino que también puede bloquear estas otras formas de VEGF, que pueden ser la causa de este cambio corneal.

Por lo tanto, en el epitelio corneal con defectos neurotróficos como en nuestros casos informados, la NVC puede actuar como soporte nutricional y protector del epitelio corneal. Los mecanismos subyacentes a los efectos observados aún no están claros y requieren un examen más detenido.

También se observó una hemorragia intraestromal de resolución espontánea en uno de nuestros pacientes que, como en el informe de Soleimani[1], puede estar relacionado con la técnica de inyección.

No se han detectado otros problemas de toxicidad en nuestro informe. Estos hallazgos son consistentes con el buen perfil de seguridad informado en diferentes estudios [5-10]. Vale la pena recalcar que actualmente no existen ensayos clínicos sobre estos hallazgos.

CONCLUSIONES

El tratamiento con inyección intraestromal de bevacizumab es generalmente seguro y bien tolerado y proporciona resultados satisfactorios. Pero en pacientes con queratopatía neurotrófica severa o defectos epiteliales, se debe tener cuidado porque pueden ocurrir efectos secundarios como queratitis o hemorragias estromales. Siempre es necesario un seguimiento estrecho y vigoroso de estos pacientes. Aún se requieren nuevos estudios para evaluar correctamente todos

Ver anexo

REFERENCIAS

  1. Weisenthal R, Daly M, Freitas D, Feder R, Orlin S, Tu E, Van Mater W, Verdier D. Basic and Clinical Science Course: External Disease and Cornea. United States of America. American Academy of Ophthalmology; 2019.
  2. Sharif Z, Sharif W. Corneal neovascularization: updates on pathophysiology, investigations & management. Rom J Ophthalmol. 2019;63(1):15-22.
  3. Weissman B, Yeung K. Neovascularization, Corneal, CL-related. 2018.
  4. Hall MN, Moshirfar M, Amin-Javaheri A, Ouano DP, Ronquillo Y, Hoopes PC. Lipid Keratopathy: A Review of Pathophysiology, Differential Diagnosis, and Management.Ophthalmol Ther. 2020;9(4):833-852.
  5. Voiculescu OB, Voinea LM, Alexandrescu C. Corneal neovascularization and biological therapy.J Med Life. 2015;8(4):444-448.
  6. Krizova D, Vokrojova M, Liehneova K, Studeny P. Treatment of Corneal Neovascularization Using Anti-VEGF Bevacizumab. J Ophthalmol. 2014;2014:178132. doi: 10.1155/2014/178132. Epub 2014 Mar 23. PMID: 24778865; PMCID: PMC3981012.
  7. Elbaz U, Mireskandari K, Shen C, Ali A. Corneal Fine Needle Diathermy With Adjuvant Bevacizumab to Treat Corneal Neovascularization in Children.Cornea. 2015;34(7):773-777.
  8. Sarah B, Ibtissam H, Mohammed B, Hasna S, Abdeljalil M. Intrastromal Injection of Bevacizumab in the Management of Corneal Neovascularization: About 25 Eyes.J Ophthalmol. 2016;2016:6084270.
  9. Chang JH, Garg NK, Lunde E, Han KY, Jain S, Azar DT. Corneal neovascularization: an anti-VEGF therapy review.Surv Ophthalmol. 2012;57(5):415-429. doi:10.1016/j.survophthal.2012.01.007
  10. Soleimani M, Shahbazi A, Mohammadi N, Tabatabaei SA. Complications of intrastromal bevacizumab injection in lamellar keratoplasty.Int J Ophthalmol. 2020;13(2):356-358.
  11. Di G, Zhao X, Qi X, Songmei Z, Feng L, Shi W, Zhou W.VEGF-B promotes recovery of corneal innervations and trophic functions in diabetic mice. Nature: Sci Rep. 2017;7, 
  12. Sun KJ, Jun AS, Bohm K, Daroszewski D, Jabbour S. Corneal thinning following bevacizumab intrastromal injection for the treatment of idiopathic lipid keratopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101618. Published 2022 Jun 24.
  13. Di, G., Zhao, X., Qi, X. et al.VEGF-B promotes recovery of corneal innervations and trophic functions in diabetic mice. Sci Rep 7, 40582 (2017). https://doi.org/10.1038/srep40582