Déficit de Alfa 1 Antitripsina (DAAT)
Autora principal: Teresa Lanzuela Benedicto
Vol. XVIII; nº 15; 816
Deficiency of Alpha- 1-Antitrypsin (AATD)
Fecha de recepción: 20/06/2023
Fecha de aceptación: 01/08/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 15; 816
Autores:
- Teresa Lanzuela Benedicto. Facultativa Especialista de Área en Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Royo Villanova. España
- Tina Herrero Jordán. Facultativo Especialista de Área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España.
- Ana María Camón Pueyo. Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna. Lugar de trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
- Paula Ocabo Buil. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.
- Almudena Matute Guerrero. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
- Marta Miranda Hernández. Facultativa Especialista de Área en Neumología. Lugar de trabajo: Hospital de Barbastro. Huesca. España
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes
RESUMEN
El déficit de Alfa 1 Antitripsina (DAAT) representa la enfermedad congénita potencialmente mortal más prevalente en la edad adulta en los países occidentales. Con una presentación clínica en forma de enfisema extenso de aparición precoz, cirrosis hepática y paniculitis necrotizante. Los pacientes presentan un descenso en los niveles séricos de Alfa 1 antitripsina (AAT), un inhibidor de la proteasa, cuya función es proteger el tejido conectivo pulmonar de la acción proteolítica de las elastasas. Las mutaciones genéticas conducen a cambios conformacionales de la AAT, lo que provoca su acumulación intracelular en el tejido hepático y una menor liberación al torrente sanguíneo. El tratamiento sustitutivo, el trasplante de pulmón y hepático son las únicas opciones de tratamiento disponibles en el momento actual.
Palabras clave: epoc, déficit alfa 1 antitripsina, enfisema, cirrosis hepática
SUMMARY
Alpha 1 Antitrypsin deficiency (AATD) represents the most prevalent potentially fatal congenital disease in adulthood in Western countries. With a clinical presentation in the form of extensive emphysema of early onset, liver cirrhosis and necrotizing panniculitis. Patients have decreased serum levels of alpha 1 antitrypsin (AAT), a protease inhibitor whose function is to protect lung connective tissue from the proteolytic action of elastases. Genetic mutations lead to conformational changes of AAT, resulting in its intracellular accumulation in liver tissue and decreased release into the bloodstream. Substitution treatment, lung and liver transplantation are the only treatment options available at the present time.
Keywords: copd, deficiency of alpha- 1-antitrypsin, emphysema, liver cirrosis
DEFINICIÓN
El déficit de Alfa 1 antitripsina (AAT) representa la enfermedad congénita potencialmente mortal más frecuente en edad adulta.
La Alfa 1 antitripsina es una glicoproteína con acción antiproteasa que inhibe la elastasa de los neutrófilos, evitando así la degradación proteolítica de la elastina y el colágeno. Se sintetiza principalmente en los hepatocitos y en menor medida en macrófagos y otras células, desde donde a través del torrente sanguíneo difunde hasta el pulmón, órgano en el que ejerce su principal función protectora.
La AAT está codificada por el gen SerpinA1 que posee dos alelos que se transmiten mediante herencia autosómica recesiva codominante. Existen más de 125 variables que pueden ser normales o deficientes. Diferentes variantes en el gen se han visto relacionadas con la fisiopatología de la EPOC. Las diferentes variables alélicas pueden ser F, M, Z o S y las deficiencias de AAT pueden ser más o menos graves según el genotipo que presente el paciente.
El déficit grave de AAT viene definido por niveles séricos por debajo de 60 mg/dl y suele estar asociado principalmente al genotipo ZZ, SZ, MZ o genotipos raros o nulos. En la práctica clínica habitual, el riesgo de presentar enfermedad se presenta en aquellos pacientes que presentan fenotipo homocigoto ZZ (96%) y a variantes deficientes raras o nulas (4%).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El DAAT predispone al desarrollo de enfisema pulmonar, hepatopatías en la infancia y en edad adulta y paniculitis o vasculitis necrotizante, aunque casi un tercio de los pacientes con DAAT no presentarán ninguna manifestación clínica en relación con la misma.
La afectación hepática es más frecuente en la infancia y en mayores de 50 años. En niños constituye la primera causa de enfermedad metabólica y la segunda causa de trasplante hepático. En adultos, es una de las principales causas de cirrosis hepática que puede manifestarse mediante una elevación aislada de transaminasas o dar lugar a cirrosis o incluso puede llegar a desarrollo de hepatocarcinoma.
A nivel pulmonar, la afectación aparece en edad adulta alrededor de los 30 años y parece que el déficit de AAT de forma aislada no causa patología, sino que ésta viene condicionada por la exposición al humo del tabaco o a otros irritantes ambientales tóxicos.
La enfermedad respiratoria más frecuente en pacientes con DAAT es la EPOC, alrededor del 2-3% de los pacientes con diagnóstico de EPOC presentan DAAT. La EPOC relacionada con DAAT aparece de forma precoz (aunque raramente lo hace antes de los 25 años). El patrón típico es el enfisema pulmonar panlobar de predominio en bases y que se manifiesta mediante disnea, tos y autoescucha de sibilantes incluso 5 años antes del diagnóstico.
La paniculitis necrotizante es una manifestación muy poco frecuente pero muy grave del DAAT, que se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas con necrosis sin antecedente traumático, de predominio en tronco y extremidades.
DIAGNÓSTICO
La medición cuantitativa de los niveles séricos de AAT es la primera prueba que debemos realizar para identificar el DAAT. Esta medición en el laboratorio se realiza mediante nefelometría y el valor considerado normal se encuentra entre 116 y 232 mg/dl. Es importante recordar que la AAT es un reactante de fase aguda por lo que sus niveles pueden estar falsamente elevados en situaciones de infamación o infección, es por ello que su determinación debe acompañarse de una determinación de PCR ya que si ésta se encuentra elevada podrá elevarse la AAT.
La determinación sérica de DAAT está indicada en aquellos sujetos con diagnóstico de EPOC, familiares consanguíneos de enfermos con DAT, bronquiectasias, asma con obstrucción progresiva al flujo aéreo, clínica respiratoria en forma de disnea y tos crónica en varios miembros de una misma familia, hepatopatía idiopática o paniculitis o vasculitis idiopática.
Cuando detectamos un nivel sérico de AAT por debajo de los límites de la normalidad, deberemos confirmar y completar el diagnóstico mediante el fenotipado de proteínas, el genotipado o la secuenciación de todo el gen SerpinA1.
El fenotipado debe realizarse mediante extracción de muestras de suero y consiste en la separación electroforética de las proteínas. El genotipado puede realizarse mediante sangre total, una gota de sangre o a través de un frotis oral, describe la detección de mutaciones especialmente S y Z y también puede detectar variantes nulas o raras. Permite la detección las 14 variantes alélicas más frecuentes.
La secuenciación de todo el gen se realiza para detectar variables más raras y requiere un análisis completo de ADN de los cuatro exones del gen.
TRATAMIENTO
Los pacientes con DAAT asintomáticos con función respiratoria normal no deberán recibir ningún tratamiento médico. En aquellos individuos que presenten DAAT y sean fumadores, será fundamental la deshabituación tabáquica.
Un tratamiento específico del DAAT en pacientes con EPOC será el tratamiento sustitutivo con AAT purificada procedente de plasma de donantes. Es un tratamiento intravenoso aprobado en 1987 para el manejo del enfisema pulmonar grave causado por DAAT. Inicialmente se recomendó la administración de 60 mg/kg/semana, no obstante dado que la administración intravenosa semanal de forma indefinida dificulta mucho la adherencia al tratamiento, se están realizando ensayos con pautas de administración cada 2 o 3 semanas.
El objetivo del tratamiento sustitutivo es alcanzar niveles séricos por encima de las cifras consideradas protectoras (60 mg/dl)
El tratamiento sustitutivo está indicado en pacientes con diagnóstico de EPOC, no fumadores, con niveles de AAT por debajo del 35% de la normalidad y en los que veamos afectación en TC torácico o un rápido descenso de la función pulmonar en espirometría.
Otra alternativa de tratamiento en los pacientes con DAAT y enfisema sería las técnicas de reducción de volumen pulmonar, aunque presenta una elevada morbimortalidad asociada por lo que los pacientes deben de ser seleccionados de forma muy cuidadosa.
El trasplante pulmonar podría estar indicado en pacientes con un enfisema extenso con el objetivo de mejorar la calidad de vida del paciente, ya que hasta la fecha no ha conseguido demostrar aumento en la supervivencia en pacientes con EPOC.
El trasplante hepático es el único tratamiento curativo disponible para la afectación hepática causada por el DAAT.
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