Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Factores desencadenan

Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Factores desencadenantes

Autora principal: Elena Galindo Lalana

Vol. XIX; nº 15; 495

Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency. Triggering factors

Fecha de recepción: 01/07/2024

Fecha de aceptación: 29/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 495

Autores:

Elena Galindo Lalana. MIR 4º año Pediatría. Hospital Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza. España.

Carlos Galindo Lalana. Graduado en Biotecnología. Máster Universitario en Biología Molecular y Celular. Máster Universitario en Profesorado de Educación Secundaria. Universidad de Zaragoza. España.

RESUMEN

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6PDH) es el defecto enzimático de los glóbulos rojos más frecuente en los seres humanos. Provoca que los hematíes no sean capaces de enfrentarse a la oxidación disminuyendo su vida media debido a su hemólisis precoz. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos siempre que se eviten los factores que desencadenan las crisis. Cuando interviene un factor desencadenante se produce una crisis aguda de hemólisis de gravedad variable. Se denomina favismo si la ingesta de habas es el factor desencadenante de la crisis hemolítica aguda. Sin embargo, existen otros factores desencadenantes de las crisis que el paciente debe conocer y evitar.

PALABRAS CLAVE: déficit glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, favismo, crisis hemolítica, factores desencadenantes

ABSTRACT

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (G6PDH) is the most common enzymatic defect in red blood cells in humans. It causes erythrocytes to be unable to cope with oxidative stress, leading to a reduced lifespan due to premature hemolysis. Most patients remain asymptomatic as long as the triggers of hemolytic crises are avoided. When a triggering factor is present, an acute hemolytic crisis of varying severity occurs. The condition is termed favism when the ingestion of fava beans triggers the acute hemolytic crisis. However, there are other triggering factors that patients must be aware of and avoid.

KEYWORDS: glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency, favism, hemolytic crisis, triggering factors

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6PDH) es el defecto enzimático de los glóbulos rojos más frecuente en los seres humanos y afecta a 400 millones de personas en el mundo¹. La distribución en la población de este trastorno es claramente similar a la de la malaria, lo que respalda la hipótesis de que el déficit enzimático es un mecanismo de protección contra la malaria. Por este motivo resulta especialmente frecuente en África subsahariana (variante africana), sudeste asiático y sur de Europa (concretamente la cuenca mediterránea), que son zonas con alta prevalencia de esta infección^1,2. Los casos en España se calculan con una prevalencia del 0,2-0,9% de la población y la mayoría son debidos a la variante mediterránea³.  Actualmente y en un futuro habrá que esperar un aumento de los casos por los flujos migratorios desde países con mayores prevalencias que el nuestro.

DEFINICIÓN

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) es un enzima eritrocitaria cuya función consiste en mantener la homeostasis de los eritrocitos frente a agresiones oxidativas, a través de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida (NADPH) que actúa como protectora ante noxas endógenas o exógenas, principalmente infecciones, medicamentos y algunos alimentos. Cuando existe un DG6PDH los hematíes no son capaces de enfrentarse a la oxidación lo que disminuye su vida media debido a su hemólisis precoz.

PATRONES DE HERENCIA

El gen que codifica la enzima deficitaria (G6PDH) se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma X (Xp28) , por lo que se hereda ligada al sexo. Los hombres afectados padecen la enfermedad y las mujeres son portadoras y la transmiten. En algunos casos las mujeres pueden presentar clínica, aunque ésta suele ser leve.

CLASIFICACIÓN

Según la actividad enzimática y las manifestaciones clínicas la Organización Mundial de la Salud (OMS) las ha clasificado en cinco clases⁴:

• Clase I: su prevalencia es poco frecuente y normalmente el nivel de deficiencia es grave. Se manifiesta como anemia hemolítica no esferocítica o anemia crónica en presencia de función eritrocítica normal.
• Clase II: más prevalente en el Mediterráneo y Asia. Aquí el nivel de deficiencia también es grave y la actividad enzimática es menor del 10% de lo normal.
• Clase III: variante africana (G6PD A-). Está presente en el 10% de los varones negros de Estados Unidos. Incluye variantes con nivel de deficiencia moderado y una actividad enzimática del 10 al 60% de lo normal.
• Clase IV: es una variante rara donde la deficiencia enzimática suele ser leve o inexistente y el nivel de actividad enzimática del 60 al 150% del normal.
• Clase V: no hay deficiencia enzimática, también es rara en cuanto a prevalencia y la actividad enzimática es mayor al 150% de lo normal.

Las dos variantes más frecuentes son las clase III que afecta a africanos y sus descendientes y la clase II, que afecta fundamentalmente a poblaciones de origen griego, español, italiano, árabe y judíos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayoría de los individuos afectos están asintomáticos. Las manifestaciones clínicas aparecerán después de un desafío oxidativo que produce un estrés en los glóbulos rojos y que favorece su destrucción. Esta enfermedad no disminuye la esperanza de vida ni la calidad de vida de los pacientes y pueden llevar una vida normal siempre que se eviten los factores que desencadenan las crisis.

Los síntomas clínicos que pueden aparecer irán asociados al síndrome anémico (palidez, sudoración, malestar y cansancio), orina oscura por la hemoglobinuria e ictericia.  Y de forma más infrecuente algunos pacientes pueden presentar dolor de espalda y/o dolor abdominal.

En las variante clase III de la OMS los síntomas suelen ser más leves ya que la hemólisis tras el desencadenante no suele superar el 25% de la masa eritrocítica y suele ser autolimitada.

En la variante clase II o forma mediterránea las manifestaciones clínicas suelen ser más importantes. Puede encontrarse el antecedente de hiperbilirrubinemia neonatal grave con cifras altas y precoces de bilirrubina, sobre todo si se asocia prematuridad. En esta variante el favismo es mucho más frecuente que en la variedad clase III⁵. Se trata de la aparición de una crisis de  hemólisis aguda que se produce tras la ingesta de habas crudas, frescas o secas cocinadas, por la inhalación de polen de habas, ingesta de leche materna o de animales alimentados con habas o por contacto directo con henna en personas que presentan un déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH)^6,7. Sin embargo, deben existir múltiples factores individuales, ya que no todos los pacientes desarrollan síntomas ante su ingesta y tampoco existe relación a la cantidad tomada⁵. Los síntomas aparecen tras las 5-24 horas de la ingesta y suele encontrarse bilirrubina con valores menos elevados que en otras formas del déficit, hemoglobinuria más grave que en otras formas clínicas y anemia aguda y grave que puede ocasionar fallo renal agudo por isquemia o por los depósitos de hemoglobina. En ocasiones hay esplenomegalia.

DIAGNÓSTICO

El frotis periférico puede revelar eritrocitos que en su región central clara posee una hendidura en forma de boca (estomatocitos) y eritrocitos con inclusiones denominadas cuerpos de Heinz, que son partículas de hemoglobina desnaturalizada, que sólo pueden reconocerse con tinciones especiales. Estas células pueden verse durante el inicio del episodio hemolítico, pero no persisten en pacientes con bazo intacto, que los elimina.

La prueba de la actividad enzimática de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) permite detectar y diagnosticar las deficiencias de actividad de la enzima. Debe tenerse en cuenta que durante el episodio hemolítico e inmediatamente después de éste, las pruebas pueden dar resultados falsos negativos debido a la destrucción de los eritrocitos más antiguos y deficientes y la producción de reticulocitos jóvenes ricos en G6PD. Los hematíes jóvenes pueden tener niveles normales de G6PDH que van disminuyendo hasta un 75% a medida que envejecen los glóbulos rojos. Por este motivo si los resultados no son concluyentes puede ser necesario repetir las pruebas pasado cierto tiempo.

Es posible encontrar otras alteraciones analíticas asociadas como las elevaciones en la lactato deshidrogenasa (LDH), de la bilirrubina total y fraccionada y de la transaminasa glutámico-oxalacética (GOT). La haptoglobina suele estar por debajo de lo normal.

Las pruebas genéticas no se realizan de forma rutinaria.

EVITACIÓN DE FACTORES DESENCADENANTES.

Aunque el déficit asociado a la G6PD se descubrió hace más de 60 años y fue la primera enzimopatía de los glóbulos rojos identificada, todavía no existe un tratamiento curativo. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y sólo presentarán clínica como respuesta a la exposición de algún factor desencadenante.

Se han ensayado terapias antioxidantes que no han dado buenos resultados. La mejor medida a llevar a cabo es la evitación de los factores desencadenantes conocidos. En el caso de aparición de crisis el tratamiento será la retirada o evitación del factor desencadenante y el tratamiento agudo de la crisis hemolítica^8,9.

Alimentos: El desencadenante más común de hemólisis en personas con deficiencia de G6PD es una comida de habas. Deben evitarse habas frescas, secas o cocinadas y sus derivados. Leche de cualquier animal alimentado con habas. Inhalación del polen o contacto con la planta del haba. En el cuadro clínico típico de favismo se correspondería con un niño de entre 2 y 10 años que aparece pálido, ictérico y sensación de gravedad, con dolor abdominal y a veces con fiebre. En la exploración puede encontrarse esplenomegalia y la orina suele ser oscura. La analítica detecta anemia de moderada a muy grave y un frotis de sangre en el que los hematíes presentan cuerpos de Heinz. Con frecuencia hay leucocitosis con desviación izquierda y plaquetas normales. La bilirrubina no conjugada y la lactato deshidrogrenasa están elevadas, siendo la haptoglobina baja o indetectable.

Se han observado crisis hemolíticas en fetos y lactantes cuyas madres habían tomado habas, por lo que se recomienda, si se conocen antecedentes familiares de este defecto evitar la ingesta durante el embarazo y el período de lactancia.

A nivel mundial, el desencadenante más común de una crisis hemolítica en el DG6PDH es la ingesta de habas y probablemente hay miles de casos cada año. En segundo lugar, estaría la iatrogenia.

No es necesario evitar los guisantes u otros tipos de legumbres distintas de las habas ya que su concentración de vicina y convicina son mínimas.

Otros alimentos implicados serían los que contienen sulfitos (vino, mosto, alimentos procesados, etc.), los que contengan mentol o colorante artificial azul, el agua tónica y hierbas chinas tipo: Pearl Powder, Lonicera Japonica, Chimonanthus Praecox, Huang Lian.

Fármacos: Como medida general en pacientes con DG6PDH debe evitarse, en la medida de lo posible, cualquier tipo de medicación salvo que se tenga claro que los beneficios van a superar al riesgo de su uso. Esto será especialmente importante en medicaciones que se conoce su participación en crisis hemolíticas. Los grupos terapéuticos en los que se ha detectado esta implicación incluye:

• Analgésicos: Evitar el metamizol. Respecto al ácido acetil salicílico aunque no está totalmente comprobado es preferible desaconsejar su uso. Una alternativa adecuada y que se debe utilizar como analgésico de primera elección es el paracetamol a dosis habituales. Se han comunicado algunos casos en la literatura de hemólisis posterior a la ingesta de este fármaco, pero solo en sobredosis. El ibuprofeno y el diclofenaco, pueden utilizarse con precaución. Para el manejo perioperatorio del dolor se consideran seguros benzodiacepinas, propofol, fentanilo y ketamina.
• Antipalúdicos: En general se deben evitar, aunque en la variante mediterránea y asiática se puede usar la cloroquina y en la variante africana se puede usar la primaquina a dosis reducida. Siempre bajo supervisión médica.
• Antibióticos: evitar cloranfenicol, quinolonas y espiramicina. Además, las sulfamidas y la dapsona pueden producir crisis hemolíticas por un mecanismo diferente en individuos sanos sin déficit de G6PH, estando recogido en ficha técnica como efecto secundario muy poco frecuente.
• Se deberá consultar la pertinencia o no de utilizar según qué antihelmínticos, antiarrítmicos, antihipertensivos, antidiabéticos orales, antinflamatorios intestinales, antineoplásicos.
• Un grupo variado de otros fármacos por lo que hay que asegurarse de consultar si su uso es seguro^10,11.

Infecciones: Son desencadenantes potenciales de crisis hemolíticas pero su implicación es variable. En términos generales, la infección bacteriana debe ser grave para causar una crisis¹².  Se han descrito asociadas a neumonía típica y atípica (micoplasma), fiebre tifoidea,  E. coli, salmonella y estreptococo β hemolítico, entre otras. Cuando estas infecciones necesiten tratamiento es necesario utilizar fármacos seguros, especialmente entre los antibióticos.

Infecciones víricas como hepatitis viral (puede dar lugar a hiperbilirrubinemia muy elevada), citomegalovirus, dengue y, más recientemente el COVID-19, también pueden estar implicados en el desencadenamiento de las crisis hemolíticas¹³.

Otras situaciones a tener en cuenta: descompensación de enfermedades crónicas previas, cirugía con anestesia general, ejercicio físico extenuante, tatuajes de henna, pueden ser posibles desencadenantes.

CONCLUSIONES

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6PDH) es el defecto enzimático de los glóbulos rojos más frecuente en los seres humanos y provoca que los hematíes no sean capaces de enfrentarse a la oxidación. Esto disminuye su vida media debido a su hemólisis precoz.  Aunque la mayoría de las personas que lo padecen son permanecen asintomáticos, el favismo o la presencia de algún factor desencadenante pueden provocar una crisis hemolítica potencialmente grave.

Aunque en España no es una enfermedad muy frecuente es posible que los actuales flujos migratorios den lugar a un aumento de su prevalencia.

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