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Degeneración macular asociada a la edad: identificación de pacientes de riesgo y marcadores de progresión a formas avanzadas

Degeneración macular asociada a la edad: identificación de pacientes de riesgo y marcadores de progresión a formas avanzadas

Autora principal: Isabel López Sangrós

Vol. XVII; nº 16; 646

Age-related macular degeneration: identification of high risk patients and progression biomarkers

Fecha de recepción: 10/07/2022

Fecha de aceptación: 19/08/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 16 –Segunda quincena de Agosto de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 16; 646 

Autores: Isabel López Sangrós1, Gisela Karlsruher Riegel2, Guillermo Pérez Rivasés2, Jorge Izquierdo Maza2, Francisco Javier Cortés Rodríguez3, María del Mar Rivas Estepa2, Sara Marco Monzón2

1 Hospital de Barbastro, Huesca, España

2 Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

3 Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España.

Resumen: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa, que ocasiona una pérdida de visión central. En los países occidentales, la DMAE es la primera causa de ceguera en personas mayores de 65 años. Su prevalencia se encuentra en aumento debido al fenómeno de envejecimiento de la población mundial. Entre el 85% y el 90% de los pacientes con DMAE, presentan estadios precoces o intermedios de DMAE, sin padecer un grave compromiso de la función visual. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los pacientes sufren las formas avanzadas, en las cuales se engloban la atrofia geográfica y la DMAE neovascular. La DMAE avanzada se asocia con una discapacidad visual severa. El riesgo de progresión a los 5 años, de las formas de DMAE precoces e intermedia hacia las formas avanzadas, varía desde un 0,4% hasta un 53%, con un valor promedio de un 18%. Este amplio rango refleja una gran heterogeneidad de la población afecta. En este artículo, se resumen los factores de riesgo de todos los estadios de DMAE y los marcadores diagnósticos de progresión hacia las formas avanzadas. De esta manera, se facilita la detección de aquellos pacientes más vulnerables, pudiendo realizar un seguimiento más estrecho de los mismos.

Palabras clave: Degeneración macular asociada a la edad (DMAE); Biomarcadores de progresión; atrofia geográfica; Neovascularización macular; Tomografía de coherencia óptica (OCT)

Abstract: Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive disease that affects individuals over 65 years old and is a leading cause of irreversible blindness in Western countries. AMD is becoming more prevalent as populations age globally. Patients with early or intermediate AMD constitute 85% to 90% of all patients with AMD. Advanced AMD, that includes wet AMD and geographic atrophy, affects only about 20% of patients with AMD. However, these clinical forms cause severe central vision loss. The 5-year progression risk from early and intermediate AMD to advanced disease is known to range from 0,4% to 53% (mean 18%). This wide range reflects the population heterogeneity and the particular interest in defining predictive AMD biomarkers. In this paper we reviewed most of the image progression biomarkers of early and intermediate AMD and risk factors of the disease. In this way, the management strategies applied in daily practice could be individualized.

Keywords: Age-related macular degeneration; Progression biomarkers; Geographic atrophy; Macular Neovascularization; Optical Coherence Tomography (OCT)

Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Se han obtenido los permisos necesarios para las imágenes utilizadas. La identidad del paciente ha sido preservada.

Introducción

La Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa que afecta a la porción central de la retina, la mácula, resultando en una pérdida de visión central con conservación de la visión periférica.1,2 En países desarrollados, la DMAE es la primera causa de ceguera legal en personas mayores de 65 años. La prevalencia de DMAE está aumentado significativamente, debido al envejecimiento de la población. Según las previsiones, la estimación de la prevalencia mundial de DMAE en el año 2040, será de 288 millones de personas.3

Actualmente, gracias a los avances en investigación que permiten comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad, y a los métodos diagnósticos que ofrecen imágenes alta resolución, es posible identificar fácilmente a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar formas avanzadas DMAE. 4

En este artículo se resumen los principales factores y marcadores de riesgo predictores de desarrollo de formas avanzadas.

Fisiopatología y clasificación

Durante el envejecimiento, se producen una serie de cambios anatómicos en la retina, que se caracterizan por la acumulación de depósitos extracelulares, denominados drusas, entre la membrana basal del epitelio pigmentario (EPR) y la capa de colágena interna de la membrana de Bruch. Estos depósitos redondeados, de color entre blanquecino y amarillento, están compuestos por lípidos, proteínas y carbohidratos.5 El 80% de los mayores de 50 años tienen drusas de pequeño tamaño en el examen funduscópico. Este hallazgo aislado no implica un deterioro de la función visual, ni se considera patológico.6

Por el contrario, la DMAE se caracteriza por un compromiso de la visión central, asociado a cambios anatomopatológicos visibles en la mácula. Clásicamente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos formas o subtipos, la DMAE seca o no neovascular, y la DMAE húmeda o neovascular. Las drusas son consideradas como el primer signo oftalmoscópico visible en los estadios precoces de ambas formas de DMAE. La DMAE seca se caracteriza por el deterioro gradual de la coriocapilar, la atrofia de las capas externas retinianas y a la pérdida progresiva de fotorreceptores. Los cambios en la pigmentación en el EPR, la presencia de drusas de diferentes tamaños, o la confluencia de varias drusas son hallazgos oftalmoscópicos frecuentes en esta entidad.1,2,4 En algunos casos la enfermedad evoluciona hacia el estadio avanzado, en el cuál se produce una atenuación o atrofia de las células del EPR. Cuando la zona EPR ausente es contigua, alcanzando un área mayor de 175 micras, se denomina atrofia geográfica.7 La forma neovascular afecta a un 20% de los pacientes de los pacientes con DMAE, y es responsable del 90% de los casos de pérdida visual severa.8 La fisiopatología de la DMAE exudativa se caracteriza por el crecimiento de neovasos anómalos provenientes de la coroiocapilar o de la circulación retiniana. La liberación de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por las células retinianas favorece la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular, dando lugar a la formación de noevascularización coroidea. El sangrado o la exudación de los neovasos coroideos, produce una disrupción de la arquitectura retiniana, así como un daño directo a los fotorreceptores, con el consecuente deterioro de la función visual.2

A lo largo de los años se han propuesto múltiples modelos de clasificación para la DMAE. La publicación en 2013 de una nueva clasificación de la DMAE por parte de Ferris y cols. supuso un avance importante en la unificación de criterios y aportó una nomenclatura consensuada, clave en el enfoque terapéutico de los pacientes. Asimismo, dicha clasificación no solo diferencia claramente entre hallazgos patológicos y fisiológicos, sino que es de fácil aplicación porque únicamente precisa un examen de fondo de ojo. Se establece como nomenclatura única el término degeneración macular asociada a la edad (DMAE) para definir la enfermedad. Además, se definen tres estadios de gravedad según el tamaño de las drusas o las alteraciones pigmentarias de la zona. Las drusas se clasifican, de acuerdo con su tamaño, en pequeñas (menores o iguales a 63 µm), también llamadas drupas, medianas (entre 63 y 125 µm) y grandes (mayores de 125 µm). Se aconseja utilizar como referencia aproximada el tamaño de la vena principal de la retina. Según la clasificación de Ferris se distinguen los siguientes estadios:9

  • La Maculopatía asociada a la edad (MAE): se define como el hallazgo casual de drusas pequeñas (menores de 63 micras) en el examen funduscópico.
  • DMAE precoz: se define por la presencia de drusas medianas (entre 63 y 125 micras), con ausencia de alteraciones pigmentarias.
  • DMAE intermedia: Se define por la presencia de drusas grandes (mayores de 125 micras) con o sin cambios pigmentarios propios de la DMAE o de drusas medianas con alteraciones pigmentarias relacionadas con la DMAE.
  • La DMAE avanzada: Comprende dos formas de DMAE, la atrofia geográfica y la DMAE neovascular.

Factores de riesgo

La DMAE es una enfermedad compleja y multifactorial, en la cual se han identificado una serie de factores de riesgo modificables y no modificables, entre los cuales destacan los siguientes:

  • Edad: Todos los estudios demuestran que la prevalencia, incidencia y el riesgo de progresión de todas las formas de DMAE aumentan gradualmente con la edad. A partir de los 65 años, la incidencia asciende de forma significativa.1,2,8
  • Factores genéticos: las personas con un familiar afectado por la DMAE tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Se ha demostrado que los genes implicados en la regulación del complemento, el metabolismo lipídico, la matriz extracelular y la angiogénesis juegan un papel importante en la fisiopatología de la DMAE. Los estudios genéticos han permitido identificar 52 variantes alélicas distribuidas en 34 loci diferentes, asociadas directamente con la DMAE. Estas variantes alélicas son responsables del 27,2% de los casos de DMAE.10 El polimorfismo más frecuentemente relacionado con la DMAE es el que afecta al gen CFH, en el cromosoma 1, que regula el factor del complemento H11.
  • El tabaquismo es el principal factor de riesgo modificable relacionado con la DMAE. Fumar aumenta el riesgo relativo de sufrir todas las formas de DMAE de 2 a 4 veces, en comparación con los no fumadores. El tabaco también acelera la velocidad de progresión de la enfermedad, aumenta el riesgo de desarrollar DMAE avanzada y de padecer afectación bilateral.8,12
  • La dislipemia y la hipertensión arterial también han sido identificados con la DMAE con un nivel de evidencia menor.13

Marcadores de progresión a formas avanzadas

El riesgo de progresión a los 5 años, de las formas de DMAE intermedia hacia las formas avanzadas, varía desde un 0,4% hasta un 53%, con un valor promedio de un 18%.4 Este amplio rango refleja una gran heterogeneidad de la población afecta, y por lo tanto surge la necesidad de establecer biomarcadores asociados al riesgo de progresión.

El Age-Related Eye Disease Study (AREDS), un ensayo clínico aleatorizado con más de 3000 participantes, fue pionero en predecir el riesgo de progresión de DMAE a medio plazo. En este estudio, una puntuación fue asignada a cada paciente en función de los hallazgos funduscópicos, para determinar la probabilidad de riesgo de progresión a los 5 años, hacia las formas avanzadas. La presencia de drusas grandes (mayores de 125 micras) o de alteraciones en el EPR era cuantificada con 1 punto. De esta manera, se establece una escala de gravedad comprendida entre 0 y 4 puntos, con una puntuación máxima de 2 puntos por ojo. El AREDS concluye que el riesgo estimado de desarrollo de DMAE avanzada a los 5 años asciende a un 50% en los pacientes con una puntuación de 4 puntos, mientras que este porcentaje se reduce al 0.5% en los pacientes que puntúan 0 puntos.14

Numerosos estudios posteriores al AREDS concluyen que el volumen total de drusas, así como sus características morfológicas, son factores predictores de progresión a formas avanzadas (neovascular y atrófica). Parece ser que las drusas de mayor altura están más asociadas con el desarrollo de atrofia geográfica, mientras que una mayor anchura se correlaciona la DMAE neovoascular.15 Los desprendimientos drusenoides del EPR, formados por la coalescencia de varias drusas hasta alcanzar un tamaño superior a 350 micras, se asocian con un aumento del riesgo de un 19% para el desarrollo de DMAE atrófica y de un 23% para el desarrollo de DMAE neovascular a los 5 años.16 La carga total de las drusas puede determinarse de forma aproximada mediante un examen funduscópico, el inconveniente de este método es que es escasamente fiable y reproducible entre las diferentes observaciones. Gracias a la tomografía de coherencia óptica (OCT), es posible calcular de forma exacta el volumen total de las drusas, y establecer una comparación entre los diferentes exámenes a lo largo del tiempo. Actualmente, las OCT de dominio espectral (SD-OCT) ofrecen una alta resolución que permite identificar con precisión los cambios estructurales retinianos propios de la DMAE.17,18

La regresión espontánea de las drusas, observable en algunos pacientes y considerada como parte del transcurso natural de la enfermedad, también se ha relacionado con un aumento significativo de riesgo de DMAE atrófica. Según el AREDS, en el 82% de los ojos con atrofia geográfica se había observado previamente una regresión de las drusas o una hipopigmentación del EPR.16 Otros estudios señalan que la regresión de las drusas ocurre en un 44% de los ojos con DMAE, y que precede el desarrollo de ambas formas avanzadas.4

Los focos hiperreflectivos, son depósitos redondeados distribuidos por la retina neurosensorial, fácilmente identificables en la SD-OCT. Se cree que están compuestos por material extracelular de desecho, proveniente de los segmentos externos de los fotorreceptores y de gránulos de pigmento de EPR. Este hallazgo está fuertemente relacionado con la DMAE atrófica. Una extensión del estudio AREDS realizada con OCT, demostró que la presencia de focos hiperreflectivos multiplica por 5 el riesgo de desarrollar atrofia geográfica en comparación con los controles.19 La asociación de los focos hiperreflectivos con la DMAE neovascular no está bien establecida. No obstante, se ha observado una regresión de los focos hiperreflectivos en los pacientes con DMAE neovascular sometidos a tratamiento con fármacos inhibidores del VEGF. La regresión de los focos hiperreflectivos se asocia con un mejor pronóstico de la enfermedad.20

Los depósitos drusenoides subretinianos, también conocidos como drusas reticulares, son colecciones granulares cuyo aspecto funduscópico es similar al de las drusas. La principal diferencia entre estos dos tipos de depósitos es que las drusas reticulares se sitúan por encima del EPR, y presentan una mayor reflectividad en la OCT que las drusas comunes. Aproximadamente, entre el 9% y el 58% de los pacientes con DMAE intermedia presentan drusas reticulares.21 Su presencia está relacionada con el adelgazamiento de las capas externas, la disminución del flujo sanguíneo en la coriocapilar y la disfunción del EPR. Los depósitos drusenoides se asocian con un riesgo mayor de desarrollar ambas formas avanzadas, particularmente aquellos que se encuentran fuera del área macular tienen una fuerza de asociación superior.22

El grupo internacional de clasificación de la atrofia geográfica ha establecido un nuevo término denominado iRORA (epitelio pigmentario de la retina incompleto y de la atrofia retiniana externa), que se refiere a los cambios anatómicos observables en la OCT, que preceden al desarrollo de cRORA (EPR completo y atrofia retiniana externa) o atrofia geográfica.  El iRORA se define con los siguientes criterios: presencia de una región de hipertransmisión de señales en la coroides; una zona correspondiente de atenuación o interrupción del EPR; y evidencia de la degeneración de fotorreceptores suprayacentes. Este hallazgo es un predictor importante de desarrollo de atrofia geográfica en los 11 meses siguientes.23

Los hallazgos en el ojo contralateral también son predictivos del riesgo de progresión a formas avanzadas. Los pacientes con DMAE neovascular unilateral, tienen un alto riesgo de desarrollar neovascularización en el otro ojo, especialmente si en este se observan drusas grandes o alteraciones pigmentarias. En el AREDS se constató que el 26,2% de los ojos con drusas medianas progresaban hacia la forma neovascular a los 10 años cuando el ojo contralateral estaba afecto por DMAE avanzada.14

La tomografía de coherencia óptica con angiografía (OCT-A) es un método diagnóstico novedoso que permite visualizar en detalle la vascularización retiniana de manera no invasiva. Gracias a la OCT-A es posible identificar la neovascularización quiescente en pacientes con DMAE intermedia. La presencia de vascularización quiescente se asocia con un riesgo elevado de desarrollar DMAE neovascular.

Conclusión

Los protocolos actuales de la sociedad española de retina y vítreo (SERV), establecen que los pacientes con DMAE precoz deben someterse a un examen oftalmológico anual, mientras que aquellos con DMAE intermedia han de ser revisados cada 6 meses. Si bien, existe una gran heterogeneidad entre las personas afectas por DMAE intermedia, por lo que surge la necesidad de redefinir los criterios establecidos.

Hoy en día es imposible predecir con exactitud que pacientes evolucionaran en el futuro hacia las formas avanzadas, y por lo tanto desarrollaran una discapacidad visual severa. Algunos investigadores han creado aplicaciones informáticas predictoras de riesgo, basadas en la contabilización de ciertos factores o marcadores anteriormente descritos (características de las drusas, antecedentes familiares, variantes genéticas, edad, historia de tabaquismo). Sin embargo, en la práctica clínica habitual, la utilización de estas herramientas puede resultar difícil, debido a los costes elevados y a la disponibilidad de medios. No obstante, los métodos diagnósticos como la OCT, suelen resultar accesibles y aportan información de gran utilidad al oftalmólogo. La correcta interpretación de las pruebas de imagen, y el conocimiento de los biomarcadores de riesgo resultan de gran utilidad para identificar a aquellos pacientes de mayor riesgo y poder realizar un seguimiento más estrecho.4

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