Degeneración macular asociada a la edad: una revisión bibliográfica
Autora principal: Fiorella Apuy Rodríguez
Vol. XIX; nº 10; 289
Age-related macular degeneration: A literature review
Fecha de recepción: 08/04/2024
Fecha de aceptación: 20/05/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 10; 289
Autores:
- Fiorella Apuy Rodríguez. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0006-2538-0814
- Andrea Guerrero Vega. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0006-7698-9830
- Valeria Esquivel Ballestero. Médico General, Investigadora Independiente, Alajuela, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0001-0697-3343
- Gloriana Morales Paniagua. Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0007-6898-2441
- David Romero Orocú. Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-6985-842X
RESUMEN
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE), es una enfermedad que afecta la retina y produce cambios en la visión central. Es la principal causa de ceguera irreversible en los adultos mayores de 55 años y se proyecta un aumento significativo de casos en los próximos años. Es una enfermedad de naturaleza multifactorial y su principal factor de riesgo es la edad, pero también asocia factores genéticos y ambientales. La DMAE puede manifestarse de varias formas, siendo la forma neovascular la más grave. Existen diferentes métodos y técnicas de imagen para evaluar la enfermedad, entre los cuales la tomografía de coherencia óptica (OCT) ha tomado un papel importante en el diagnóstico y seguimiento. La terapia anti-VEGF ha revolucionado su manejo mediante la limitación de la progresión y preservación de la visión. Aunque se han logrado avances significativos en el manejo, todavía quedan áreas pendientes de investigación, principalmente asociadas a la comprensión de su fisiopatología y el desarrollo de tratamientos para etapas tempranas de la enfermedad.
Palabras clave: degeneración macular asociada a la edad, visión central, OCT, terapia anti-VEGF
ABSTRACT
Age-related macular degeneration (AMD) is a disease that affects the retina and causes changes in central vision. It is the leading cause of irreversible blindness in adults over 55 years old, and a significant increase in cases is projected in the coming years. It is a disease of multifactorial nature, with age being its primary risk factor, but it also associates with genetic and environmental factors. AMD can manifest in various forms, with the neovascular form being the most severe. There are different methods and imaging techniques to evaluate the disease, among which optical coherence tomography (OCT) has taken on an important role in diagnosis and monitoring. Anti-VEGF therapy has revolutionized its management by limiting progression and preserving vision. Although significant advances have been made in management, there are still areas pending research, mainly associated with understanding its pathophysiology and developing treatments for early stages of the disease.
Keywords: age-related macular degeneration, central vision, OCT, anti-VEGF therapy
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaramos que todos hemos participado en la elaboración de este artículo y no tenemos conflictos de interés. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio, no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
METODOLOGÍA
Para la elaboración de este artículo se consultaron diferentes fuentes, incluyendo revistas y bases de datos como UpToDate, PubMed, Cochrane, New England Journal of Medicine y Medscape. Se recopiló información sobre la epidemiología, fisiopatología, clínica, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la DMAE, publicada entre 2020 y 2024.
INTRODUCCIÓN
El envejecimiento de la población conlleva un incremento de las patologías vinculadas a la edad, tal como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). La DMAE constituye la principal causa de ceguera irreversible en adultos mayores de 55 años (1). Para el 2020, se estimó que la DMAE afectaba acerca de 196 millones de personas a nivel mundial, y se proyecta que para el 2040 esta cifra alcance los 288 millones (2). En los últimos años, esta condición se ha convertido en un problema de salud pública debido a la afectación sobre la calidad de vida y las actividades cotidianas, asociando una menor movilidad e independencia, un aumento de tasas de caídas y de depresión (1,3).
La DMAE, es una enfermedad que afecta la retina y produce cambios en la visión central (2). Su principal factor de riesgo es la edad, aunque es una enfermedad multifactorial y se asocia a factores tanto genéticos como ambientales. Inicialmente se manifiesta como una leve alteración de la agudeza visual, que puede avanzar hasta la pérdida permanente de la visión, afectando la capacidad para leer, manejar y reconocer rostros (1,4). Durante los últimos años, se han logrado grandes avances en la comprensión, diagnóstico y manejo de la enfermedad; sin embargo, aún queda mucho por entender para mejorar su prevención y tratamiento. (3)
Este artículo tiene como objetivo realizar una revisión de la DMAE, abarcando su patogenia, clínica, diagnóstico, tratamiento y pronóstico y exponiendo los avances más significativos hasta el momento.
PATOGENIA
La DMAE afecta la homeostasis normal de la retina, específicamente la mácula, que es la parte central rica en fotorreceptores y fundamental para la agudeza visual. Las alteraciones en las capas profundas de la mácula y de su vascularización conducen a una pérdida progresiva de la visión central (1, 5). La patogénesis exacta de la DMAE aún no está completamente dilucidada, pero se ha visto que es el resultado de un proceso multifactorial (2).
El daño oxidativo que ocurre con la edad, junto con una inflamación crónica y depósitos anormales de lípidos y lipoproteínas, causa cambios en los fotorreceptores, en el epitelio pigmentario retiniano (EPR), en la membrana de Bruch y en la coriocapilaris (2, 3). En el EPR, se acumulan detritos intracelulares como lipofucsina, y se desregula su función, causando depósitos anormales en la matriz extracelular (3). A medida que aumenta esta disfunción, se forman drusas, o depósitos extracelulares de restos membranosos ricos en lípidos, entre el EPR y la membrana de Bruch. (3, 6). Las drusas son el hallazgo característico inicial de la DMAE y pueden variar en tamaño, cantidad y densidad, lo que determina el estadío y progresión de la enfermedad. (5).
Se cree que los componentes celulares derivados de las drusas activan el sistema del complemento, recientemente visto implicado en la patogénesis de la DMAE. La sobreactivación conduce a una mayor lesión oxidativa en el EPR y las estructuras retinianas externas, aumentando la inflamación y la degeneración macular. Esto finalmente resulta en la muerte de los fotorreceptores (3).
A medida que la enfermedad progresa, la DMAE avanzada puede manifestarse de dos maneras: DMAE neovascular y atrofia geográfica. (2) En la DMAE neovascular, ocurre una angiogénesis anormal de la coroides inducida por el aumento del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-A) asociado a la hipoxia causada por el la estrés oxidativo y la activación del complemento. Estos neovasos patológicos tienen una permeabilidad vascular aumentada que produce fugas de líquido subretiniano e intrarretiniano, hemorragias y fibrosis. (3) En el caso de la atrofia geográfica, se desarrollan áreas pálidas definidas de atrofia que involucran los fotorreceptores, el EPR y la retina neurosensorial (2, 5)
Clasificación
La clasificación de la enfermedad se fundamenta en la presencia y tamaño de las drusas, anomalías pigmentarias del EPR y cambios atróficos de la retina. Se distinguen dos principales tipos de DMAE: la forma no neovascular o seca y la forma neovascular avanzada o húmeda. (1, 2)
En la DMAE no neovascular o seca (1, 2):
La DMAE temprana se caracteriza por la presencia de drusas de pequeño o mediano tamaño en uno o ambos ojos, sin asociar cambios pigmentarios.
La DMAE intermedia se manifiesta con la presencia de drusas de gran tamaño y/o cualquier cambio pigmentario.
La DMAE no neovascular avanzada presenta atrofia geográfica, que involucra áreas confluentes de fotorreceptores y del ERP.
En la DMAE neovascular o húmeda se observa neovascularización con fugas, lo que ocasiona acumulación de fluido en el espacio subretiniano o intrarretiniano, y/o hemorragia y fibrosis (1, 2).
El tipo más común de DMAE es la forma seca o no neovascular. Evidentemente existe un mejor pronóstico en las formas más tempranas e intermedias; sin embargo, éstas pueden progresar a formas más avanzadas rápidamente si se dejan sin tratamiento (1,3). Es posible encontrar que la enfermedad afecte a ambos ojos, aunque suele ser de manera asimétrica. Cuando uno de los ojos se encuentra severamente afectado, el riesgo de progresión del ojo contralateral se incrementa (6).
En estos pacientes no es común llegar a ceguera completa, pero no es infrecuente experimentar pérdida de la agudeza visual menor a 20/200, conocida como ceguera legal, la cual tiene un gran impacto sobre la calidad de vida del paciente. (5,6).
FACTORES DE RIESGO
La DMAE es una enfermedad compleja que combina factores relacionados a la edad, genéticos y ambientales. Como lo indica su nombre, el principal factor de riesgo es la edad, convirtiendo a la DMAE en la causa más común de pérdida severa de visión central y ceguera legal en adultos mayores de 55 años (1, 6).
Entre los factores de riesgo modificables, el tabaquismo constituye el más destacado (3). Se ha demostrado que los fumadores tienen el doble de riesgo de desarrollar pérdida de visión asociada a la DMAE en comparación con aquellos no fumadores, y este disminuye con la cesación del fumado, siendo parcialmente reversible. (6)
Uno de los descubrimientos destacados y revolucionarios en la comprensión de la patogenia de esta enfermedad se relaciona con su asociación genética. Se han identificado múltiples genes asociados a la aparición y desarrollo de la patología, entre los cuales destacan alelos vinculados al sistema del complemento y al locus ARMs2/HTRA. En el cromosoma 1, el gen del factor H del complemento fue el primero en asociarse con una mayor susceptibilidad para la desregulación del complemento, lo cual favorece la formación de drusas. Por otro lado, en el cromosoma 10 se encuentra el locus ARMS2/HTRA, también asociado con una mayor susceptibilidad, aunque sin mediación del complemento (1, 6).
A pesar del creciente papel que está desempeñando la genética en la comprensión de la DMAE, todavía no se recomienda realizar pruebas genéticas de rutina, ya que no cambiarían significativamente el manejo de la enfermedad. (1)
La dieta y el ejercicio parecen tener un papel importante en la progresión de la enfermedad. Se ha visto que en la DMAE tardía, la dieta rica en grasas saturadas y la obesidad se asocia a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad (7). Por otro lado, la práctica regular de actividad física se asocia a un menor riesgo de progresión, aunque esto aún requiere mayor evidencia (3). En cuanto a la hipercolesterolemia, los resultados son variados y aún no se determina completamente su relación con la DMAE. (2, 6)
CLÍNICA
En estadíos iniciales, los pacientes suelen cursar asintomáticos, especialmente en aquellos menores de 50 años es frecuente no encontrar cambios significativos (4). Los síntomas tempranos pueden ser muy sutiles, incluyendo una sensibilidad reducida al contraste, dificultad para la adaptación a la oscuridad y problemas con el enfoque cercano (3). Con el progreso de la enfermedad, se experimenta una pérdida gradual de la agudeza visual central, acompañada de dificultad para reconocer caras y expresiones faciales (6). Los pacientes también pueden referir metamorfopsias, que es la distorsión de líneas rectas (1).
Las formas secas y exudativas de la DMAE toman cursos diferentes a pesar de su inicio común. La DMAE neovascular tiende a cursar con sintomatología más aguda y progresiva en comparación con la forma atrófica. Las metamorfopsias pueden ser severas y acompañarse de un escotoma central debido a las hemorragias o exudados. (1, 4) En el caso de la atrofia geográfica, se observa una progresión más lenta, continua e irreversible de la pérdida de visión central. Las áreas centrales de pérdida de visión, o escotomas, suelen preservar la fóvea central hasta etapas tardías, por lo que, a pesar de una significativa limitación de la visión central, a menudo se reporta una agudeza visual relativamente normal (3).
DIAGNÓSTICO
Siempre es fundamental recaudar una adecuada historia clínica del paciente ya que puede dar ciertas pistas que orienten el diagnóstico (4). Los avances en técnicas de imagen han permitido obtener mayor información sobre los cambios anatómicos de la retina y estratificar mejor la enfermedad (3). Algunos exámenes que orientan al diagnóstico incluyen las pruebas de agudeza visual, la cuadrícula de Amsler, la fundoscopía bilateral con dilatación de pupilas, la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la angiografía con fluoresceína (4). No hay utilidad diagnóstica en los estudios de laboratorio; algunas pruebas genéticas podrían revelar cierta predisposición, pero su uso no ha sido respaldado (8).
Biomicroscopía de lámpara de hendidura
La examinación de ambos ojos mediante el uso de lentes que enfocan la luz emitida por la lámpara de hendidura con la pupila dilatada es crucial para identificar los cambios de la retina (1). Las drusas se visualizan como depósitos extracelulares amarillos, y es importante describirlas detalladamente según su tamaño, cantidad y densidad. Esta caracterización ayuda a clasificar la gravedad de la enfermedad y guiar el tratamiento adecuado (7). Las fotografías del fondo de ojo permiten brindar un adecuado seguimiento de la DMAE no neovascular (9).
Angiografía con fluoresceína
La angiografía con fluoresceína aún se considera el estándar de oro para evaluar la neovasculatura coroidal. Este procedimiento implica la administración intravenosa de fluoresceína, lo cual permite localizar los vasos patológicos. Históricamente, este método fue fundamental para distinguir entre la DMAE neovascular y no neovascular, así como para detallar la etapa de la enfermedad (1,5). Sin embargo, al ser un método invasivo, su aplicación conlleva riesgos y puede causar dolor, reacciones alérgicas e incluso anafilaxia. Actualmente, el uso de la angiografía con fluoresceína ha sido en gran medida sustituido por la tomografía de coherencia óptica (OCT) (2).
Tomografía de coherencia óptica (OCT)
La OCT es una técnica no invasiva que ha experimentado un notable avance en los últimos años, permitiendo una valoración más precisa de las capas de la retina y la coroides. (1) Esta técnica permite reconstruir imágenes tridimensionales de alta resolución que permiten caracterizar la neovascularización coroidea y su ubicación con respecto a la retina. (3)
En la actualidad, la OCT se ha convertido en el método preferido a nivel mundial para detectar y clasificar los componentes degenerativos y neovasculares de la DMAE. Es útil para monitorizar el progreso de la enfermedad, evaluar la respuesta al tratamiento y tomar decisiones terapéuticas (3). Su uso se ha vuelto rutinario en pacientes con enfermedades de la retina y tiene gran potencial de reemplazar la angiografía con fluorosceína para la detección de DMAE neovascular. (2, 5)
Una modalidad alterna de OCT es la angiografía OCT. La técnica permite estudiar los vasos coroideos en cualquier estado de la DMAE, lo que proporciona una mejor visualización de los vasos coroideos anormales que aún no presentan cambios exudativos. Esto resulta importante, ya que permite detectar la neovascularización antes de que la anatomía y función macular se vean afectadas y así poder realizar el diagnóstico sin la necesidad de recurrir a la angiografía basada en fluoresceína (3).
Autofluorescencia de fondo de ojo
La autofluorescencia de fondo de ojo es una técnica que ha ganado relevancia con el tiempo, ya que utiliza los mismos principios de la angiografía con fluoresceína intravenosa, pero utilizando fluoróforos endógenos del ojo que se acumulan en el EPR. En el caso de la DMAE, debido a la pérdida del EPR, lo que se observa es una hipoautofluorescencia, lo cual es útil para identificar áreas de atrofia geográfica (2, 3).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Al sospechar la DMAE, es importante diferenciar otras patologías de la retina incluyendo las enfermedades maculares genéticas, como la enfermedad de Stargardt y la enfermedad de Best, la coriorretinopatía serosa central, la maculopatía miópica, el daño por luz o láser, así como las retinopatías tóxicas, incluyendo la asociada a hidroxicloroquina (9).
Se deben considerar causas de neovascularización coroidea para diferenciar de la DMAE neovascular. Dentro de ella, se incluye la miopatía patológica, el síndrome de presunta histoplasmosis ocular, la ruptura coroidea, las estrías angioides y la coriorretinopatía central crónica. En presencia de hemorragia vítrea, se deben considerar etiologías como la retinopatía diabética proliferativa, el desprendimiento de retina y el desprendimiento vítreo posterior hemorrágico (10).
TRATAMIENTO
Recomendaciones generales
En cualquiera de las etapas de la enfermedad, se aconseja la cesación del tabaco inmediata y el abordaje de los factores de riesgo modificables, tales como el cambio a una dieta saludable y el aumento en la actividad física (1, 5).
Respecto al uso de suplementos dietéticos, existe cierta controversia. Se ha demostrado que el uso de antioxidantes como vitamina A, vitamina E, zinc y luteína podría ayudar a prevenir la progresión de la DMAE a etapas más avanzadas (9). Ciertos autores recomiendan el uso de suplementos vitamínicos diarios en pacientes con enfermedad intermedia o avanzada en al menos un ojo (2, 3). Es importante, evitar el uso de dosis excesivas ya que podría tener resultados contraproducentes (9).
Se recomienda un monitoreo en el hogar con herramientas como la cuadrícula de Amsler, además de brindar la educación al paciente para que pueda reconocer distorsiones y cambios visuales lo antes posible (3). Algunos estudios han mostrado resultados favorables con el uso de estatinas de manera preventiva, sin embargo, la información aún no es concluyente y requiere mayor evidencia (8).
Terapia con láser
Antes del cambio de milenio, la terapia con láser se consideraba el pilar de tratamiento de la DMAE neovascular; no obstante, su uso ha sido desplazado por los medicamentos anti-VEGF (6). La fotocoagulación térmica resulta eficaz para prevenir la pérdida severa de la agudeza visual, pero su uso ha sido restringido debido al riesgo de desarrollar escotomas centrales. Actualmente, su uso se limita al tratamiento de la DMAE que no afecta la fóvea y otras variantes como la proliferación angiogénica retiniana y la vasculopatía coroidea polipoidea (8).
Posteriormente se desarrolló la terapia fotodinámica, que se convirtió en una alternativa preferida debido a la preservación de la vasculatura normal y un menor riesgo de desarrollar de escotomas. Su uso implica la administración intravenosa de un colorante fotosensibilizante que se concentra en la neovasculatura patológica y se activa láser para inducir su regresión (7). La verteporfina es un agente fotosensibilizante utilizado en la terapia fotodinámica que ha demostrado efectividad en ciertas formas de neovascularización coroidea. Aunque esta terapia es costosa y requiere múltiples aplicaciones, en la actualidad se utiliza predominantemente en casos clásicos y refractarios a la terapia anti-VEGF (4, 8).
Anti-VGEF
La terapia anti-VGEF destaca como uno de los grandes avances de la medicina clínica, ya que permitió transformar una enfermedad rápidamente irreversible e incapacitante en una condición crónica controlable (3, 5).
El tratamiento intravítreo localizado con terapia anti-VEGF se ha convertido en el tratamiento de primera línea para la DMAE neovascular. Su acción sobre la neovascularización mediante la inhibición de VEGF permite resolver los líquidos y hemorragias y así preservar la visión y limitar la progresión de la enfermedad (1, 6). Este tratamiento no es eficaz en etapas tempranas, intermedias ni atróficas de la DMAE. (4).
Hay varios medicamentos disponibles en el mercado, como el ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, faricimab, brolucizumab y bevacizumab, siendo este último utilizado de manera “off label”. Estos fármacos tienen estructuras distintas, pero comparten el mismo principio de acción (1). Existen medicamentos biosimilares que ofrecen un acceso a un costo menor, manteniendo una potencia y seguridad comparables (2).
Dentro de las ventajas de este tratamiento se encuentran su rápida aplicación en el consultorio y la rápida recuperación del paciente (1). No obstante, tiene desventajas, como la necesidad de múltiples inyecciones en los primeros años y el riesgo bajo pero existente de infección asociada al procedimiento (4). Se han observado algunos casos de persistencia o recurrencia de la neovascularización, así como regresiones parciales después de 5 años de tratamiento (5).
El inicio del tratamiento se debe realizar dentro de los primeros 14 días del diagnóstico y requiere citas frecuentes que pueden extenderse a lo largo de varios años (2). Actualmente, se está buscando reducir la frecuencia de las citas para la administración del tratamiento. Estudios han indicado que aumentar el intervalo entre las inyecciones no afecta los resultados, aunque esto se debe individualizar según la actividad de la enfermedad en cada visita (3). Asimismo, se están desarrollando fármacos de liberación prolongada para disminuir la necesidad de inyecciones repetidas (5).
Terapia génica
La terapia génica es un campo emergente que busca modificar genéticamente las células retinianas para producir proteínas anti-VEGF. Los estudios hasta el momento han mostrado resultados alentadores, aunque aún queda bastante por investigar. (3)
Inhibidores del complemento
Otro avance importante reciente fue la aprobación por la FDA de los primeros medicamentos para tratar la atrofia geográfica: el pegcetacoplan y el avacincaptad pegol. Estos medicamentos funcionan bloqueando el complemento, lo cual genera un enlentecimiento en el crecimiento de las lesiones. Sin embargo, hasta ahora no se ha visto reversión ni detención del progreso de la enfermedad. (11)
Los efectos adversos significativos asociados a estos medicamentos los han convertido en tratamientos controversiales. Ambos medicamentos han demostrado tener un riesgo de desarrollar DMAE neovascular, así como inflamación, vasculitis y endoftalmitis (11). Se están realizando más estudios para entender mejor la fisiopatología de esta enfermedad. (2)
Otras alternativas
Las enfermedades avanzadas requieren enfoques diferentes debido a su carácter irreversible. Estrategias como el trasplante de aloinjertos de EPR, trasplantes de injertos derivados de células madre, optogenética y dispositivos protésicos están en fases de desarrollo y aún no han sido introducidas a la práctica clínica (3).
CONCLUSIÓN
La DAME es una enfermedad de una frecuencia no despreciable, asociada al aumento de la población de edad avanzada. Se han realizado descubrimientos que han contribuido a la comprensión de la enfermedad y consecuentemente han modificado su manejo. La angiografía con fluoresceína es el estándar de oro para el diagnóstico de la DMAE, sin embargo, se ha incrementado el uso de la OCT para la evaluación y el diagnóstico de la enfermedad. El descubrimiento de la terapia anti-VEGF ha resultado de especial importancia en esta patología, ya que se ha visto que logra detener la progresión de la DMAE neovascular. Existen otras terapias farmacológicas y genéticas que siguen en proceso de investigación, pero tienen resultados alentadores. Por último, se requiere de mayor investigación para mejorar la comprensión y manejo del DMAE, enfocándose en comprender la causa de la enfermedad y cómo prevenir y frenar la enfermedad en etapas tempranas.
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