comportamiento, se ha reportado que los pacientes deprimidos tienen costumbres perjudiciales, tales como el tabaquismo, alcoholismo intenso e inactividad física, hábitos alimenticios inadecuados, lo que puede contribuir a la presencia de hipertensión arterial, obesidad, resistencia a la insulina y diabetes (componentes del síndrome metabólico) y mala adherencia a los tratamientos indicados (19-20).
Por otra parte, los pacientes deprimidos presentan alteraciones fisiológicas vinculadas al estrés emocional crónico que sufren, tales como hiperactividad simpaticoadrenal, que se manifiesta por niveles elevados de catecolaminas en sangre y orina, y disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, inestabilidad eléctrica ventricular, reacción isquémica al estrés mental, desregulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, que se manifiesta por hipercortisolemia, y reducida respuesta en la secreción de ACTH ante la infusión del factor liberador del cortisol (CRF por “corticotropin releasing factor”) (20-21-22) y alteraciones de marcadores biológicos, vinculados a la activación plaquetaria e inflamatoria (niveles elevados de interleuquina -IL-1β y factor de necrosis tumoral -TNF-α, entre otros) y del sistema inmunitario (22-23-24-25-26-27-28).
Llamativamente, las plaquetas comparten propiedades similares con las terminales nerviosas de las neuronas serotoninérgicas (29). Este hecho, lamentablemente implica que la función plaquetaria se altere en forma paralela con las alteraciones de la neurotransmisión vinculadas con la depresión. Efectivamente, los pacientes con depresión tienen alteraciones de sus parámetros plaquetarios (30-31-32), tales como la reducción de los sitios de unión del transportador de la serotonina por imipramina (33-34-35), así como aumentos de los sitios de unión del receptor 5HT 2 de la serotonina en la superficie plaquetaria (36-37). La sertralina, potente inhibidor selectivo dosis-dependiente de la recaptación de la serotonina, regula a la baja los receptores cerebrales de la serotonina, y también lo hace en las plaquetas, lo que podría explicar el mecanismo de acción cardiovascular de los ISRS en esta enfermedad (38-39-40-41).
Fisiopatología de la asociación depresión-enfermedad cardiovascular:
La depresión causa cambios fisiopatológicos directos, relacionados con alteración de la función plaquetaria, coagulación sanguínea, función inmune, alteración autonómica, eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, y función endotelial; los cuales juegan un rol en el desarrollo y progresión de la enfermedad inflamatoria crónica de la ateroesclerosis (41-42). Así mismo se ha demostrado que pacientes con depresión cursan con pérdida de la regulación del sistema nervioso autónomo, lo que conlleva a una reducción del tono vagal e hiperactividad simpática (43). Este fenómeno se asocia con incremento de la frecuencia cardiaca en reposo, disfunción de la sensibilidad barorrefleja, y alteración de la repolarización ventricular; los cuales a su vez son marcadores predictivos de arritmia fatal y muerte súbita cardiaca (44-45-46).
Además, la disfunción autonómica crónica promueve el proceso de ateroesclerosis, por un incremento en la concentración de glucosa, colesterol y ácidos grasos. La activación plaquetaria es mayor en pacientes con cardiopatía isquémica que cursan con depresión.
Se han encontrado aumento en los niveles de serotonina, factor 4 y β-tromboglobulina en pacientes con depresión mayor, los cuales están directamente relacionados con la agregación plaquetaria (45-46-47). Esta entidad cursa con niveles de leucocitos, fibrinógeno y factor VII más altos (47-48). Esta respuesta de fase aguda se demuestra con el incremento de la concentración de proteína C reactiva, interleucina 6, interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa 4 (49-50-51).
Los factores involucrados en la fisiopatología de la asociación depresión-enfermedad cardiaca son:
a. Desregulación del sistema hipotálamo-hipofiso-simpaticoadrenal (HHS) como el principal factor. Este eje de regulación, integrado en múltiples niveles, modularía la liberación de neurotransmisores que actuarían mediante el aumento del tono de las arterias coronarias, mediaría la falta de variabilidad en la frecuencia cardiaca, incrementarían la liberación plaquetaria y provocarían un stress intraluminal mayor. Por consecuencia el resultado es la disfunción endotelial (50-51).
b. Los pacientes con depresión presentan alteraciones neuroendocrinas y neuroanatómicas que modifican el comportamiento de eje en cuestión. La concentración elevada de factor liberador de corticotrofina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la síntesis y la liberación aumentada de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) produce concentraciones altas de corticoides circulantes y, por ende, un tenor circulante mayor de noradrenalina, con acción directa sobre el corazón (isquemia miocárdica, disminución en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y arritmias) o sobre los vasos (disfunción endotelial, agregación plaquetaria). Carney y cols. comprobaron que la variación de la frecuencia cardiaca en pacientes con infarto agudo de miocardio era menor en aquellos que sufrían depresión que en los no deprimidos. Una variación R-R <55 milisegundos lo que sería un predictor independiente de mortalidad, y entre el grupo de pacientes deprimidos el 26% se encontraba en estos valores (52-53-54).
c. La depresión está asociada con anormalidades de la función plaquetaria, coagulación sanguínea, función inmunológica, eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), balance autonómico, metabolismo folato/homocisteína y función endotelial, todos los cuales se encuentran involucrados también en el proceso arteriosclerótico (55-56-57-58).
Con la creciente evidencia del papel que desempeña la inflamación en la arteriosclerosis, el interés se ha centrado en la relación depresión-inflamación-enfermedad coronaria.
d. La depresión está asociada con una respuesta inflamatoria de fase aguda, y concentraciones elevadas de proteína C reactiva, citocinas inflamatorias, como interleucina-6 (IL-6), interleucina-1B (IL-1B), factor de necrosis tumoral alfa y antagonista del receptor de la interleucina-1. Estas citocinas proinflamatorias, a su vez, pueden producir síntomas de depresión, anorexia, pérdida de peso, anhedonia y alteraciones en el sueño. En el paciente deprimido se han encontrado, además, altas cantidades de molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1), selectina E y proteína-1 quemoatrayente del monocito (MCP-1), que cumple un papel en la infiltración celular de la arteriosclerosis (57-58-59-60).
e. La persona deprimida