Diabetes LADA: Nuevas perspectivas en diagnóstico y tratamiento

Autor principal: Igor Dlujnewsky Hernández

Vol. XIX; nº 19; 889

LADA Diabetes: new perspectives in diagnosis and treatment

Fecha de recepción: 10/09/2024

Fecha de aceptación: 11/10/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 19; 889

Autores:

Igor Dlujnewsky Hernández (1), Nilqger García Quiroz (2), Nicolás Ulloa Bustamante (3), Jorge Ulloa Labrín (4),   Alejandra Valenzuela  (5),   Wladimir Korchoff Michelli (6)

1.Médico especialista en Medicina Interna, Postgrado en Obesidad y Sobrepeso, Postgrado en tratamiento de diabetes, Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2105-9573

2.Médico especialista en Anestesiología. Máster en Dolor y Cuidados Paliativos, Universidad de Palma de Gran Canarias   – España.    Máster en Gerencia en Salud, Máster en Dirección de Clínicas y Hospitales. Universidad Autónoma de Chile.

ORCID: https://orcid.org/0009-0008-2221-1198

3.Interno de medicina. Universidad Autónoma de Chile.

ORCID: https://orcid.org/0009-0008-5564-6219

4.Interno de medicina. Universidad Autónoma de Chile.

ORCID: https://orcid.org/0009-0009-7027-6495

5.investigador independiente .  https://orcid.org/0009-0003-8774-5063

6.Médico  especialista  en  medicina  interna  y broncopulmonar .Policlínica metropolitana. Caracas. Venezuela

ORCID:   https://orcid.org/0009-0003-6642-3858

CENTRO DE TRABAJO ACTUAL.

  Universidad Autónoma de Chile, sede Talca.

AUTOR RESPONSABLE.

CONFLICTO DE INTERÉS.

Ninguno.

FINANCIAMIENTOS.

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro

 RESUMEN.

La diabetes autoinmune latente del adulto, conocida por sus siglas en inglés LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), es una forma particular de diabetes que presenta características tanto de diabetes tipo 1 como tipo 2. A pesar de que en su presentación clínica inicial se caracteriza por un comportamiento similar a diabetes tipo 2, la LADA es una condición autoinmune en la que el sistema inmunológico del individuo  destruye progresivamente las células beta pancreáticas, encargadas de la producción de insulina . Este proceso autoinmune se relaciona con la diabetes tipo 1, lo cual ubica a la LADA en una categoría intermedia que alberga características distintas a ambas formas de diabetes. A menudo, su diagnóstico es difícil debido a su inicio más lento y menos evidente en comparación con la diabetes tipo 1, y la tendencia a ser confundida inicialmente con la diabetes tipo 2.  La identificación oportuna y el tratamiento adecuados de la LADA son cruciales para evitar complicaciones a largo plazo y disminuir el impacto negativo de la enfermedad en la calidad de vida de quienes la padecen, destacando la importancia de la educación tanto para los profesionales de la salud como para los pacientes. Esta forma de diabetes subraya la complejidad del espectro de enfermedades autoinmunes y la necesidad de una mayor comprensión y diferenciación en el diagnóstico y tratamiento de las diversas formas de diabetes.

Palabras Clave: Diabetes LADA , diabetes autoinmune.

ABSTRACT

Latent autoimmune diabetes in adults, known by its acronym in English LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), is a particular form of diabetes that presents characteristics of both type 1 and type 2 diabetes. Although its initial clinical presentation is characterized by behavior similar to type 2 diabetes, LADA is an autoimmune condition in which the individual’s immune system progressively destroys the pancreatic beta cells responsible for insulin production. This autoimmune process is related to type 1 diabetes, which places LADA in an intermediate category that contains characteristics distinct from both forms of diabetes. Its diagnosis is often difficult due to its slower and less obvious onset compared to type 1 diabetes, and the tendency to be initially confused with type 2 diabetes. Timely identification and proper treatment of LADA are crucial to avoid long-term complications and decrease the negative impact of the disease on the quality of life of those who suffer from it, highlighting the importance of education for both healthcare professionals and patients. This form of diabetes underlines the complexity of the spectrum of autoimmune diseases and the need for greater understanding and differentiation in the diagnosis and treatment of the various forms of diabetes.

Keywords: LADA Diabetes, autoimmune diabetes,

DECLARACIÓN DE LOS AUTORES

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales   de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la  Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los    permisos    necesarios    para    las    imágenes    y    gráficos   utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

 INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica compleja que afecta a millones de personas en todo el mundo y se caracteriza por la alteración del control de la glucosa debido a defectos en la secreción o acción de la insulina.

Existen muchos tipos diferentes de diabetes, siendo las más comunes la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, con diferencias significativas en etiología, características clínicas y tratamiento, entretanto la diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que suele comenzar en la infancia o la adolescencia y la diabetes tipo 2 , esta ocurre más comúnmente en adultos y se asocia con resistencia a la insulina y factores de riesgo como la obesidad y la inactividad física.

Además de estos dos tipos principales, también existe la diabetes monogénica conocida como MODY (diabetes madura de los jóvenes), que es causada por mutaciones genéticas que afectan las células beta del páncreas secundario a enfermedades o medicamentos.

Entre la diabetes autoinmune . se encuentra  la diabetes  latente en adultos (LADA) , que esta  ocupa un lugar especial y representa entre el 4% y el 12% de los casos de diabetes ,debido a que LADA se desarrolla lentamente en la edad adulta, que a menudo se diagnostica inicialmente erróneamente como diabetes tipo 2, compartiendo  los mismos mecanismos autoinmunes que la diabetes tipo 1, pero con características clínicas intermedias entre los dos tipos. La identificación correcta de esta variante autoinmune es fundamental para el manejo terapéutico adecuado y la prevención de complicaciones a largo plazo.

FISIOPATOLOGÍA

La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) es una forma de diabetes que se encuentra en adultos, generalmente de edad superior a 30 años, y que comprende características de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La patología de la LADA es compleja y multifacética, abarcando tanto mecanismos auto inmunológicos como metabólicos. ( 1)

En la LADA, el sistema inmunológico del paciente ataca y destruye con paulatinamente las células beta del páncreas, responsables de la formación de insulina . Este proceso es similar al de la diabetes tipo 1, aunque en la LADA ocurre de forma gradual en el tiempo , los autoanticuerpos dirigidos a células beta son elementos fundamentales de este proceso de autoinmune y nos permiten diferenciar LADA de Diabetes Mellitus tipo 2. Dichos autoanticuerpos  incluyen los anticuerpos contra el ácido glutámico descarboxilasa (Anti-GAD), los anticuerpos contra los islotes pancreáticos (ICA) y los anticuerpos contra la insulina (IAA).

La presencia de estos autoanticuerpos ayuda a diferenciar la LADA de otras formas de diabetes, especialmente la diabetes tipo 2. La destrucción de las células beta en la LADA no es inmediata; es un proceso gradual que puede llevar varios años. Inicialmente, el páncreas puede compensar la pérdida de células beta aumentando la producción de insulina. Sin embargo, a medida que continúa el proceso autoinmune, el páncreas  disminuye progresivamente su secreción de insulina ,esta disminución de la masa de células beta lleva eventualmente a una deficiencia de insulina y consecuentemente a hiperglucemia. (2)

La fisiopatología de la LADA también incluye elementos de resistencia a la insulina, una característica típica de la diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina es la incapacidad de las células del cuerpo para responder adecuadamente a la insulina, lo que resulta en niveles elevados de glucosa en sangre. Esta resistencia puede estar influenciada por factores genéticos y ambientales, como son el sobrepeso y el estilo de vida sedentario, que son comunes en la población adulta; la combinación de resistencia a la insulina y la progresiva deficiencia de insulina crea un desafío único en el manejo de la LADA. A nivel molecular, la autoinmunidad en la LADA implica la activación de linfocitos T autorreactivos, que reconocen y  atacan  las células  beta  del páncreas.  Este proceso inflamatorio está mediado por la liberación de citoquinas proinflamatorias, que contribuyen a la destrucción de las células beta. Los autoanticuerpos, como los GAD, ICA e IAA, son indicativos de esta activación del sistema inmunológico contra las células beta. (3)

En el analisis de Pozilli P, Di Mario H y colaboradores , la diabetes  LADA puede dividirse en varias fases. Inicialmente, durante la fase preclínica, los autoanticuerpos están presentes, pero los niveles de glucosa en sangre son normales y no hay síntomas de diabetes. A medida que la enfermedad progresa, los niveles de glucosa en sangre comienzan a elevarse, marcando el inicio de la fase de hiperglucemia incipiente. Finalmente, cuando la capacidad del páncreas para producir insulina se ve significativamente comprometida, se presenta la fase de hiperglucemia manifiesta, con síntomas clínicos claros de diabetes como polidipsia, poliuria y pérdida de peso.

 El diagnóstico de la LADA se basa en la detección de autoanticuerpos específicos y en la necesidad eventual de terapia con insulina, es crucial diferenciar la  diabetes LADA de la diabetes tipo 2, ya que el tratamiento y el manejo de estas condiciones difieren significativamente. En la LADA, la terapia con insulina se vuelve necesaria más rápidamente debido a la progresiva destrucción de las células beta. (4)

PREVALENCIA

El estudio de Tuomi T y colaboradores evidencio que en  en 1.122 pacientes con DM2, la positividad de GADA fue del 9,3% , entre tanto En el estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), se evaluó a través de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en 234 pacientes, el 4,2% resultaron positivos para GADA, con prevalencia similar en pacientes de Norteamérica (4,7%) y Europa (3,7 %). ( 5)

En ensayo de Ehime, realizado en Japón, en 4980 pacientes con diabetes  de nueva aparición  y mayores de 20 años, se detectó positividad de GADA en el 3,8%, de los cuales el 38,3% fueron clasificados según su secreción de péptido C, como deficientes en insulina y el 6%. como deficiencia no insulínica .(6)

El estudio UKPDS, realizado en diabéticos tipo 2, mostró que 10% de los pacientes presentaba anticuerpos específicos, de los cuales un número significativo de ellos podrían ser considerados como portadores de LADA . En este estudio la presencia de anticuerpos anti decarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD) o anti células beta (ICA), predijo el fracaso a hipoglicemiantes orales e insulinoresistencia,  más temprana en el seguimiento. (7 )

 Es  importante mencionar ,que  los aspectos clínicos para el diagnóstico de diabetes LADA , se realiza en base a 3 criterios:

a)    La  Aparición en la edad adulta, generalmente después de los 35 años ,

b)    Presencia de autoanticuerpos específicos, siendo antiGAD el más específico

c)   Sin necesidad de insulinoterapia al debut de la enfermedad, lo que debe prolongarse a lo menos por 6 meses, en el momento de diagnóstico, aunque se suele considerar que la enfermedad que después de los 35 años, se han descrito casos desde los 25 años. ( 8 )

 Andersen Mette K y colaboradores ,  evidenciaron  que los pacientes portadores de LADA tenían un índice de masa corporal (IMC) más alto que los diabéticos tipo 1, pero más bajo que los diabéticos tipo 2, el estado de peso normal es el estado nutricional más común .tener una enfermedad autoinmune o antecedentes familiares de la misma es común, con una respuesta inicial satisfactoria a los agentes hipoglucemiantes orales distingue a estos pacientes de los pacientes con diabetes tipo 1 de aparición tardía y la progresión hacia la necesidad de insulina exógena es muy variable desde 6 meses desde el inicio de enfermedad o hasta varios años , esto tiene correlación con los títulos de autoanticuerpos  circulantes. ( 8 )

En lo concerniente a la función beta pancreática , en comparación con los diabéticos tipo 2, los niveles de péptido C en ayunas y post estimulación están reducidos, aunque son más altos que en pacientes con diabetes tipo 1 clásica o de aparición tardía y empeoran más lentamente con el tiempo. (9)

Al igual que con la diabetes tipo 1, los pacientes con una edad de inicio más temprana y un mayor número y título de anticuerpos específicos muestran un deterioro más pronunciado y rápido de la secreción de insulina ( 10 )

El Síndrome metabólico en diabetes LADA , considerando la edad de aparición y la frecuencia de aparición de este síndrome en la población adulta, no es infrecuente la coexistencia de ambas patologías; se estima que aproximadamente el 42% de los pacientes pueden tener síndrome metabólico, cifra menor que para la diabetes tipo 2, donde la asociación es del 84% ( 11) .

Por lo tanto, es probable que algunos pacientes tengan resistencia a la insulina (RI), aunque no está clara la importancia de este fenómeno en las primeras etapas de la enfermedad., por  lo que los niveles de adiponectina son similares a los de individuos sin diabetes, sugiriendo  que la RI no forma parte de la etiopatogenia de la enfermedad , en otro orden de ideas ,la presencia de dislipidemia e hipertensión es mayor que en los diabéticos tipo 1, pero menos común que en los diabéticos tipo 2, lo que puede resultar en un riesgo cardiovascular intermedio entre ambos tipos de diabetes ( 12)

TRATAMIENTO MÉDICO

Respecto al manejo adecuado en pacientes con diabetes LADA, actualmente no existen estudios ni recomendaciones con alto nivel de evidencia, lo cual supone un reto terapéutico para el clínico, debido a que la mayoría de estos pacientes son tratados como diabetes tipo 2, generando un aumento en la velocidad de progresión hacia un estado de insulinodependencia, particularmente en pacientes con fenotipo tendiente hacia DM1 con altos niveles de autoanticuerpos (13)

Los estudios de intervención internacionales dirigidos por el programa de prevención de diabetes de los Estados Unidos demostraron que los cambios en los hábitos de vida y particularmente en la dieta reducen en un 59% el riesgo de diabetes en personas con prediabetes, es por ello, que en pacientes con diabetes LADA, dada su base fisiopatológica comparable es posible retrasar o evitar la progresión de la enfermedad incluyendo en la primera línea de manejo el cambio del estilo de vida dietético y seguir un plan de ejercicios regular (14)

Es en este contexto que se debe enfocar el tratamiento en dos pilares fundamentales:

• Mantención de un perfil metabólico dentro de rangos normales
• Preservación de la función residual de la célula beta pancreática

HIPOGLICEMIANTES ORALES

Es en este contexto de desafío terapéutico que surge la necesidad de medir el efecto que tienen los distintos hipoglicemiantes orales en diabetes LADA, buscando definir aquellos que tienen mayor perfil de beneficios y compararlos con el efecto de la insulinización.

METFORMINA

La gran parte de los pacientes que padecen LADA son tratados inicialmente como diabetes tipo 2 ; la evidencia actual es escasa en torno al uso de metformina en este grupo de pacientes, sin recomendaciones a su favor pero tampoco contraindicaciones, dado que, metformina tiene un efecto insulinosensibilizador, lo cual puede ser beneficioso en aquellos pacientes con LADA que preservan función beta- pancreática residual, sin embargo no existe evidencia de que este fármaco mejore el control glicémico a largo plazo. (15)

TIAZONILEDIONAS

Respecto a la tiazoniledionas hay pocos estudios que respalden su uso en pacientes con LADA. Aunque se ha demostrado que mejoran la sensibilidad a la insulina al activar los receptores gamma activados por el proliferador de peroxisomas, su uso se ve limitado por riesgos como fracturas atípicas, edema macular, aumento de peso y otros efectos adversos como insuficiencia cardíaca (14).

SULFONILUREAS.

Las sulfonilureas no se recomiendan para tratar pacientes con LADA. Su uso acelera el deterioro de la función de las células β, provocando una disminución de los niveles de péptido C, persistencia de anticuerpos y una progresión más rápida hacia la terapia con insulina. Debido a estos efectos negativos, no se consideran una buena opción para LADA ni para el tratamiento de primera línea en diabetes tipo 2 (14).

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 ​​(iSGLT2).

En el ensayo  de Raffaella Buzzett y colaboradores , estos medicamentos mejoran el control glicémico mediante glucosuria, sin causar hipoglucemias, siendo ampliamente usados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Hay evidencia de su uso en diabetes tipo 1, donde se ha demostrado su eficacia y seguridad en el uso concomitante con insulina, beneficiando especialmente a pacientes con sobrepeso .

Por otro lado, la pérdida de peso con la combinación Saxagliptina/dapagliflozina fue mayor que con glargina, sin diferencia en el control glucémico o riesgo de hipoglucemia . Los iSGLT2 reducen la HbA1c, el peso y la dosis de insulina, pero aumentan el riesgo de cetoacidosis, especialmente en pacientes con bajo IMC, por lo que es muy importante monitorizar la cetosis en pacientes con LADA debido al riesgo de enmascarar signos de deficiencia de insulina ( 14 )

INSULINIZACIÓN.

La terapia insulínica, teniendo en consideración la base fisiopatológica compleja y multifactorial de la diabetes LADA continúa siendo uno de los principales pilares de tratamiento dado que, permite el descanso de la célula beta sumado al efecto positivo en control metabólico del paciente, sin embargo, surge la necesidad de determinar el mejor momento para iniciar la terapia con insulina.  En este contexto, el consenso de expertos ADA 2020 recomienda guiar el inicio de terapia insulínica según niveles de péptido C. En pacientes con niveles de péptido C < 0.3 nmol/L se considera que se comportan como DM1, ante lo cual se justifica el inicio de terapia con insulina en dosis múltiples. En pacientes con niveles de péptido C entre 0.3 y 0.7 nmol/L se propone un esquema similar a DM2 modificado, en el cual se evitan fármacos que deterioren función renal y se evalúe según metas de control metabólico el inicio de terapia con insulina, y por último, pacientes con niveles de péptido C >0.7 nmol/L se sugiere administrar tratamiento similar a DM2 (14,15 )

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4.

En el estudio de Alanes E y colaboradores ,  han demostrado la efectividad en control metabólico, disminución de complicaciones y preservación de la función beta pancreática con el uso de fármacos inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 en pacientes con LADA, dado que, se ha visto que en estos pacientes existe un aumento en la actividad de esta enzima, este demuestran que, en estudios pre-clínicos existen efectos inmunomoduladores por parte de los inhibidores DPP4 con una reducción de los procesos inflamatorios, disminución del daño endotelial y prevención de los efectos deletéreos de la diabetes en los vasos sanguíneos. (16)

Por otro lado, este metaanálisis agrupa 8 estudios clínicos controlados aleatorizados los cuales revelan que el uso de inhibidores de DPP4 en pacientes con LADA resultó en un mejor control glicémico, disminución de niveles de GADA y disminución de la dosis de insulina necesaria para control glicémico. (16)

Adicionalmente, Zhang y cols demuestra que el uso de saxagliptina en conjunto con 2.000 UI de vitamina D3 se asoció a mayor preservación de niveles de péptido C en comparación a terapia estándar y monoterapia con saxagliptina en seguimiento durante 1 año, es por ello que se justifican mayores estudios con poblaciones más grandes en vista de dilucidar el potencial beneficio de la adición de vitamina D3 a la terapia con inhibidores DPP4. (17)

AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGÓN.

Maddaloni E , realiza un análisis ,post-hoc de los ensayos clínicos AWARD 2, 4 y 5, además de Pollizi y colaboradores demuestran el efecto beneficioso de utilizar análogos de GLP1 en pacientes con diabetes tipo LADA, se utilizó dulaglutide con una disminución significativa de HbA1c promedio del 1.04%, particularmente en aquellos pacientes con títulos altos de GADA, y particularmente es llamativo mencionar que en este estudio, los análogos de GLP-1 fueron más eficaces en disminuir la glucemia en pacientes LADA que en pacientes con diabetes tipo 2. (18 ,19)

Por otro lado, el estudio SEMA-MiDiab01 dirigido por Berra y cols, demuestra la seguridad del uso de semaglutide en pacientes diabéticos tipo 2, con efectos similares a los encontrados en el estudio AWARD realizado a pacientes con diabetes LADA en torno a preservación de función beta pancreática, es decir, reducción de HbA1c promedio de 0.9%, disminución en niveles de colesterol, pérdida de peso promedio de 3.43 kg en seguimiento a un año, lo cual posiciona a este grupo de fármacos como una alternativa razonable y beneficiosa en pacientes con LADA con niveles de péptido C >0.3 nmol/L (20)

 CONCLUSIONES

La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) presenta un desafío relevante tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud debido a su forma híbrida y su apariencia a menudo confusa. A pesar de tener características similares a la diabetes tipo 1 y tipo 2, la LADA requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico distinto con el fin de evitar complicaciones a largo plazo y gestionar eficazmente la enfermedad. La identificación de los síntomas y la confirmación diagnóstica mediante pruebas específicas son fundamentales para iniciar el tratamiento adecuado. La formación y la sensibilización acerca de la LADA son fundamentales para mejorar los resultados de los pacientes y asegurar una plena calidad de vida. Con progreso constante en la investigación y una mayor comprensión de esta situación, es posible optimizar las estrategias de atención y brindar esperanza a aquellos afectados por esta forma particular de diabetes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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