Diagnóstico de criptococosis en paciente con leucemia de linfocitos grandes granulares

Diagnóstico de criptococosis en paciente con leucemia de linfocitos grandes granulares

Autora principal: Clara Auría Caballero

Vol. XIX; nº 2; 46

Diagnosis of cryptococcosis in a patient with large granular lymphocyte leukemia

Fecha de recepción: 17/12/2023

Fecha de aceptación: 18/01/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 2 Segunda quincena de Enero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 2; 46

Autora: Clara Auría Caballero. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Barbastro. Huesca. España.

RESUMEN: Los pacientes con leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG) pueden presentar una disfunción inmune relativa debido a la enfermedad misma o a tratamientos inmunosupresores asociados. Los signos y síntomas pueden ser atípicos debido a la naturaleza de la LLGG, lo que puede dificultar el diagnóstico de infecciones oportunistas como la criptococosis. Se deben realizar pruebas específicas para detectar la presencia de Cryptococcus, como pruebas de detección de antígeno en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR), cultivos y tinciones especiales. La sospecha clínica, la utilización de pruebas de laboratorio específicas y la evaluación integral del estado inmunológico son fundamentales para un diagnóstico preciso y un tratamiento oportuno de la criptococosis en estos pacientes. Presentamos un caso de un paciente con leucemia de linfocitos grandes granulares en estudio por fiebre y cefalea persistente.

PALABRAS CLAVE: Leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), criptococosis, detección de antígeno de Cryptococcus, anfotericina B, flucitosina, fluconazol.

ABSTRACT:

Patients with large granular lymphocyte leukemia (LLGG) may present relative immune dysfunction due to the disease itself or associated immunosuppressive treatments. Signs and symptoms may be atypical due to the nature of LLGG, which may make the diagnosis of opportunistic infections such as cryptococcosis difficult. Specific tests should be performed to detect the presence of Cryptococcus, such as serum and cerebrospinal fluid (CSF) antigen detection tests, cultures, and special stains. Clinical suspicion, the use of specific laboratory tests and the comprehensive evaluation of the immunological status are essential for an accurate diagnosis and timely treatment of cryptococcosis in these patients. We present a case of a patient with large granular lymphocyte leukemia under study for fever and persistent headache.

KEYWORDS: Large granular lymphocyte leukemia (LLGG), cryptococcosis, Cryptococcus antigen detection, amphotericin B, flucytosine, fluconazole.

La autora del presente manuscrito declara que no tiene conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

INTRODUCCIÓN

La criptococosis es una infección fúngica oportunista que suele afectar a pacientes inmunodeprimidos, como pacientes con VIH, receptores de trasplantes, pacientes con enfermedades hematológicas o aquellos bajo tratamiento inmunosupresor.

Respecto a la leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), es una enfermedad secundaria de la proliferación de un linfocito T o NK citotóxico debido a la estimulación persistente de un auto o aloantígeno que no es eliminado del organismo como consecuencia de una alteración de las vías de apoptosis. Esto, asociado a la presencia de neutropenia, en algunos casos grave,  muy frecuente en estos pacientes, supone una respuesta inmune inadecuada contra infecciones.

A pesar de que la concomitancia de criptococosis en pacientes con LLGG es rara, debido a la naturaleza de la LLGG y a la  disfunción inmune celular asociada, especialmente si hay tratamiento inmunosupresor, hay que tenerlo en cuenta.

Presentamos un caso de criptococosis diseminada que inicialmente se presentó con fiebre y cefalea y posteriormente se diagnosticó criptococosis la detección de antígeno de Cryptococcus en suero y LCR.

CASO CLÍNICO:

Varon de 79 años con antecedentes médicos de HTA, colelitiasis y diverticulosis sigmoidea. Sin antecedentes quirúrgicos. Fumador 1 paq/día desde hace más de 30 años. Sin alergias medicamentosas conocidas hasta la fecha.

En seguimiento por las consultas de hematología por leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG) CD8+, con linfocitos circulantes en sangre periférica y neutropenia leve-moderada, sin afectación ganglionar objetivada. El estado mutacional de Stat5b resulta positivo, lo cual está asociado a un comportamiento más agresivo de la enfermedad.

El paciente es ingresado por un cuadro clínico de fiebre sin foco clínico claro, cefalea y pérdida ponderal. En la analítica realizada destacaba: Hb 12,4 g/dL; leucocitos 1,1 x 10⁹/L (neutrófilos 0,76 x 10⁹/L; leucocitos 0,01 x 10⁹/L); plaquetas 68 x 10⁹/L; hiponatremia (sodio 122 mEq/L);  PCR elevada (12,7 mg/L) y procalcitonina normal. Se realizó TAC cerebral en el que se objetivaba una moderada hidrocefalia, sin otros hallazgos; y una punción lumbar en la que se comprobó una presión de apertura muy elevada (400 mmH₂0). En el líquido cefalorraquídeo (LCR) destacaban unas proteínas elevadas (167 mg/dL). En la visión directa con tinta china del LCR  se observaron levaduras compatibles con Cryptococcus, que posteriormente se confirmó la PCR en LCR.

El tratamiento empírico administrado inicialmente (Aztreonam, Vancomicina, Cotrimoxazol, Aciclovir y Fluconazol), que posteriormente, tras los resultados microbiológicos, se cambia a Anfotericina B liposomal y Flucitosina). Progresivamente el paciente presenta mejoría de la fiebre y del deterioro neurológico.

Actualmente, 5 meses después del comienzo de tratamiento, el paciente se encuentra en clínicamente asintomático manteniéndose tratamiento de .

EPIDEMIOLOGÍA

La criptococosis, causada principalmente por Cryptococcus neoformans y, en menor medida, por Cryptococcus gattii, es una preocupación significativa en entornos con alta prevalencia de VIH/SIDA. Se estima que afecta a más de 200.000 personas cada año, siendo una de las principales causas de infecciones oportunistas en individuos con inmunosupresión avanzada.

Los factores de riesgo asociados con la criptococosis residen en la exposición al hongo Cryptococcus, la presencia de una inmunodepresión significativa y, en algunos casos, la ubicación geográfica.

Las áreas con climas cálidos y húmedos suelen tener una mayor prevalencia de Cryptococcus. Por ejemplo, regiones tropicales y subtropicales, como el sudeste asiático, África subsahariana y algunas partes de América Latina, han mostrado una incidencia más alta de criptococosis.

La prevalencia de la criptococosis en pacientes con VIH varía significativamente en diferentes regiones del mundo y está estrechamente relacionada con el acceso a la atención médica y los programas de tratamiento antirretroviral (TAR). En áreas con acceso limitado a la atención médica y a los medicamentos antirretrovirales, la criptococosis sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con VIH/SIDA. En estos lugares, puede representar hasta el 20-25% de las infecciones oportunistas, siendo la principal causa de meningitis en individuos VIH positivos.

Respecto a pacientes trasplantados o con terapias inmunosupresoras, la incidencia de la criptococosis puede variar según diferentes factores como el tipo de trasplante y el nivel de inmunosupresión. El monitoreo regular de estos pacientes, la identificación temprana de signos de infecciones oportunistas y estrategias para reducir la inmunosupresión sin comprometer la viabilidad del trasplante son fundamentales para prevenir y manejar la criptococosis y otras infecciones en esta población. Se han observado casos de criptococosis en receptores de trasplantes de órganos sólidos, y su manejo implica tanto la administración de antifúngicos como ajustes en las terapias inmunosupresoras para evitar un mayor compromiso del sistema inmunológico sin rechazar el órgano trasplantado.

Otras condiciones inmunodepresoras: Además del VIH/SIDA, otras condiciones médicas que comprometen el sistema inmunitario, como diabetes mal controlada, insuficiencia renal crónica, uso prolongado de corticosteroides y desnutrición severa, pueden aumentar el riesgo de contraer esta infección fúngica oportunista.

La prevención en poblaciones de alto riesgo se enfoca en el control de las enfermedades inmunodepresoras subyacentes, el manejo adecuado del VIH/SIDA, la minimización del uso innecesario de terapias inmunosupresoras y, en áreas endémicas, la reducción de la exposición al hongo, por ejemplo, evitando el contacto con excrementos de aves.

DIFERENTES PRESENTACIONES CLÍNICAS:

La presentación clínica de la criptococosis en pacientes inmunodeprimidos puede variar dependiendo de varios factores, incluyendo el estado inmunológico del individuo y la vía de infección.

• Meningitis criptocócica: Es la manifestación más común en pacientes inmunodeprimidos. Los síntomas pueden ser insidiosos y progresivos e incluir cefalea, fiebre, rigidez de nuca, náuseas, vómitos, cambios en el estado mental e incluso signos neurológicos focales. La afectación del sistema nervioso central puede ser grave y potencialmente mortal si no se trata rápidamente.
• Neumonía criptocócica: Es más común en pacientes con infección por VIH/SIDA. Los síntomas pueden variar desde leves hasta graves, e incluyen tos, fiebre, dificultad para respirar y malestar general. En casos severos, puede progresar a insuficiencia respiratoria aguda.
• El Cryptococcus puede afectar otros órganos, como la piel, huesos, tracto gastrointestinal e incluso los ojos. Estas manifestaciones pueden presentarse como lesiones cutáneas, osteomielitis, dolor abdominal, diarrea crónica, entre otros.

La presentación clínica puede ser atípica en pacientes inmunodeprimidos, lo que puede dificultar el diagnóstico. Además, la criptococosis puede presentarse como una enfermedad diseminada en lugar de estar confinada a un solo sistema u órgano. La sospecha clínica y la realización de pruebas diagnósticas son fundamentales para identificar la criptococosis en pacientes inmunodeprimidos, ya que el diagnóstico temprano conduce a un manejo más efectivo y mejores resultados clínicos.

Diagnóstico:

El diagnóstico preciso y temprano de la criptococosis es crucial para mejorar el pronóstico de los pacientes. Se han desarrollado avances significativos en métodos diagnósticos que incluyen:

• Detección de antígeno: La detección de antígeno de Cryptococcus en suero y LCR es la base del diagnóstico. Se utilizan pruebas como el ensayo de aglutinación de látex o la técnica de inmunocromatografía para identificar la presencia del antígeno específico de Cryptococcus, generalmente el antígeno de polisacárido de la cápsula del hongo.
• PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa): Esta técnica permite la detección específica y rápida del ADN del hongo en muestras clínicas, ofreciendo una herramienta sensible para el diagnóstico temprano.
• Cultivo: El aislamiento del hongo a partir de muestras clínicas, como LCR, esputo o tejidos, mediante cultivos en medios selectivos es otra forma de confirmar la presencia de Cryptococcus. Sin embargo, los cultivos pueden tardar varios días en dar resultados.
• Tinciones especiales: La tinción con tinta china o tinciones específicas para hongos puede ayudar a identificar la presencia de Cryptococcus en muestras de LCR u otros fluidos corporales.
• Pruebas de imagen: La resonancia magnética y el TAC pueden revelar lesiones características, como meningitis criptocócica o lesiones cerebrales, que apoyan el diagnóstico.

Tratamiento:

El tratamiento de la criptococosis en pacientes inmunodeprimidos se basa en la administración de antifúngicos y, en algunos casos, puede requerir terapias combinadas. Los avances en esta área incluyen:

• Antifúngicos de primera línea en la fase de inducción: La anfotericina B y el flucitosina siguen siendo la base del tratamiento inicial, pero se han desarrollado formulaciones lipídicas de anfotericina B que reducen la toxicidad y mejoran la tolerabilidad.
  • Anfotericina B 0,7mg/kg/día intravenosa (IV) + 5 fluocitosina 100mg/kg/día vía oral (VO) dividida en 4 dosis durante 2 semanas.
  • La alternativa cuando no se dispone de 5 fluocitosina es: anfotericina B 0,7mg/kg de peso/día IV + fluconazol 800mg/día VO durante 2 semanas.
  • Hay que estar atentos a la toxicidad de la anfotericina B, especialmente la hipocalemia y la nefrotoxicidad.

• Fase de consolidación: Fluconazol 800mg/día VO por un mínimo de 8 semanas.
• Fase de mantenimiento: Fluconazol 200–400mg/día VO. suele ser de al menos 6 a 12 meses, aunque en algunos casos puede extenderse por hasta 1 o 2 años, especialmente en pacientes con mayor riesgo de recaída.

Ante persistencia de la infección, se recomienda reinstituir la fase de inducción por un tiempo de 4 a 10 semanas.

Recaídas: Se recomienda tratar de evaluar en el aislamiento microbiológico de la recaída la susceptibilidad a los antimicóticos. Después de la terapia de inducción y de acuerdo con la susceptibilidad, considerar, en la fase de consolidación, la utilización de alguno de los siguientes antifúngicos: fluconazol 800-1.200mg VO día, voriconazol 200–400mg cada 12h VO o posaconazol 200mg VO cada 6h o 400mg VO cada 12h por 10–12 semanas.

Seguimiento a largo plazo: El monitoreo continuo y a largo plazo es esencial para detectar recaídas, evaluar la eficacia del tratamiento y prevenir complicaciones a largo plazo.

SITUACIONES ESPECIALES:

Para el tratamiento de los criptococomas cerebrales, se recomienda:

• Terapia de inducción con anfotericina B 0,7-1,0mg/kg de peso/día IV por 6 semanas.
• Terapia de consolidación y mantenimiento con fluconazol 400–800mg VO día por 6–18 meses.
• Considerar cirugía en tumores ≥ 3cm de diámetro con marcado efecto de masa y en áreas accesibles del encéfalo.

Criptococosis pulmonar:

• En formas leves y moderadas, tratar con fluconazol 400mg VO día por 6–12 meses.
• En casos graves, con infiltrados pulmonares difusos, inmunodeficiencia importante o con compromiso del SNC o en formas diseminadas, tratar como una criptococosis del SNC.
• En los pacientes inmunosuprimidos, realizar punción lumbar y estudio del LCR para determinar la afectación del SNC. Se puede valorar un tratamiento alternativo con itraconazol 200mg VO cada 12h, voriconazol 200mg VO cada 12h o posaconazol 400mg VO cada 12h. Duración: 6–12 meses.

CONCLUSIÓN

La evaluación individual de cada paciente con LLGG y la consideración de su estado inmunológico, especialmente si están recibiendo terapias inmunosupresoras, es crucial para comprender y mitigar cualquier riesgo potencial de infecciones oportunistas, incluida la criptococosis. Si hay sospecha de infección por Cryptococcus, se deben realizar pruebas diagnósticas específicas para confirmar la presencia del hongo y proceder con el tratamiento adecuado.

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