Diagnóstico y manejo de hipotiroidismo subclínico en personas adultas no embarazadas. Una revisión bibliográfica

Diagnóstico y manejo de hipotiroidismo subclínico en personas adultas no embarazadas. Una revisión bibliográfica

Autor principal: Dr. Jean Carlo Bolívar Zúñiga

Vol. XIX; nº 9; 268

Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in non-pregnant adults. A bibliographic review

Fecha de recepción: 08/04/2024

Fecha de aceptación: 02/05/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 9; 268

Autores:

Dr. Jean Carlo Bolívar Zúñiga, investigador independiente, San José, Costa Rica¹(principal)

Dr. José Miguel Gamboa Alvarado, investigador independiente, San José, Costa Rica.²

Dr. Maximiliano Peralta Irola, investigador independiente, San José, Costa Rica.³

^{1, 2}Médico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Costa Rica (UCR)

ORCID: https://orcid.org/0009-0007-9117-504X
ORCID: https://orcid.org/0009-0002-8844-6594

³Médico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)

ORCID: https://orcid.org/0009-0001-9882-5937

Resumen

El tamizaje de HSC se recomienda en pacientes con más de un signo y/o síntoma sugestivo de hipotiroidismo, así como en casos específicos de FA de novo, trastorno cognitivo de reciente instauración, IC, DM tipo 1 y otras enfermedades autoinmunes. La medición de TSH es la prueba inicial de elección y su rango de referencia varía por múltiples razones, sobre todo en personas >60 años. Toda elevación de la TSH exige la cuantificación de fT4 y la consecuente confirmación del resultado al menos 3 meses después. El HSC se asocia con un riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria, síndrome metabólico, síntomas depresivos en <60 años y con un incremento en el riesgo de hospitalización, muerte cardíaca y mortalidad por cualquier causa en personas con IC. La medición de TPO-Abs ayuda a predecir la progresión hacia HC, sin embargo, su papel en la decisión de iniciar terapia farmacológica resulta controversial. La L-T4 es la primera opción terapéutica y existe evidencia que respalda su asociación con la mejora de parámetros de función diastólica y la reducción de CT, LDL, TG, apolipoproteína B y PA sistólica; sin efecto en síntomas depresivos. Actualmente se recomienda iniciar terapia con L-T4 en personas adultas jóvenes y de mediana edad con niveles de TSH >10 mIU/L y se puede considerar en quienes presentan valores <10 mIU/L cuando se documenta más de un signo y/o síntoma de hipotiroidismo. En cuanto a AM está indicada con elevaciones de TSH >20 mIU/L, mientras que con valores entre 10-20 mIU/L se debe individualizar con base en el riesgo-beneficio.

Palabras clave

Hipotiroidismo subclínico, disfunción tiroidea, levotiroxina, tirotropina.

Abstract

Screening for subclinical hypothyroidism is recommended in patients with more than one sign and/or symptom suggestive of hypothyroidism, as well as in specific cases of de novo atrial fibrillation, recent onset cognitive disorder, heart failure, type 1 diabetes mellitus and other autoimmune diseases. TSH measurement is the initial test of choice and its reference range varies for multiple reasons, especially in people >60 years old. Any elevation in TSH requires fT4 quantification and subsequent confirmation of the result at least 3 months later. Subclinical hypothyroidism is associated with an increased risk of coronary artery disease, metabolic syndrome, depressive symptoms in those <60 years old, and with an increased risk of hospitalization, cardiac death, and all-cause mortality in people with heart failure. The measurement of TPO-Abs helps predict the progression towards clinical hypothyroidism, however its role in the decision to initiate pharmacological therapy is controversial. L-T4 is the first therapeutic option and there is evidence that supports its association with the improvement of diastolic function parameters and the reduction of total cholesterol, LDL, triglycerides, apolipoprotein B and systolic blood pressure; no effect on depressive symptoms. Currently, it is recommended to start therapy with L-T4 in young and middle-aged adults with TSH levels >10 mIU/L and it can be considered in those with values <10 mIU/L when more than one sign and/or symptom of hypothyroidism is documented. As for older adults, it is indicated with TSH elevations >20 mIU/L, while with values between 10-20 mIU/L it should be individualized based on the risk-benefit.

Keywords

Subclinical hypothyroidism, thyroid dysfunction, levothyroxine, tirotropin.

Declaración de buenas prácticas.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de interés.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Abreviaturas

BTA: Asociación Británica de Tiroides | SIE: Sociedad Italiana de Endocrinología | L-T3: liotironina | IEMO+80: Ensayo tiroideo para personas mayores de 80 años del Instituto de Medicina basada en evidencia para Edad Avanzada | TRUST: Ensayo de Reemplazo de hormona tiroidea en adultos mayores con hipotiroidismo subclínico no tratado | IMC: índice de masa corporal.

Metodología

El desarrollo del presente estudio conlleva la búsqueda de revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de manejo clínico de acceso libre al texto completo en Pubmed y Clinical Key. Se utilizaron las siguientes palabras clave: hipotiroidismo subclínico, disfunción tiroidea, levotiroxina, tirotropina. Se decide seleccionar publicaciones con resultados en inglés y español que contemplen estudios relacionados con hipotiroidismo subclínico en humanos adultos desde el 1 de enero de 2014 hasta el 18 de marzo de 2024.

Introducción

Las alteraciones funcionales de la glándula tiroides involucran un amplio espectro de condiciones que varían desde trastornos asintomáticos hasta enfermedad tiroidea sintomática. El hipotiroidismo hace referencia a una disminución en la cantidad de hormona tiroidea presente en la sangre. En áreas donde la dieta proporciona un buen aporte de yodo, la principal causa corresponde a la tiroiditis crónica autoinmune o de Hashimoto, sin embargo, también ocurre secundario a otras patologías autoinmunes, anomalías congénitas, déficit de yodo, enfermedades infiltrativas, radiación del cuello, remoción quirúrgica total o subtotal de la glándula tiroides y medicamentos como litio o amiodarona (1). En el caso del hipotiroidismo subclínico (HSC), su prevalencia se reporta en un 4-20% de la población adulta, en contraposición con un 2-3% de individuos adultos que desarrollan hipertiroidismo subclínico (2, 3, 4). La instauración clínica del HSC suele ser lenta y muy variada, ya que la tercera parte de los pacientes son asintomáticos, mientras que el resto pueden exhibir signos y/o síntomas como los descritos en la Tabla 1 (1, 3, 4, 5, 6, 7). Las manifestaciones son proporcionales al aumento en los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), además suelen ser más leves y menos frecuentes en personas >60 años. Por otra parte, alguna literatura respalda la resolución clínica al alcanzar el eutiroidismo a través de la terapia con levotiroxina (L-T4) (7).

Los estudios sugieren de forma consistente que las mujeres, personas >60 años y los caucásicos experimentan una elevada prevalencia de disfunción tiroidea (DT) (1, 3, 4). En el caso de pacientes con HSC el riesgo anual de progresión a hipotiroidismo clínico (HC) oscila entre un 2-6%, con un riesgo aumentado en quienes presentan anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO-Abs) y sobre todo en aquellos con una marcada elevación de TSH (1, 4). Existe evidencia que demuestra la asociación de estas condiciones con el desarrollo y/o evolución de distintas comorbilidades a lo largo del tiempo (1, 2). Por otra parte, el uso rutinario de hormona tiroidea exógena en el contexto de HSC constituye un tema de debate entre los profesionales del área de la salud (6). Con base en lo anterior se plantea que un adecuado abordaje diagnóstico y manejo terapéutico podría repercutir favorablemente en la salud de las y los pacientes (1,2). Por tal razón, este estudio pretende describir la evidencia vigente en relación con el diagnóstico y manejo terapéutico del HSC en personas adultas no embarazadas.

Resultados

Envejecimiento

El envejecimiento conlleva repercusiones fisiológicas y además favorece la acumulación de procesos patológicos que alteran el funcionamiento del organismo. El eje tirotrópico no está exento, por lo que se producen adaptaciones en la síntesis y secreción de sus productos hormonales. También ocurren cambios morfológicos, principalmente en mujeres, como, por ejemplo, mayor propensión a la nodularidad, que corresponde al resultado macroscópico de la dilatación y fusión de vesículas que generan quistes coloides y consecuentemente la pérdida de masa funcional. Además, se pueden observar infiltrados linfoplasmocitarios correspondientes a zonas de tiroiditis. Por otra parte, el consumo de yodo disminuye, su metabolismo se deteriora, las células tiroideas reducen su captación y frecuentemente se consumen medicamentos que interfieren con la absorción intestinal. Todo esto se traduce en una disminución en la síntesis y secreción de tiroxina (T4), lo que se compensa con una reducción en su aclaramiento (7).

Algunos estudios sugieren que los niveles elevados de tiroxina libre (fT4) se asocian con un aumento en la mortalidad de adultos mayores (AM) masculinos, mientras que la disminución se correlaciona con un incremento en la esperanza de vida de personas >85 años. La triyodotironina (T3) total y la libre (fT3) también se reducen con el envejecimiento, esto como consecuencia de dos efectos principales: resistencia a la TSH y una menor actividad de la 5-monodeiodinasa, que cataliza la conversión de T4 a T3. El incremento de la fT3 en >75 años se vincula con una reducción de la mortalidad en mujeres, mientras que su disminución se ha asociado con un aumento en la esperanza de vida en personas >85 años (7).

Tamizaje y diagnóstico

Los exámenes de tamizaje se realizan en individuos asintomáticos para identificar una enfermedad o factor de riesgo de forma temprana, esto con la finalidad de ofrecer intervenciones oportunas que permitan un mejor desenlace en comparación con aquellas más tardías (1). En la actualidad existe controversia en relación con el tamizaje masivo para la detección de trastornos tiroideos, así como la necesidad de tratamiento farmacológico en la DT subclínica (8). Históricamente, las guías de manejo clínico de Estados Unidos han recomendado el tamizaje de DT cada 5 años a partir de los 35 años, sin embargo, no está claro que esto aporte beneficios (4). En la práctica clínica se puede evaluar la función tiroidea como tamizaje de rutina o con propósitos diagnósticos en pacientes con más de un signo y/o síntoma físico o mental que sugieran hipotiroidismo (ver tabla 1), por alteración del crecimiento, cambios de comportamiento, disminución del rendimiento académico, deterioro cognitivo de reciente instauración, fibrilación atrial (FA) de novo y en personas con diabetes mellitus (DM) tipo 1 u otras enfermedades autoinmunes (4, 7, 9). La medición sérica de TSH funciona como paso inicial para tamizar DT, posteriormente, en caso de detectar alguna alteración, se continúa con la evaluación de fT3 y/o fT4 (1, 9).

La diferenciación entre HC y HSC se define con base en los hallazgos de laboratorio (1). En cuanto al HC se caracteriza por una elevación de la TSH junto con una disminución de fT4, mientras que el HSC se define por un aumento de la TSH con valores normales de fT4 (1, 2). Resulta importante considerar que los niveles de TSH se pueden alterar por estrés, edad, enfermedades transitorias, deprivación de sueño, anticuerpos heterófilos anti-TSH, medicamentos como amiodarona, litio, metoclopramida, corticosteroides, anfetaminas, dobutamina, dopamina, ligandos del receptor de somatostatina, medio de contraste yodado e incluso se han descrito variaciones circadianas con un pico nocturno en hombres; razón por la cual se le debe dar seguimiento a cualquier resultado fuera del rango de referencia y repetir el examen de sangre tras un periodo prudente que permita confirmar o descartar el diagnóstico, de manera que se identifiquen o descarten cambios clínicamente significativos correspondientes a una variación >40% (4, 7).

El consenso de expertos reunidos en la Conferencia Internacional de Tiroides en París 2010, define el eutiroidismo con valores de TSH entre 0.45-4.49 mIU/L (2). Además, se establece que el HSC presenta TSH entre 4.5-19.9 mIU/L, clasificándolo según la magnitud de su elevación, por lo que se considera HSC leve cuando la TSH se encuentra entre 4.5-6.9 mIU/L, moderado entre 7.0-9.9 mIU/L y con marcada elevación entre 10-19.9 mIU/L (1, 2). En función de evitar un sobrediagnóstico y potencial sobre tratamiento, resulta fundamental aclarar la importancia de un ajuste por edad de los niveles de TSH, ya que se ha observado que el envejecimiento produce cambios fisiológicos que expanden el rango de referencia del eutiroidismo, ubicándolo, según algunas fuentes, entre 0.75-8.86 mIU/L en >65 años (1, 10). De igual forma, los valores de normalidad de la TSH difieren en función del laboratorio y la población estudiada, por lo cual es posible incurrir en una sobreestimación diagnóstica de HSC si no se consideran estas variables, sobre todo en pacientes >60 años (1).

En 1990 el Grupo de Trabajo Canadiense (Canadian Task Force) desarrolla recomendaciones para la detección temprana de DT en pacientes asintomáticos, encontrando insuficiente evidencia que respalde el uso de TSH como tamizaje de hipotiroidismo en personas asintomáticas, principalmente en >75 años . No obstante, se establece la recomendación de mantener una alta sospecha diagnóstica en mujeres postmenopáusicas, debido a la elevada prevalencia de hipotiroidismo en ese sector de la población. Desde entonces este grupo de trabajo no se ha pronunciado con nuevas recomendaciones (1).

En el 2019 la Sociedad Francesa de Endocrinología (SFE) publica una guía de manejo clínico para AM en la que indica la exploración hormonal tiroidea en pacientes con FA previamente desconocida, trastorno cognitivo de reciente instauración, depresión no explicada por otras causas y en caso de signos clínicos de DT, descartando la necesidad de tamizar a quienes no cumplan estos criterios. También se menciona que en ausencia de nuevos eventos clínicos no existe justificación para repetir en 6-12 meses aquellas pruebas de función tiroidea con resultados normales (7). Por otro lado, se destaca la importancia de evitar la evaluación tiroidea durante un episodio agudo de una enfermedad intercurrente, sobre todo si este conlleva una hospitalización, exceptuando aquellas condiciones en las cuales el diagnóstico de DT altera el manejo terapéutico, como es el caso de la FA (7, 9). No existen datos que establezcan un intervalo particular entre la resolución del episodio y la valoración de la función tiroidea, sin embargo, en la práctica clínica se repite a los 4-12 meses, siempre que el contexto y la progresión de la DT lo permitan (7).

El tamizaje de DT se realiza cuantificando los niveles de TSH, esto debido a que, independientemente de la edad, pequeños cambios en la concentración de fT4 se acompañan de grandes modificaciones de la TSH; excepto en casos de patología hipotalámica y/o pituitaria (7, 9). Por tal razón, no se justifica realizar una medición de fT3 ni fT4, anticuerpos o ultrasonido tiroideo antes de obtener la cuantificación de TSH (7).

La SFE es muy clara al establecer que con base en la evidencia actual no es posible llegar a un consenso en cuanto al rango de referencia universal para TSH en AM, por lo que comúnmente se utilizan valores de 0.4-4.00 mIU/L. El límite inferior usualmente se ve poco afectado por la edad, no obstante, el superior presenta una mayor tendencia hacia la derecha. Por tal razón, la SFE propone que en >60 años el límite superior normal se tome como el cociente de la década entre 10, por ejemplo, <7.0 mIU/L en pacientes de >70 años y <8.0 mIU/L en personas de >80 años (7).

La SFE indica que los niveles aumentados de TSH se deben monitorizar dentro de un lapso de un mes ante la presencia de signos clínicos, mientras que en pacientes asintomáticos o con niveles de TSH <10 mIU/L, el periodo contempla hasta 3 meses. No se recomiendan exámenes complementarios en AM con elevación de TSH, salvo que se detecten anomalías durante la palpación cervical (7).

Las guías del Instituto Nacional para la Salud y Excelencia Clínica (NICE) de Reino Unido sugieren prestar especial atención a las mujeres durante el periodo de menopausia, ya que la clínica de DT podría confundirse con algunas características propias de dicha transición. De igual forma recomiendan la medición aislada de TSH como paso inicial y en caso de niveles elevados se sugiere cuantificar fT4 en la misma muestra, mientras que si están reducidos se debe valorar tanto la fT3 como fT4. Además, resulta importante considerar inicialmente la medición de TSH y fT4 en todos los niños y jóvenes, así como en adultos con sospecha de DT secundaria. Por otra parte, está indicado repetir estos exámenes sólo si los síntomas empeoran o aparecen otros nuevos, considerando un lapso no menor a 6 semanas desde la última medición. En el caso de adultos con diagnóstico de HSC, el NICE también sugiere la medición de TPO-Abs. Finalmente, se destaca la importancia de indagar acerca del consumo de biotina, ya que los suplementos dietéticos pueden originar resultados falsamente elevados o disminuidos (9).

Comorbilidades asociadas

El diagnóstico de una condición de salud puede desencadenar consecuencias psicológicas que repercuten en la calidad de vida de las personas, a lo que se le denomina efecto etiqueta. Algunos estudios no han encontrado asociación entre las alteraciones en los niveles de TSH y las hormonas tiroideas en relación con el deterioro de la calidad de vida, por lo que quizás esta afectación podría explicarse debido al fenómeno descrito (1).

En el caso de personas adultas no embarazadas, el HC no tratado puede aumentar el riesgo de desarrollar disfunción cardiaca, hipertensión, dislipidemia, alteración cognitiva, disfunción neuromuscular, síntomas neuropsiquiátricos e infertilidad (1). Por su parte, el HSC se ha vinculado con un aumento en el riesgo de enfermedad arterial coronaria, tanto en el número de eventos como en su mortalidad; asociación que resulta significativa cuando los niveles de TSH se encuentran >10 mUI/L (2, 8). La presencia de TPO-Abs ayuda a predecir la progresión hacia HC, sin embargo, no aportan un valor pronóstico independiente en relación con el desarrollo de enfermedad coronaria. Las guías actuales de manejo de HSC manifiestan discrepancias en cuanto a la necesidad de medición de TPO-Abs para decidir si el paciente amerita una intervención farmacológica (8). Por otro lado, existe evidencia que demuestra el efecto deletéreo de algunos trastornos de la función tiroidea sobre la salud esquelética, no obstante, en el caso del HSC los estudios no encuentran asociación con la disminución de la densidad mineral ósea ni el riesgo aumentado de fracturas de cualquier tipo (11, 12).

La hiperlipidemia representada por la elevación del colesterol total (CT), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos (TG) constituye una complicación común del hipotiroidismo que puede incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Las hormonas tiroideas están involucradas en la síntesis lipídica, promueven el metabolismo y la movilización del colesterol, así como la excreción de sus metabolitos. Esta relación no es clara, sin embargo, muchos estudios sugieren que el mecanismo se asocia principalmente con la elevación de TSH y la reducción de fT3 y fT4. Por otro lado, existe evidencia que confirma el estrecho vínculo de la elevación de la TSH con estas alteraciones. Asimismo, se han encontrado claros beneficios con el uso de L-T4 en lo que respecta a la medición de CT y LDL en pacientes con HSC, incluso en aquellos con una elevación leve de TSH (13).

El síndrome metabólico (SM) es una condición común en la población general que agrupa una serie de factores de riesgo cardiovascular como la obesidad central, hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y reducción de niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Estudios observacionales sugieren que el HSC podría representar un marcador predictivo de patologías cardiovasculares y sus factores de riesgo metabólico, tales como obesidad, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y reducción de HDL. De esta manera, el HSC se asocia con una incidencia duplicada de enfermedades cardiovasculares y hasta el quíntuple de riesgo de desarrollar DM. No obstante, alguna literatura no respalda estos hallazgos, razón por la cual, Ding et al. publican un metaanálisis en el año 2021 que evalúa la asociación entre HSC y SM. Existen tres factores relevantes que se deben considerar al evaluar esta relación; primero, la severidad del HSC, ya que algunas guías de manejo clínico lo clasifican en grado I o leve, cuando la TSH es <9.9 mIU/L, lo que corresponde al 90% de los pacientes; y grado II o marcado, cuando la TSH es >10 mIU/L. Segundo, el consumo de yodo, debido a que la ingesta actual ha sido suficiente o incluso excesiva en muchas regiones, lo cual podría incrementar el riesgo de HSC y tiroiditis autoinmune. Tercero, los anticuerpos tiroideos, pues funcionan como predictores de la evolución del HSC a HC, lo que podría asociarse con un perfil cardiovascular adverso (14).

El estudio de Ding et al. concluye que el HSC presenta un riesgo significativamente aumentado de obesidad, hipertensión, hipertrigliceridemia y niveles reducidos de HDL; cuatro de los cinco componentes del SM. Cabe destacar que el análisis estratificado por subgrupos revela que dicha correlación no es afectada por la proporción de mujeres en la población estudiada, el rango de referencia de TSH utilizado para el diagnóstico de HSC ni otros factores confusores. No obstante, se presentan variaciones según edad, etnia, diseño del estudio y criterios definitorios de SM. De esta manera se documenta que los adultos y las personas asiáticas tienen más riesgo de desarrollar SM en comparación con niños y adolescentes, e individuos de otra etnia, respectivamente. Además, resulta fundamental destacar que estudios previos demuestran que la terapia con L-T4 podría reducir la presión arterial (PA) en pacientes con HSC (14).

La DT y la DM son patologías endocrinológicas comunes que coexisten frecuentemente, de manera que se ha postulado un efecto bidireccional complejo. Distintos estudios evalúan la asociación entre estas dos entidades, sin embargo, los resultados son contradictorios. Y es que desde el punto de vista teórico se plantean mecanismos que respaldan esta relación. Primero, el HC e HSC se asocian con un aumento en la resistencia a la insulina debido a la reducción en la recaptura de glucosa por parte del músculo y los adipocitos, lo que consecuentemente incrementa el riesgo de DM, sobre todo en pacientes con pre-diabetes. Segundo, la TSH estimula la síntesis hepática de glucosa y disminuye la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas, lo cual se traduce en un incremento en los niveles de glucosa sérica. También se ha visto un aumento en la incidencia de DM en pacientes con HSC que utilizan estatinas, lo que podría explicarse con base en la disfunción mitocondrial asociada a ambas entidades, la cual empeora con el consumo de estos fármacos (15).

Por otra parte, la hiperglucemia influencia la conversión de fT4 a fT3 en los tejidos periféricos y afecta la secreción de TSH interfiriendo con su respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Además, la elevación de los niveles de insulina puede ocasionar un aumento en el volumen de la tiroides. En relación con estos mecanismos se ha visto que la DM incrementa 1.93 veces el riesgo de padecer HSC, sin embargo, otros estudios no han logrado demostrar un vínculo entre hipotiroidismo y DM tipo 2. Por tal razón, Alwan et al. publican una revisión sistemática en 2022, cuyo objetivo radica en investigar si existe relación entre la DT subclínica y la incidencia de DM. Los autores concluyen que no se encuentra asociación entre ambas patologías, razón por la cual en HSC no se recomienda el tamizaje de DM ni el uso de L-T4 en aras de prevenir el desarrollo de dicha entidad (15).

El HSC ejerce un efecto sobre la fisiología cardiaca, ya que modula la frecuencia, contractilidad y función diastólica (16). Existe evidencia de que la DT subclínica se ha asociado con un aumento en el riesgo de IC, sobre todo en pacientes con niveles de TSH >10 mIU/L, razón por la cual las guías de diagnóstico y manejo clínico de IC del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) recomiendan la evaluación de la función tiroidea (5, 16). Yang et al. realizan un metaanálisis en el año 2019 que pretende evaluar la relación de la DT subclínica con el desenlace clínico de estos pacientes. En dicho estudio se documenta un incremento en el riesgo de hospitalización, muerte cardíaca y mortalidad por cualquier causa en personas con HSC e IC, sobre todo en aquellos de origen asiático, por lo que se concluye que la DT subclínica podría ser un factor predictor del pronóstico a largo plazo de los pacientes con IC (16).

Se han propuesto múltiples mecanismos que justifican los desenlaces adversos de pacientes con HSC e IC. Primero, la influencia del hipotiroidismo en la estructura y función cardíaca. Segundo, la relación con la hipertensión pulmonar, la cual se asocia con un aumento en la mortalidad de pacientes con IC. Tercero, el hipotiroidismo puede disminuir significativamente la precarga mientras incrementa la poscarga, lo que se traduce en una reducción del volumen sistólico y consecuentemente del gasto cardiaco. Cuarto, existen reportes de la asociación del hipotiroidismo con anemia, la cual podría ser una causa de disminución de la capacidad de ejercicio. Además, se ha documentado la alteración del metabolismo lipídico, proteína C reactiva y un incremento en la prevalencia de ateroesclerosis aórtica, lo que eleva el riesgo de infarto agudo de miocardio y aumenta la mortalidad en personas con IC. Cabe destacar que los primeros tres efectos se pueden revertir con terapia de sustitución de hormona tiroidea (16).

La asociación del HSC con anomalías en la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI) se encuentra bien documentada. Algunos estudios sugieren que la masa del VI se incrementa significativamente en pacientes con HSC, principalmente en aquellos con niveles de TSH >10 mIU/L. Dentro de los mecanismos propuestos están la disfunción endotelial, rigidez arterial y el estado inflamatorio mediado por micropartículas derivadas de la apoptosis inducida por TSH. A pesar de lo descrito previamente, el uso de L-T4 en este escenario constituye un tema de debate en la actualidad, por lo que, en busca de la respuesta, Liu et al. publican un metaanálisis en 2023 que pretende determinar mediante estudios ecocardiográficos si la intervención con hormona tiroidea exógena influye en la función diastólica. El estudio concluye que en pacientes con HSC la terapia con hormona tiroidea que normaliza los niveles de TSH puede mejorar algunos parámetros de la función diastólica como la tensión longitudinal global, factor clínico y pronóstico relevante en pacientes con IC con fracción de eyección preservada. El tiempo de observación abarca de 1-12 meses, periodo en el que no se identifican efectos en la morfología cardiaca (5).

Múltiples reportes han documentado la conexión del HSC con la manifestación de síntomas depresivos y trastorno depresivo mayor, sin embargo, otras publicaciones no han demostrado esta asociación (17). En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado para valorar el efecto de la L-T4 en adultos jóvenes con síntomas depresivos y presencia de TPO-Abs se documenta una mejora clínicamente significativa, no obstante, la muestra de este estudio consta solo de 60 participantes (18). Debido a las discrepancias suscitadas, Zhao et al. deciden realizar un metaanálisis durante el año 2018, el cual contempla 14 estudios que utilizan distintas pruebas para valorar una amplia gama de dominios depresivos y su relación con el HSC, así como el potencial beneficio del uso de levotiroxina en dicho contexto. En este se observa una asociación entre ambas entidades en adultos <60 años, pero no en aquellos de igual o mayor edad. Resulta probable que estas diferencias ocurran por un sobrediagnóstico de HSC en personas >60 años, lo anterior debido a la ausencia de rangos de referencia de TSH adaptados según grupo etario. El estudio concluye que no se encuentra una diferencia significativa en el desenlace compuesto entre el grupo que utiliza hormona tiroidea exógena y el grupo placebo (17).

Intervención farmacológica

Las guías previas recomiendan una valoración cautelosa de la necesidad de intervención farmacológica en HSC, sin embargo, más del 90% de pacientes con una elevación leve o moderada de la TSH (<10 mIU/L) calificaría para dicho tratamiento (6). Entre un 37-38% de todos los pacientes con HSC normalizan valores de TSH sin intervención farmacológica tras un periodo de 5-6 años y hasta un 62% si presentan niveles de TSH entre 4-10 mIU/L (1, 4). En este contexto, la historia clínica completa y el examen físico apropiado constituyen un requisito previo al inicio de tratamiento, decisión que debe contemplar la etiología y severidad de los síntomas (1).

La terapia con hormona tiroidea está indicada en pacientes con HC y usualmente se recomienda en HSC con niveles de TSH >10 mIU/L. En el caso de personas con HSC y niveles de TSH <10 mIU/L la decisión se basa en el estado clínico y la presencia de signos o síntomas sugestivos de hipotiroidismo (ver tabla 1) (1). Cabe destacar que se ha visto un beneficio reducido con la implementación de tratamiento en las personas >70 años, quienes, dicho sea de paso, suelen asociar menos síntomas (1, 7).

La Asociación Americana de Tiroides (ATA), la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE) y la Sociedad Brasileña de Endocrinología y Metabolismo (SBEM) sugieren el uso de L-T4 en HSC cuando los niveles de TSH son >10 mIU/L. En el caso de la Asociación Europea de Tiroides (ETA) realiza esta misma recomendación para pacientes <65 años independientemente de la presencia o ausencia de síntomas. Además, sugieren suministrar L-T4 a pacientes sintomáticos <65 años con niveles de TSH <10 mIU/L. En cuanto a personas >70 años con TSH >10 mIU/L que presenten síntomas sugestivos de hipotiroidismo o riesgo cardiovascular, la ETA recomienda considerar el inicio de L-T4. En cualquier otro contexto clínico la evidencia respalda el seguimiento y la observación. Por otra parte, la Asociación Británica de Tiroides (BTA) y la Sociedad Italiana de Endocrinología (SIE) no cuentan con criterios específicos (3). Resulta curioso que las recomendaciones difieren entre los expertos, sin embargo, esto se debe a que actualmente existe limitada evidencia proveniente de ECA que permita establecer una guía clara de manejo de la DT subclínica (3, 6).

Las preparaciones de tiroxina incluyen L-T4, T3 y formulaciones compuestas (13). La L-T4 se utiliza de forma frecuente en pacientes con HSC, principalmente cuando coexisten signos y/o síntomas como los descritos en la Tabla 1 (1, 3, 4, 5, 6, 7). La experiencia a largo plazo ha demostrado sus ventajas en cuanto a eficacia, pocos efectos adversos, buena adherencia, adecuada absorción intestinal, vida media prolongada y bajo costo (13). Las reacciones adversas asociadas al uso de este fármaco suelen deberse a una dosis excesiva que genera signos y/o síntomas de hipertiroidismo, tales como nerviosismo, palpitaciones, FA, IC, exacerbación de angina de pecho, pérdida de peso y disminución de densidad mineral ósea, que conlleva a un incremento en el riesgo de fracturas (1).

El razonamiento del uso de L-T4 se basa en la conversión periférica de T4 a su metabolito activo T3. La absorción gastrointestinal de las tabletas de L-T4 alcanza el 70-80%, con una vida media aproximada de 7 días y niveles séricos estables de T3 y T4 que se obtienen al administrarse de forma diaria (13). Cabe destacar que algunos autores recomiendan la presentación en gotas de L-T4 para AM frágiles, ya que permite un ajuste de dosis más progresivo, la cual, dicho sea de paso, debe individualizarse según la condición, edad y peso del paciente (7, 13). Usualmente se inicia con una dosis de 0.25-0.5 mcg/kg/día o 12.5-25 mcg/día, con incrementos de 12.5-25 mcg cada 4-6 semanas, todo esto bajo una estricta vigilancia clínica y cardiovascular. Otra alternativa que ha mostrado normalización de TSH en menor tiempo, resultados comparables en cuanto a sintomatología, calidad de vida y ausencia de efectos adversos importantes, consiste en la administración inicial de 1.1-1.3 mcg/kg/día (7).

Se ha discutido la ventaja teórica del uso de liotironina (L-T3) debido a su capacidad para evitar el proceso de conversión periférica y actuar directamente como metabolito activo, no obstante, la desventaja de su uso como monoterapia se fundamenta en que la ausencia de sustrato T4 ocasiona una dependencia exclusiva a la terapia de reemplazo de hormona tiroidea para mantener adecuados niveles tisulares y circulantes de T3. De igual forma la dosis y duración de L-T3 debe ser estrictamente regulada, ya que la administración excesiva o insuficiente aumenta el riesgo de efectos adversos a nivel óseo y cardíaco (13).

En pacientes con HSC, los anticuerpos antitiroideos aumentan la probabilidad de desarrollar HC, sin embargo, su utilidad clínica permanece indefinida (18). La prevalencia de autoinmunidad tiroidea es mayor en mujeres y suele aumentar después de la menopausia, alcanzando hasta un 20% en >60 años; especialmente en caucásicas, negras e hispanas (7). Algunas guías de manejo clínico recomiendan considerar la terapia con L-T4 en pacientes con HSC que presentan anticuerpos positivos para prevenir la progresión a HC independientemente de los niveles de TSH, mientras que otras no contemplan este factor como indicación de tratamiento. A pesar de la controversia, muchos médicos utilizan la medición de TPO-Abs para decidir si prescriben L-T4, de manera que un 10-20% más inician terapia farmacológica ante la presencia de estos anticuerpos (18).

Previamente, no se han desarrollado análisis de ECA a gran escala que evalúen si en AM el HSC causado por enfermedad tiroidea autoinmune presenta mayores beneficios al tratarse con L-T4, de manera que Lyko et al. publican un estudio en el 2022 que pretende responder a esta pregunta. Los autores agrupan los datos de dos ECA doble ciego realizados a nivel internacional: Ensayo tiroideo para personas mayores de 80 años del Instituto de Medicina basada en evidencia para Edad Avanzada (IEMO+80) y el Ensayo de Reemplazo de hormona tiroidea en adultos mayores con hipotiroidismo subclínico no tratado (TRUST). Ambos estudios incluyen AM con niveles de TSH entre 4.6-19.9 mIU/L en dos mediciones con al menos 3 meses de diferencia y niveles de fT4 dentro del rango de referencia, con la salvedad de que el IEMO80+ solamente contempla población >80 años. Los desenlaces primarios valorados por Lyko et al. corresponden al cambio en los síntomas de hipotiroidismo y las escalas de cansancio tras un año de terapia con L-T4. Además, como desenlaces secundarios se encuentran la variación en la calidad de vida relacionada con la salud, fuerza de agarre y eventos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio, ictus, amputaciones por enfermedad vascular periférica, revascularización coronaria y/o periférica y hospitalización por IC. Se concluye que en AM con HSC que consumen L-T4, la presencia de TPO-Abs no se asocia con una mejor calidad de vida, aumento en la fuerza de agarre ni reducción de efectos cardiovasculares. Con base en lo anterior permanece el debate de si iniciar tratamiento hasta que se instaure el HC o se manifiesten síntomas importantes (18).

El metaanálisis realizado por Feller et al. durante el año 2018 describe la disminución de los valores de TSH dentro del rango de normalidad tras la terapia con triyodotironina, L-T4 o una combinación de ambas; no obstante, dichos resultados no se asocian de forma significativa con una mejora en la calidad de vida ni en los síntomas y/o signos relacionados con DT. Este estudio contempla ECA que comparan el uso de hormona tiroidea con placebo o ninguna intervención en personas adultas no embarazadas de 32 a 74 años tras un seguimiento de 3-18 meses. Cabe destacar que se evalúan los síntomas depresivos, fatiga, función cognitiva, fuerza muscular, PA e índice de masa corporal (IMC). Asimismo, descarta aquellos ECA que únicamente incluyeran pacientes con otras comorbilidades (6).

Chen & Tai publican una revisión sistemática y metaanálisis en el año 2020 que pretende evaluar la eficacia clínica del tratamiento con L-T4 en HC e HSC. En pacientes con hipotiroidismo el valor de TSH disminuye más significativamente al utilizar combinación de L-T4 con L-T3, en comparación con quienes solo utilizan L-T4. En el HSC el uso de L-T4 reduce significativamente el valor de TSH al compararse con el placebo, además se presenta una disminución significativa en la PA sistólica sin diferencias en la diastólica. También se describe que el uso de L-T4 en personas con HSC disminuye los niveles de T3 e incrementa el valor de fT3 y fT4 en relación con el grupo placebo. Por otro lado, el uso de L-T4 en HSC reduce significativamente los niveles de CT sin cambios en los TG ni los valores de HDL ni LDL. En cuanto al IMC no se han observado diferencias en pacientes con HSC que consumen L-T4 (13).

Debido a que las personas AM frecuentemente conviven con múltiples comorbilidades, la decisión de tratamiento para HSC debe individualizarse. La mayoría de evidencia disponible no respalda efectos significativos en cuanto a fatiga, densidad mineral ósea, síntomas depresivos, función cognitiva, enfermedad coronaria, función cardiaca ni desenlaces cardiovasculares en AM con HSC que consumen L-T4, sin embargo, existe un estudio que demuestra una mejora en la calidad de vida de este grupo de pacientes cuando se compara con adultos jóvenes. Además, se han documentado mejoras en el perfil lipídico y en la preservación de la función renal con el uso de L-T4 en AM. No obstante, destaca notablemente el hallazgo de que la L-T4 incrementa la mortalidad en este grupo de pacientes, de manera que su uso resulta controversial (3).

Con base en lo anterior, Zhao et al. publican un metaanálisis en 2022 que pretende evaluar el efecto de la L-T4 en AM con HSC, donde concluyen que no se encuentran diferencias significativas en cuanto a densidad mineral ósea, fatiga, síntomas de hipotiroidismo, calidad de vida, IMC, función cognitiva, depresión, creatinina sérica, PA, glucosa en ayunas, HDL, apolipoproteína A, eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular, muerte por cualquier causa, FA, IC, ni pacientes con >1 evento adverso serio (3). Sin embargo, resulta importante mencionar que el uso de L-T4 en AM con HSC reduce significativamente el CT, TG, LDL y apolipoproteína B; parámetros que contribuyen en la reducción del riesgo cardiovascular, lo cual podría explicar que otros estudios respaldan la intervención farmacológica debido a una menor incidencia de eventos cardiovasculares en <70 años (3, 7). Zhao et al. concluyen que en AM con HSC y múltiples comorbilidades se puede considerar el uso de L-T4 bajo la condición de garantizar su seguridad, sin embargo, se requieren estudios de mayor calidad previo a la elaboración de dichas recomendaciones, por lo que en el escenario clínico se debe prescribir con cautela (3).

Zhong et al. también realizan un metaanálisis que evalúa si los niveles aumentados de tirotropina en personas >60 años con HSC contribuyen a incrementar el riesgo de muerte cardiaca y/o mortalidad por cualquier causa. El estudio concluye que no se encuentra asociación entre el desenlace compuesto y los niveles de tirotropina en pacientes >60 años con HSC, de manera que no se recomienda el inicio de terapia con L-T4 para evitar el riesgo de muerte (10).

En el 2019 se publica una guía práctica de manejo clínico que cuestiona los beneficios y riesgos del uso de hormona tiroidea en adultos con HSC. Las recomendaciones previas indican el uso de hormona tiroidea en adultos con TSH >10 mIU/L y en personas con TSH <10 mIU/L que sean jóvenes, sintomáticas o que presentan alguna indicación específica como enfermedad cardiovascular o TPO-Abs positivos. El panel de expertos emite una fuerte recomendación en contra del uso de hormona tiroidea en adultos asintomáticos o con síntomas inespecíficos que padecen HSC, excluyendo a mujeres que intentan concebir y pacientes con TSH >20 mIU/L. Por otro lado, resulta debatible la indicación en el caso de personas con síntomas severos y en adultos jóvenes <30 años. Esta guía se respalda en que existe evidencia de moderada y alta calidad que descarta beneficios del uso de hormona tiroidea en cuanto a calidad de vida, síntomas depresivos, fatiga e IMC. Además, algunos estudios de baja calidad refieren poco o ningún efecto del uso de L-T4 sobre eventos cardiovasculares o mortalidad. Asimismo, la escasez de estudios que evalúan los efectos nocivos potenciales de la intervención farmacológica imposibilita conocer a detalle los riesgos de implementar esta terapia en adultos con HSC, por lo que se recomienda dar seguimiento a la progresión o resolución de dicha entidad (4).

La SFE indica que en AM la terapia con L-T4 se debe iniciar cuando se presentan niveles de TSH >20 mIU/L en al menos dos controles. En el caso de personas con TSH entre 10-20 mIU/L de forma persistente se recomienda analizar individualmente la necesidad de L-T4 con base en los deseos del paciente, el beneficio esperado y la progresión de la TSH. Por otro lado, en AM con TSH <10 mIU/L no existe evidencia que respalde el uso de hormona tiroidea (7).

En AM varios factores pueden influir en la necesidad de ajustar la dosis de L-T4. En caso de alteración del aclaramiento endógeno se debe reducir la dosis inicial en aproximadamente 20 mcg y la de reemplazo en 40 mcg; esto en comparación con adultos jóvenes y de mediana edad. Otro dato importante que sugiere realizar ajustes consiste en la reducción de la masa libre de grasa. Además, la absorción digestiva de L-T4 disminuye alrededor de un 10% en >70 años, porcentaje que puede aumentar ante la presencia de polimedicación con suplementos de calcio, hierro e inhibidor de bomba de protones. También se contempla la posibilidad de tomar L-T4 en la noche, 2-4 horas después de la última comida; en caso de dificultad para consumirla 30-60 min antes del desayuno o con un adecuado distanciamiento de otros medicamentos. Cabe destacar que no existe indicación para combinar L-T4 con L-T3 y que la introducción de L-T4 debe ser progresiva, sobre todo si los niveles de TSH se encuentran marcadamente elevados y se desconoce el estado cardiovascular del paciente (7).

El seguimiento de la terapia de reemplazo con L-T4 en pacientes con insuficiencia tiroidea periférica se basa en la determinación de niveles de TSH. Después de alcanzar la dosis óptima se recomienda medir la concentración de TSH en 3-6 meses y posteriormente una vez al año, siempre que la condición del AM sea estable. Por otro lado, no existe consenso para definir las metas de TSH en quienes reciben L-T4, por lo que se podría considerar el rango de referencia estándar de 1-4 mIU/L, no obstante, resulta lógico realizar una adaptación del límite superior normal según edad, sobre todo en pacientes muy mayores. Cabe destacar que es fundamental mantener los niveles de TSH >1 mIU/L para prevenir el riesgo de tirotoxicosis. Además, se deben evaluar los niveles de TSH 6-8 semanas después de cualquier cambio en la dosis de L-T4, o bien, de la introducción o suspensión de algún fármaco que altere su biodisponibilidad. En caso de que no se prescriba L-T4, los niveles de TSH se deben cuantificar cada 6 meses durante 2 años para evaluar la progresión, si estos permanecen estables se puede continuar con una medición anual. Otro escenario que se plantea en AM consiste en la posibilidad de desescalar la dosis de L-T4 cuando la indicación no es clara y el paciente esté de acuerdo, estableciendo un control de TSH a las 4-6 semanas (7).

Las guías del NICE publicadas en 2019 recomiendan considerar factores como la sintomatología, uso previo de yodo radioactivo, antecedente de cirugía tiroidea o niveles elevados de anticuerpos tiroideos al momento de prescribir terapia farmacológica. En adultos con TSH >10 mIU/L se sugiere iniciar L-T4, mientras que en pacientes sintomáticos con TSH <10 mIU/L se recomienda un periodo de prueba de 6 meses con L-T4. En ambos casos los niveles de TSH deben permanecer aumentados en dos ocasiones separadas por al menos 3 meses para confirmar la decisión de intervenir farmacológicamente. En cuanto al seguimiento de la terapia, se recomienda la medición de TSH cada 3 meses hasta que se alcancen valores de normalidad en dos ocasiones consecutivas, periodo tras el cual un control cada año será suficiente. Cuando los síntomas no mejoran tras iniciar la terapia es necesario cuantificar nuevamente la TSH y, si persiste elevada, reajustar la dosis. En caso de que los niveles de TSH se encuentren dentro del rango de referencia y la sintomatología no haya cambiado se recomienda suspender la L-T4 y brindar seguimiento. Este manejo consiste en solicitar la medición de TSH y fT4 una vez al año si existe antecedente de cirugía tiroidea o autoanticuerpos tiroideos elevados, mientras que en pacientes sin características sugestivas de enfermedad tiroidea de base el control se puede realizar cada 2-3 años. Lo descrito previamente aplica tanto para HSC no tratado como posterior a la suspensión del tratamiento (9).

Conclusiones

La evidencia disponible en relación con el diagnóstico y manejo de HSC en personas adultas no embarazadas sigue siendo controversial. El tamizaje diagnóstico únicamente se recomienda en pacientes con más de un signo y/o síntoma sugestivo de hipotiroidismo, así como en casos específicos de FA de novo, trastorno cognitivo de reciente instauración, IC, DM tipo 1 y otras enfermedades autoinmunes. Por otra parte, el rango de referencia varía dependiendo de múltiples factores colectivos e individuales, por lo que se consideran sospechosos los valores de TSH >4.0 mIU/L en adultos jóvenes y de mediana edad, mientras que en adultos >60 años se propone calcular el límite superior normal según el cociente de la década entre diez.

Por otra parte, la L-T4 ha demostrado ser la terapia predilecta debido a su seguridad y sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, sin embargo, su indicación se limita a personas adultas jóvenes y de mediana edad con niveles de TSH >10 mIU/L y se puede considerar en quienes presentan valores <10 mIU/L cuando se documenta más de un signo y/o síntoma de hipotiroidismo. En cuanto a AM la terapia farmacológica está indicada con elevaciones de TSH >20 mIU/L, mientras que en aquellos pacientes con valores entre 10-20 mIU/L se debe individualizar según el contexto clínico.

Referencias

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Anexos

Tabla 1. Signos y síntomas clínicos del hipotiroidismo.

Generales

Neuropsicológicos

Biológicos

● Astenia.

● Calambres musculares.

● Mialgias.

● Debilidad muscular.

● Ganancia de peso.

● Intolerancia al frío.

● Constipación.

● Disfonía.

● Alopecia.

● Piel seca.

● Disconfort.

● Hipertensión diastólica.

● Artromialgias.

● Síndrome de túnel carpal.

● Edema periorbitario

● Deterioro de la calidad de vida.

● Bradipsiquia.

● Problemas de memoria.

● Dificultad de concentración.

● Somnolencia.

● Síndrome depresivo.

● Ansiedad.

● Demencia.

● Disfunción cognitiva.

● Trastornos cerebelares.

● Anemia macrocítica.

● Hipercolesterolemia.

● Incremento de creatinina.

Fuente: Elaboración propia a partir de 1, 3, 4, 5, 6, 7.