Diagnóstico y tratamiento de la Hipertermia Maligna. Artículo de revisión

Diagnóstico y tratamiento de la Hipertermia Maligna. Artículo de revisión

Autora principal: Eugenia Valle Vidal

Vol. XVIII; nº 15; 809

Diagnosis and treatment of Malignant Hyperthermia. Review article

Fecha de recepción: 27/06/2023

Fecha de aceptación: 31/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 15; 809

Autores: Eugenia Valle Vidal ¹, Cristina Lagen Coscojuela ¹, Carmen Bellido Bel ², Elena Delgado Blanco ³, Eduardo González Buesa ⁴, Cristina Usón Arqué ⁴, Marcos Álvarez Díez.⁵

¹ Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital de Barbastro. Barbastro. España.

² Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Ernest Lluch Martin. Calatayud. España.

³ Servicio de Cirugía General y Digestivo del Hospital de Barbastro. Barbastro. España.

⁴ Servicio de Traumatología y cirugía ortopédica del Hospital de Barbastro. Barbastro. España.

⁵ Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Comarcal de Alcañiz. Alcañiz. España.

Resumen: la hipertermia maligna se trata de un síndrome hipermetabólico que ocurre en pacientes susceptibles genéticamente cuando son expuestos a un agente anestésico desencadenante. Se presenta en forma de crisis aguda con aumento de temperatura y del EtCO2 en aire espirado, arritmias cardiacas, contracciones musculares (principalmente del músculo masetero) y signos de rabdomiolisis. El diagnóstico de sospecha se realiza ante la presencia de los signos descritos en el contexto anestésico sin otra causa aparente que los explique, confirmándose gracias a un test biológico o a una prueba genética.

El tratamiento consiste en suspender los posibles fármacos desencadenantes, realizar un soporte cardiopulmonar evitando la hipoxemia y acidosis, asegurar un balance hidroelectrolítico adecuado, manejo de la hipertermia y en administrar lo antes posible Dantroleno por vía intravenosa, fármaco que actúa inhibiendo la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático revirtiendo la toxicidad. Si bien se trata de una enfermedad poco frecuente, debemos conocerla para poder establecer un diagnóstico de sospecha y tratamiento adecuados de forma precoz, puntos clave para la disminución de la mortalidad.

Palabras clave: hipertermia maligna, enfermedad genética, síndrome hipermetabólico, acidosis, Dantroleno.

Abstract: malignant hyperthermia is an hypermetabolic syndrome that occurs in genetically susceptible patients when they are exposed to a triggering anesthesic agent. It takes the form of acute crisis with temperature and EtCO2 rise in expired air, cardiac arrhythmias, muscle contractions (mainly the masseter muscle) and rhabdomyolysis signs. The diagnosis of suspicion  is performed  when the described symptons appear in the anesthetic context without any other apparent cause that explains them and it can be verified through a biological or genetic test.

The treatment consists of stopping potential trigger drugs, performing a cardiopulmonary support avoiding hypoxemia and acidosis, ensuring a proper electrolyte  balance, management of hyperthermia and as soon as possible,  intravenous administration of Dantroleno, a drug which works by inhibiting the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum reversing  toxicity. Despite being a rare disease, it is essential to know it so as to be able to establish an early diagnosis of suspicion  and adequate treatments, key points for the reduction of mortality.

Keywords: malignant hyperthermia, genetic disease, hypermetabolic síndrome, acidosis, Dantrolene.

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes

Introducción

La hipertermia maligna es un síndrome que se manifiesta clínicamente como una crisis hipermetabólica (aumento rápido de la temperatura y acidosis extrema) en pacientes que han sido expuestos a anestésicos volátiles o succinilcolina y que presentan una susceptibilidad genética. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan hipertermia maligna (HM) han tenido una o dos exposiciones inevitables con los agentes anestésicos (1).

Si bien las mutaciones del canal cálcico del retículo sarcoplásmico (RS) RyR1 son frecuentemente responsables de la enfermedad, la detección genética no siempre permite encontrar una mutación causal de la HM. En ausencia de mutación reconocida, el diagnóstico definitivo se basa en una prueba de sensibilidad en biopsia muscular fresca. Aunque se trata de una patología infrecuente, su detección y tratamiento requieren un reconocimiento precoz y la coordinación de un equipo multidisciplinar para iniciar el tratamiento y las medidas de soporte de forma rápida, organizada y efectiva reduciendo así la mortalidad de los pacientes (1, 2).

Materiales y métodos

Se ha realizado una búsqueda bibliográfica general sobre el síndrome de hipertermia maligna, haciendo referencia a su patogenia, fisiopatología, manifestaciones clínicas y tratamiento principalmente en el entorno quirúrgico. La búsqueda se ha realizado en las bases de datos de Pubmed y Cochrane. La búsqueda se ha realizado utilizando la unión de palabras clave a través de operadores booleanos, incluyendo aquellos artículos cuyo contenido se ajusta al objetivo de dicha revisión.

Discusión

La Hipertermia maligna una enfermedad rara, transmisible de forma autosómica dominante y con una penetrancia variable. Los afectados presentan una anormalidad genética en el receptor del músculo esquelético que facilita una excesiva acumulación de calcio ante la presencia de ciertos anestésicos. El mecanismo por el cual interactúa el anestésico con el receptor anormal y desarrolla la crisis no está bien definido, pero parece que hay una desregulación del magnesio y del transporte del calcio a través del receptor de Rianodina. Las manifestaciones clínicas que ocurren se deben al exceso de calcio dentro de la célula muscular esquelética causando contracciones musculares y rabdomiolisis, hipermetabolismo celular y acidosis (1, 2).

En España, se presenta en uno de cada 40.000 adultos, con una mortalidad estimada del 10% (2).

La enfermedad puede ocurrir en todos los grupos étnicos. Parece ser que las manifestaciones son más frecuentes en hombres que en mujeres (2:1), habiéndose notificado el 45-52% de los eventos en menores de 19 años (1, 3).

En lo que se refiere a la clínica de la HM, ésta suele aparecer tras la inducción anestésica cuando se han utilizado anestésicos volátiles o succinilcolina. Se presenta con una elevación del EtCO2 en pacientes con ventilación mecánica o bien con taquipnea en caso de ventilación espontánea. Otros signos que pueden aparecer son la taquicardia sinusal (arritmia más frecuente pero no la única posible), rigidez de los músculos maseteros o generalizada y signos relacionados con un posible cuadro de rabdomiolisis (por ejemplo, mioglobinuria). El aumento de la temperatura aparecer de forma tardía y puede estar ausente cuando se sospecha de este síndrome de una forma temprana. Fuera del episodio, los pacientes no presentan ningún signo clínico (1).

En la analítica sanguínea encontraremos datos de acidosis respiratoria en un primer momento y posteriormente de causa mixta (debido al aumento progresivo de ácido láctico), hiperpotasemia y elevación de la CPK. Aunque no es frecuente, también pueden presentarse datos de coagulación intravascular diseminada (secundaria generalmente a un fracaso multiorgánico) (1, 2).

En el paciente pediátrico la HM se presenta de manera diferente en función de la edad. Según datos extraídos del registro de Hipertermia Maligna de Norte América (análisis retrospectivos), se observó que en menores de 18 años lo más común era la presencia de taquicardia sinusal (73%), hipercapnia (69%) y rápido incremento de la temperatura (48%). Los bebés de 0 a 24 meses) tienen la mitad de probabilidades de tener rigidez muscular y de niveles de CK elevados con respecto a un niño de más edad, pero suelen tener en cambio mayores alteraciones del ácido láctico.

Los niños de 25 meses a 12 años tienen valores máximos de EtCO2 y PaCO2 más bajos en comparación con los otros grupos más jóvenes y mayores, pero tienen tres veces más probabilidades de tener un espasmo en el masetero. Por último, los niños de 12 a 18 años tienen elevados niveles de potasio, altas temperaturas, son más propensos a sudar y necesitan más tiempo para alcanzar los niveles máximos de EtCO2 (2).

Con respecto al diagnóstico de la enfermedad, debemos sospecharla ante un incremento del EtCO2 a pesar del aumento de la ventilación, presencia de rigidez (generalizada o de los músculos maseteros) o datos de acidosis no explicada. Ante estos signos deberíamos pensar en una posible crisis de hipertermia maligna, por lo que se deben suspender los agentes anestésicos que hayan podido desencadenarla e iniciar el tratamiento con Dantroleno lo antes posible (fármaco que bloquea la liberación del calcio del retículo sarcoplásmico); si no es así, el cuadro puede evolucionar hasta el fallo hemodinámico y parada cardiorrespiratoria.

Cabe decir que, ante la presencia de los signos descritos, es importante llevar a cabo siempre un diagnóstico diferencial con otras causas que puedan manifestarse de forma similar: anestesia o ventilación insuficiente, bajo flujo de aire fresco, aumento de la absorción de CO2 durante la laparoscopia y otros cuadros menos frecuentes (anafilaxia, rabdomiolisis, tirotoxicosis, estimulación de feocromocitoma no conocido, síndrome serotoninérgico etc.) (1).

El diagnóstico de sensibilidad se basa en los signos clínicos y en las pruebas de laboratorio (un test biológico o una prueba genética): el test biológico es una prueba in vitro de contractura con Halotano y con cafeína con tejido de una biopsia muscular, mientras que el test genético se basa en la secuenciación de las regiones que codifican los genes implicados en la hipertermia maligna; es menos invasivo, pero tiene menor sensibilidad (1).

Ante un paciente diagnosticado de hipertermia maligna o que se identifique como paciente de riesgo, debe planificarse la anestesia con antelación, y siempre que sea posible plantearemos como primera opción llevar a cabo una técnica anestésica locorregional. Si el paciente requiere anestesia general, se pueden utilizar fármacos como Propofol, Ketamina y mórficos. La única terapia conocida y eficaz para la HM es el Dantroleno, un fármaco que se une al receptor RYR1 para inhibir la liberación o fuga de calcio del retículo sarcoplásmico; no obstante, no debemos administrarlo de forma profiláctica ya que se ha demostrado ineficaz en dichas situaciones y tiene muchos efectos secundarios indeseables (náuseas, vómitos, irritación y debilidad muscular) (1).

En cuanto a la preparación de los respiradores, es un tema controvertido. Con los respiradores de última generación, una purga con gases fríos durante más de 90 minutos no permite alcanzar una concentración de 5 ppm recomendada. Por ello, se debería consultar siempre a la casa comercial el tiempo de purga recomendado. Actualmente pueden utilizarse filtros de carbón activo que permiten reducir la exposición del paciente a las moléculas de los agentes halogenados a menos de 5ppm en unos minutos. Si el servicio no cuenta con un filtro de carbono activo, se cambiarán las tubuladuras y el filtro de la estación de anestesia (2).

Se deberá monitorizar la temperatura central si la duración de la intervención es superior a 1h (1, 2). Además, se deberá verificar el stock hospitalario de Dantroleno y tener disponibles los viales necesarios para tratar una posible crisis en cualquier momento (1, 2, 7).

En lo que se refiere al tratamiento, el éxito del manejo del paciente con HM depende de acciones múltiples y simultáneas de tratamiento, que se realizan de manera precoz y sincronizada. En caso de sospechar un cuadro de HM los pasos a seguir son los siguientes (1, 2, 5, 7).

• Pedir ayuda: notificar al equipo el diagnóstico de sospecha y decidir quién va a actuar como líder durante la crisis.
• Optimizar la oxigenación y ventilación del paciente: debemos aumentar la FiO2 al 100% y el volumen minuto para reducir el EtCO2 en caso de que el paciente se encuentre intubado; en caso contrario, es prioritario asegurar la vía aérea.
• Detener los agentes desencadenantes (anestésicos halogenados y/o succinilcolina) y aumentar el flujo de aire fresco >10 l/min para favorecer la eliminación del gas. Se pueden añadir filtros en la rama inspiratoria y espiratoria del circuito después de purgarlo con gas fresco >90 segundos. Si la cirugía no puede interrumpirse, utilizaremos anestésicos endovenosos.
• Administración de Dantroleno: este fármaco actúa impidiendo la liberación de Calcio desde el retículo sarcoplasmático y debe iniciarse tan pronto como sea posible, ya que el tiempo de respuesta disminuye la mortalidad (3, 8). Cada frasco de Dantroleno contiene 3 g de manitol, lo que provoca la aparición de una diuresis osmótica secundaria (mismas dosis en adultos y en niños). La dosis inicial será de 2,5 mg/Kg iv en bolus, pudiendo administrarse una segunda dosis entre 2 y 3 mg/Kg cada 15 minutos, con un máximo de 10 mg/Kg. Durante las siguientes 24 horas, se recomienda administrar 1 mg/Kg cada 6 horas a pasar en 1 hora. A poder ser, se administrará por vía central. (5, 6, 7).

La administración de Dantroleno se asocia con hepatotoxicidad, por lo que deberá suspenderse o evitar su uso en caso de alteración de las pruebas de función hepática.

• Tratamiento de las alteraciones electrolíticas: se debe tratar la hiperpotasemia si es superior a 6 mEq/l o si aparecen alteraciones en el ECG. Administraremos calcio, bicarbonato o insulina-glucosa para prevenir las arritmias y el paro cardiorrespiratorio.
• Acidosis metabólica: considerar administrar bicarbonato 0.5-1 mEq/kg iv, máximo 50 mEq para déficits de base >8 mEq/l.
• Soporte cardiovascular: tratar las arritmias cardiacas. Evitar los bloqueantes de los canales de calcio ya que pueden empeorar la hiperpotasemia.
• Enfriamiento del paciente: si presenta temperatura >39ºC se aplicará fluidoterapia fría (20 ml/kg/iv) y hielo. La monitorización de la temperatura disminuye la mortalidad (1).
• Monitorización del gasto urinario: control del color y de la cantidad de orina (vigilar aparición de mioglobinuria). Hay que provocar una diuresis mayor a 1 ml/Kg/h mediante la reposición de volumen. Debemos tener en cuenta la diuresis osmótica provocada por la administración de Dantroleno (3 gr de Manitol por cada vial).
• En caso de hipertermia refractaria se puede requerir el uso del sistema ECMO; en este caso se coordinará el traslado del paciente a un centro de referencia (HUMS).

Tras finalizar el proceso quirúrgico, el paciente debe ser trasladado a una unidad de cuidados críticos, para aportarle soporte ventilatorio si precisa y monitorización hemodinámica durante como mínimo 24h. Una vez solventada la crisis aguda, se recomienda mantener una dosis de continuación que consiste en 1 mg/Kg iv de Dantroleno cada 4-6 horas debiendo continuarla durante al menos 24 horas después de finalizar el último signo de hipertermia maligna. Puede finalizarse en el momento en que el intervalo entre las dosis aumenta cada 8-12 horas o si el paciente presenta los siguientes criterios: estabilidad metabólica durante 24 horas, temperatura central menor a 38ºC y CK en descenso (1, 2, 6).

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar coagulación intravascular diseminada después de un episodio de hipertermia maligna, pues se ha descrito una incidencia del 7%. Así mismo, pacientes que hayan desarrollado rabdomiolisis deben ser monitorizados por el riesgo incrementado de presentar un síndrome compartimental (posible necesidad de intervención quirúrgica realizando fasciotomías). Por último, se debe prevenir y tratar la insuficiencia renal aguda (1, 2).

Conclusiones

La hipertermia maligna se trata de una patología infrecuente, pero conlleva una importante morbimortalidad. El conocimiento de la entidad es indispensable para poder establecer un diagnóstico y tratamiento precoces, necesarios para disminuir la mortalidad de los pacientes. Consideramos de gran importancia la formación y entrenamiento de todo el personal sanitario que se encuentre en contacto con el paciente quirúrgico (incluyendo unidades de Reanimación y cuidados intensivos, así como áreas fuera de quirófano como salas de endoscopias e intervencionismo), así como la creación de protocolos de actuación que mejoren dicho conocimiento y la disponibilidad rápida y accesible a la medicación necesaria (1, 2, 3, 5, 8).

Bibliografía

1. Larach MG et al. Clinical presentation, treatment, and complications of Malignant Hyperthermia in North America from 1987 to 2006. Anest Analg. 2010; 110(2):498-507.
2. Kollmann-Camaiora A, Alsina E, Dominguez A, et al. Protocolo clínico asistencial de manejo de la hipertermia maligna. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2017; 64(1):32–40.
3. Malignant hyperthermia in Canada: characteristics of index anesthetics in 129 malignant hyperthermia susceptible probands. Anesth Analg 2014; 118: 381-7
4. Hopkins P.M, Girard T, Dalay S, et al. Malignant hyperthermia 2020: Guideline from the Association of Anaesthetists. Anaesthesia. 2021; 76(5): 655-664.
5. Larach MG, Klumpner TT, Brandom BW, et al. Succinylcholine use and dantrolene availability for malignant hyperthermia treatment: database analyses and systematic review. Anesthesiology 2019; 130: 41-54
6. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Consensus Statement of the Malignant Hyperthermia Association of the United States on Unresolved Clinical Questions Concerning the Management of Patients With Malignant Hyperthermia. Anesth Analg. 2019; 128: 652.
7. Gupta PK, Hopkins PM. Diagnosis and management of malignant hyperthermia. Br J Anaesth. 2017;17: 249–54.
8. Glahn KPE, Bendixen D, Girard T, Hopkins PM, Johannsen S, Rüffert H, et al. Availability of dantrolene for the management of malignant hyperthermia crises: European Malignant Hyperthermia Group guidelines. Br J Anaesth. 2020; 125(2):133–40.