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Dislipemias, una revisión con enfoque clínico

Dislipemias, una revisión con enfoque clínico

Autor principal: Alejandro Venegas Robles

Vol. XIX; nº 20; 910

Dyslipidemia, a review with clinical approach

Fecha de recepción: 08/09/2024

Fecha de aceptación: 16/10/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 20; 910

Autores:

Alejandro Venegas Robles1

Andrea María Palacios García1

Clara Lanau Campo1

Elena Oliver García1

Jimena Aramburu Llorente1

Mireia Pujol Saumell1

Nuria Sánchez López1

  1. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen: Las dislipemias representan un factor de riesgo significativo para enfermedades cardiovasculares (ECV), y su tratamiento ha variado significativamente durante los últimos años a raíz de nuevos enfoques terapéuticos y el aumento de las opciones terapéuticas. Este artículo revisa los avances en el diagnóstico y tratamiento de las dislipemias, destacando la individualización del riesgo cardiovascular (RCV) y la integración de biomarcadores como la Apolipoproteína B (ApoB) y el colesterol-no-HDL así como su relevancia a nivel de la práctica clínica diaria.

También se resumen los efectos, la evidencia actual y las reacciones adversas más relevantes de los principales tratamientos disponibles tanto para la hipercolesterolemia como para la hipertrigliceridemia: estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestradores de ácidos biliares, fibratos, lomitapida, ácido bempedoico, icosapento de etilo, y los iPCSK9 (alirocumab, evolocumab e inclisiran).

La dislipemia es clave en la valoración del RCV de los pacientes, para lo que se requiere aunar datos de la historia clínica y de diversos parámetros analíticos. Es necesario valorar el nivel de RCV con las escalas validadas de cara a individualizar los objetivos de LDL-c o colesterol-no-HDL. Su tratamiento presenta actualmente múltiples opciones terapéuticas, de las cuales deberemos valorar su impacto a nivel de reducción de RCV, el descenso de LDL-c esperado y los efectos adversos que pueden desencadenar a la hora de seleccionar el fármaco de elección para cada paciente.

Palabras clave: Dislipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colesterol, triglicéridos, riesgo cardiovascular.

Abstract: Dyslipidemia represents a significant risk factor for cardiovascular diseases (CVD), and its treatment has changed significantly in recent years as a result of new therapeutic approaches and the increase in therapeutic options. This article reviews the advances in the diagnosis and treatment of dyslipidemia, highlighting the individualization of cardiovascular risk (CVR) and the integration of biomarkers such as Apolipoprotein B (ApoB) and non-HDL cholesterol, as well as their relevance at the level of the daily clinical practice.

The effects, current evidence and most relevant adverse reactions of the main treatments available for both hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia are also summarized: statins, cholesterol absorption inhibitors, bile acid sequestrants, fibrates, lomitapide, bempedoic acid, icosapent ethyl, and iPCSK9 (alirocumab, evolocumab and inclisiran).

Dyslipidemia is key in the assessment of patients’ CVR, which requires combining data from the clinical history and various analytical parameters. It is necessary to assess the level of CVR with validated scales in order to individualize the LDL-c or non-HDL-cholesterol objectives. Its treatment currently presents multiple therapeutic options, of which we must assess their impact in terms of CVR reduction, the expected decrease in LDL-c and the adverse effects that they may trigger when selecting the drug of choice for each patient.

Keywords: Dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, cholesterol, triglycerides, cardiovascular risk.

Declaración de buenas prácticas.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

INTRODUCCIÓN

Se define como dislipemia toda alteración del metabolismo lipídico (1). Esta situación puede conllevar distintas alteraciones del estado del paciente, desde clínica cutánea hasta pancreatitis. Entre las consecuencias de mayor relevancia de las dislipemias, destaca el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Al ser este uno de los aspectos más preocupantes de las alteraciones lipídicas, se debe prestar especial atención al impacto de las nuevas terapias así como de las ya disponibles, sobre el riesgo cardiovascular (RCV).

Durante la última década se ha producido grandes cambios en el mundo de las dislipemias a través de dos vertientes. La primera se ha producido sobre la valoración del paciente, con la aplicación a la práctica diaria del análisis de moléculas como la Apolipoproteína B (ApoB), la Lipoproteína (a) (Lp(a)) o la mayor atención al colesterol-no-HDL (col-no-HDL), y por otro la individualización del RCV del paciente, lo cual permite plantear objetivos terapéuticos diferentes para LDL-colesterol (LDL-c) o de col-no-HDL(2). El segundo gran cambio que se ha producido es la aparición de nuevas dianas terapéuticas y fármacos que permiten el mayor control y más individualizado de cada paciente (1,2,3).

A pesar de ser un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) ampliamente conocido tanto por el sector sanitario como por la población general, las dislipemias como la hipercolesterolemia siguen siendo una situación ampliamente extendida, por lo que es imperativo mantener cierto grado de conocimiento sobre las novedades en este campo. Por ello, en esta revisión se pretende resumir dichas novedades surgidas a lo largo de los últimos años en el diagnóstico y tratamiento de las dislipemias.

INTERPRETACIÓN ANALÍTICA

Pese a que la interpretación de los datos analíticos ha cambiado en los últimos años, hoy en día su interpretación se realiza, todavía, de manera errónea, bien por continuismo de las antiguas prácticas o por desconocimiento de las novedades interpretativas. Por ejemplo, actualmente se sabe que no es necesario la realización de análisis de sangre en ayunas para el screening de dislipemia salvo en determinados casos como el hallazgo de triglicéridos con cifras >400 mg/dl (2,3).

De los datos analíticos en sangre que podemos valorar, en primer lugar están los triglicéridos (TG); los pacientes con hipertrigliceridemia presentan un mayor riesgo de pancreatitis, siendo este significativo a partir de 500 mg/dl y más acusado con niveles >800-880 mg/dl (2,3). Sin embargo, recientemente se ha asociado su presencia con un mayor RCV, especialmente en mujeres (1). Por tanto, con niveles por encima de 800-880 mg/dl se debería priorizar la reducción del riesgo de pancreatitis mediante los fármacos que más los disminuyen, los fibratos, los cuales no han demostrado mejora del RCV. Por debajo de dicho nivel, se debe individualizar, pudiendo priorizarse la disminución del RCV con medicaciones como las estatinas, que cuentan con evidencia demostrada, siendo la atorvastatina la que más reduce los niveles de triglicéridos (2,3).

Otro parámetro a considerar es el HDL-colesterol (HDL-c). Clásicamente, niveles bajos de HDL-c se han asociado a un mayor RCV (1,2,3), sin embargo, recientemente se ha observado que niveles extremadamente elevados también presentan un aumento del RCV (3). Se han intentado probar distintas medidas terapéuticas que aumenten los niveles de HDL-c, pero aparentemente ninguna disminuye el RCV por este medio de manera independiente.(2,3).

El LDL-c es una de las lipoproteínas más ampliamente conocidas y su papel como FRCV ha sido estudiado en profundidad. Durante los últimos años han surgido diversos fármacos que actúan sobre nuevas dianas terapéuticas para su reducción (1,2,3,4,5,6,7,8).

Una de las últimas determinaciones introducidas en la práctica clínica es la Lp(a).  Se trata de una molécula similar a las lipoproteínas de baja densidad (LDL-like) cuyos niveles elevados se consideran un FRCV, aunque no existe consenso en cuáles son los límites de la normalidad. Posee un marcado componente genético y escasa variabilidad a lo largo de la vida salvo excepciones (inflamación crónica, alteraciones de niveles estrogénicos en las mujeres). Según la sociedad que se consulte, se recomienda o su medición una vez en la vida como screening universal o en aquellos pacientes con historia personal o familiar de ECV (1,2,3,9). Por el momento no hay comercializados tratamientos dirigidos a reducir los niveles en sangre de Lp (a) aunque hay diversas moléculas en estudio con resultados prometedores como olpasirán y pelacarsen (3,9). Por el momento, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina (iPCSK9), (9) alirocumab y evolocumab, son los únicos que han demostrado disminuirlos, pero no se conoce el impacto que puede tener este efecto de manera independiente del resto de efectos que producen los iPCSK9(2,9).

Otra de las nuevas incorporaciones es la ApoB; una molécula presente en las lipoproteínas aterogénicas (remanente de quilomicrones, VLDL, LDL) que por lo tanto, podría representar una mejor aproximación al RCV que la medición únicamente del LDL-c. Su medición estaría especialmente indicada en aquellos pacientes con altos niveles de TG, diabetes, niveles muy bajos de LDL-c o síndrome metabólico (1,2). En relación con la ApoB se encuentra el col-no-HDL, que es un equivalente a su determinación. Su valor se obtiene de restar el HDL-c al colesterol total (1,2). Podría por tanto, ser una alternativa a la medición de ApoB en aquellos centros que no dispongan de dicho recurso.

NIVELES OBJETIVO

A lo largo de las últimas versiones de la guía de la European Society of Cardiology (ESC) sobre prevención de la ECV se ha incidido en la importancia de individualizar el riesgo para cada paciente, modificándose los umbrales objetivo. Para ello, la guía de 2021 nos indica que el primer paso a realizar es aplicar las escalas SCORE2 y SCORE2-OP (older people, para personas de 70 años o más), para calcular su riesgo de ECV a 10 años, utilizando como referencia las tablas de riesgo que hay para los distintos países en función de las regiones de riesgo que definen (países de bajo riesgo, moderado o alto o muy alto).necesario conocer los antecedentes de los pacientes (principalmente diabetes mellitus sin lesión en órgano diana, con lesión en órgano diana, enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular) ya que esto será tenido en cuenta a la hora de valorar los niveles de LDL-c objetivo. Estos valores serán menores de 100, 70 o 55mg/dl en función del riesgo individual o de las comorbilidades de cada paciente. La equivalencia en Colesterol no-HDL es 131, 100 y 85 mg/dl y  100, 80 o 65 mg/dl en ApoB (2).

TERAPIAS

Este ha sido el ámbito que más ha evolucionado en los últimos años en el campo de las dislipemias, mediante el descubrimiento de  tanto nuevas dianas, como diversos mecanismos de acción sobre dichas dianas, aumentando el arsenal terapéutico disponible. A continuación se presenta un breve resumen de las distintas familias de fármacos de las que se dispone en la actualidad.

Estatinas

La familia de las estatinas es el grupo más ampliamente extendido en la práctica clínica. Actúan mediante la inhibición de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), disminuyendo principalmente el LDL-c y otros lípidos de manera secundaria(3). Como efecto colateral, pueden elevar los niveles de PCSK9, molécula que participa en el mecanismo de degradación del LDL-receptor, lo cual puede explicar los resultados sinérgicos al combinarlas con inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) (4). Está muy bien establecido su papel en la reducción del RCV, tanto por su efecto hipolipemiante, como estabilizador de la placa de ateroma y antiinflamatorio (1,2,3).

Habitualmente se clasifican en estatinas de alta, moderada o baja potencia que resultan en distintas alternativas a valorar en función de los objetivos terapéuticos (2,10). Esto es relevante y debe tenerse en consideración ya que efectos adversos como las mialgias, la elevación de CPK o la diabetes inducida por estatinas, se relacionan con la dosis y la potencia hipolipemiante (3). En este sentido, cabe destacar que la mayoría de los cuadros de mialgias no están realmente relacionados con las estatinas, y que, si efectivamente se produce este efecto u otros como la elevación de la CPK, se pueden llevar a cabo distintas estrategias como la reducción de dosis o sustitución por otra estatina; no siendo siempre necesaria su supresión de por vida (3,10).

Inhibidores de la absorción de colesterol

La ezetimiba es el único fármaco de esta familia, actúa inhibiendo la proteína Nieman-Pick-C1-like protein (NPC1-L), impidiendo la absorción intestinal de colesterol lo cual disminuye el LDL-c  hasta un 15-25%. Su efecto se ve potenciado al combinarlo con estatinas, motivo por el cual siempre se administra de manera conjunta  aunque puede plantearse en monoterapia en pacientes con intolerancia real a las estatinas (3). De forma similar a como pasa con las estatinas, la ezetimiba regula a la alza la expresión de PCSK9 (4). Este fármaco ha demostrado reducir el RCV, principalmente asociado a estatinas, pero también en monoterapia (estudiado en pacientes >75 años) (3,6). Aunque por lo general es un fármaco bien tolerado, los efectos adversos más frecuentemente descritos son el cansancio y las molestias intestinales (10).

Secuestradores de ácidos biliares

En esta familia encontramos principalmente a la colestiramina y al colestipol, dos fármacos que actúan inhibiendo la absorción de colesterol que se reincorpora de los ácidos biliares por circulación enterohepática, disminuyendo el LDL-c entre un 8 y un 20%(3). Pueden elevar los TG, por lo tanto, deben evitarse en pacientes con HTG(3). Han demostrado la reducción del RCV en combinación con estatinas, pudiendo ser una opción terapéutica en pacientes que no alcanzan sus objetivos a pesar de estar en tratamiento con dosis máximas de estatinas. Sin embargo, su uso no está tan extendido debido a los frecuentes efectos adversos de tipo gastrointestinal que presentan (2,3). Sería una opción a tener en cuenta en pacientes embarazadas (1).

Lomitapida

La lomitapida es un inhibidor selectivo de la proteína transferidora de TG. Disminuye el LDL-c entre un 30 y un 50% y los TG entre un 20 y un 30% (3). Por el momento únicamente está indicado en casos de hipercolesterolemia familiar con mal control como última línea dados los escasos estudios clínicos al haber sido desplazado por los iPCSK9 (3). Los principales efectos adversos que presenta es la aparición de síntomas digestivos y la elevación de enzimas hepáticas.

Ácido bempedoico

En este caso se trata de un profármaco que una vez metabolizado a nivel hepático, inhibe la ATP-citrato-liasa, enzima que participa en la síntesis de colesterol dos eslabones antes que el punto en el actuarían las estatinas. Teóricamente este metabolismo únicamente hepático disminuye la probabilidad de mialgias y alteraciones musculares (11). Administrado en monoterapia reduce entre un 15 y un 20 % los niveles de LDL-c (3). El estudio CLEAR ha demostrado que además de reducir el RCV, no produce un aumento de diabetes mellitus, como ocurre con las estatinas (6,11). Se propone su uso en pacientes con intolerancia a las estatinas y un mal control lipídico (2). Su principal efecto adverso es la aparición de cefaleas; aunque en los ensayos clínicos también se objetivaron más casos de gota y colelitiasis entre aquellos que recibieron ácido bempedoico frente a los que recibieron placebo (junto con otros efectos más raros como rotura tendinosa y fibrilación auricular (FA) (6,11).

Fibratos

Son los derivados del ácido fíbrico, dentro de los cuales encontramos principalmente al fenofibrato y al gemfibrocilo. Dichos fármacos actúan modulando la actividad del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma hepático, que por diversos mecanismos lleva a la reducción de VLDL y por ende, de TG (3). Aunque de manera secundaria pueden elevar los niveles de HDL, no han demostrado reducción del RCV (1,3). Su indicación es la reducción del riesgo de pancreatitis con niveles de TG extremos, principalmente valores >800-8800 mg/dl o >150 si el resto de los actores lipídicos están controlados y ya se encuentra con dieta y estatinas(3). Los principales efectos adversos son el rash y la aparición de litiasis biliar (1). Se debe tener precaución al combinarse con estatinas al presentar riesgo aumentado de mialgias y rabdomiolisis (1) así como con repaglinida, que  puede desencadenar hipoglucemia (1).

Icosapento de etilo

Se trata de un etil ester purificado de ácido eicosapentaenoico, que forma parte de la familia de los ácidos grasos omega-3 de aceite de pescado (5). Este compuesto, a través de múltiples vías, presenta diversos efectos, principalmente la reducción de TG (un 15-20%) (3), pero teóricamente también otros efectos pleiotrópicos como antiagregación plaquetaria, antiinflamatorio, vasodilatador, etc (5). A partir de estudios como el REDUCE-IT, se ha postulado que el icosapento de etilo disminuye el RCV. Sin embargo, distintos ensayos han presentado resultados contradictorios, generando controversias y cuestionando el posible descenso del riesgo hallado como consecuencia del  placebo utilizado en el REDUCE-IT (al parecer dicho placebo podría incrementar el RCV), por lo que por el momento, este aspecto no está claro (2,5,12,13). Actualmente la ESC plantea su uso en pacientes con RCV alto o muy alto y que presenten TG>135 mg/dl a pesar de estar en tratamiento con estatinas y cambios en el estilo de vida, siempre que sea administrado a dosis altas (2g/2 veces al día) y en combinación con estatinas (2). En cuanto a efectos secundarios, en el ensayo REDUCE-IT se observó una mayor frecuencia de sangrados menores, siendo más acusado en pacientes con enfermedad renal crónica (inversamente proporcional al filtrado glomerular) (5). También se observó una mayor incidencia de FA, sin cambios a nivel de eventos embólicos (5,12), aunque sin alcanzar significación estadística.

Inhibidores de la PCSK-9

La PCSK-9 es una proteína que una vez sintetizada se une al LDL-receptor (LDL-r). Al producirse dicha unión, el complejo sufre endocitosis y es degradado, reduciendo el aclaramiento de LDL-c del torrente sanguíneo. Dentro de los fármacos que actúan a este nivel, están apareciendo diversas familias. Por un lado, encontramos los anticuerpos monoclonales, entre los que destacan principalmente al alirocumab y al evolocumab (en otras regiones como China también está aprobado el tafolecimab) (8). Estos fármacos actúan uniéndose y facilitando por tanto la eliminación de la PCSK-9, lo cual disminuye la degradación de LDL-r, favoreciendo así la captación hepática de LDL-c con lo que consiguen una reducción marcada (hasta un 50-70% ) del LDL-c (1,2,3). Alirocumab y evolocumab han demostrado la reducción del RCV asociados a estatinas (2,3,14) siendo alirocumab el único que ha demostrado reducción de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas (14). Por otro lado, como ya se ha mencionado previamente, son los únicos fármacos que han demostrado disminuir (hasta un 20%) la Lp(a) (9). Se tratan de fármacos de  administración subcutánea cada 2 semanas, presentando como principal efecto adverso reacciones locales leves. En los ensayos realizados, los pacientes tratados sufrieron también una mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior. Se han planteado otros posibles efectos adversos como alteraciones cognitivas, rabdomiólisis o elevación de enzimas hepáticas, sin embargo, por el momento no hay evidencia suficiente como para sostener que estos eventos son debidos a dichos fármacos (14).

Dentro de esta misma familia se encuentra el inclisirán, un compuesto de ARN pequeño interferente (RNAsi) que actúa inhibiendo la síntesis de PCSK-9. Su principal ventaja frente a los anticuerpos monoclonales es su dosificación, subcutánea semestral, lo cual es una ventaja en aquellos pacientes con escasa adherencia terapéutica (4,15). El inclisirán ha demostrado reducir el LDL-c en un 45-55% (3,4,15). De nuevo, sus efectos adversos son las reacciones locales leves relacionadas con la administración, las infecciones del tracto respiratorio superior y aumento de enzimas hepáticas, este último estando todavía en discusión (4,15). Los estudios sobre su impacto a nivel de RCV aún están en desarrollo.

Por último, se están desarrollando otras moléculas como la NNC0385-0434, que se trataría de un iPCSK9 de administración oral. Pese a los resultados prometedores en ensayos clínicos de fase II, se ha decidido discontinuar su desarrollo (7). Otros fármacos similares como la MK-06167, se encuentran todavía en fase de estudio (7).

CONCLUSIONES

La valoración del RCV de los pacientes requiere de la integración de la historia clínica y de diversos datos analíticos cuya interpretación ha variado, siendo destacable el aumento de la importancia de la determinación de ApoB o colesterol-no-HDL junto con la integración del resto de parámetros. Se debe valorar el nivel de RCV con las escalas validadas de cara a individualizar los objetivos de LDL-c o colesterol-no-HDL. Para su tratamiento se presentan actualmente múltiples opciones terapéuticas, de las cuales deberemos valorar tanto su impacto a nivel de reducción de RCV, como el descenso de LDL-c esperado y los efectos adversos que pueden desencadenar a la hora de seleccionar el fármaco de elección para cada paciente.

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