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Eje Intestino-Cerebro: producción de GABA en la Microbiota Intestinal y su relación con los trastornos Depresivos

Eje Intestino-Cerebro: producción de GABA en la Microbiota Intestinal y su relación con los trastornos Depresivos

Autora principal: Jasmín Vanessa Vidal Murillo

Vol. XIX; nº 7; 193

Gut-brain axis: GABA production in the gut microbiota and its relationchips with depressive disorders

Fecha de recepción: 11/03/2024

Fecha de aceptación: 04/04/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 7 Primera quincena de Abril de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 7; 193

Autora principal: Jasmín Vanessa Vidal Murillo

Autor secundario: Alexis Gafaro Montejo

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogotá, Colombia

Resumen

En estudios recientes, se ha confirmado que hay una estrecha relación, entre eje intestino-cerebro, y el microbioma intestinal tiene influencias sobre esta (1). La microbiota humana es el conjunto de microorganismos que residen en nuestro cuerpo (2) Por ende, se cree que una desregulación inmunológica es la causa de muchas enfermedades, entre ellas, la depresión ya que, esta desregulación se puede producir en la primera zona de interacción entre el sistema inmune del hospedador y los microorganismos (3).

La depresión es un trastorno mental común que ha ganado importancia en los últimos años. La organización mundial de la salud estima que para el año 2022 aproximadamente el 3,8% de la población mundial sufre de depresión; por consiguiente, este trastorno afecta negativamente todos los aspectos de la vida de una persona, incluyendo las relaciones interpersonales, el desarrollo de la personalidad, así como también el rendimiento académico y laboral.

El aumento en los casos de depresión, la falta de atención oportuna y los diagnósticos incorrectos han llevado a un aumento en la prevalencia de esta enfermedad. Como resultado, ha surgido un interés para conocer mejor la estrecha relación que guarda la microbiota con el cerebro y establecer con precisión las relaciones que hay entre los diferentes mecanismos que operan en el eje intestino-cerebro.

Palabras clave

depresión, microbiota intestinal, salud mental, eje intestino-cerebro, neurotransmisores, GABA.

Abstract

In recent studies, it has been confirmed that there is a close relationship between the gut-brain axis, where the intestinal microbiome acts as a mediator (1). The human microbiota is the collection of microorganisms that reside in our body (2). Therefore, it is believed that immune dysregulation is the cause of many diseases, including depression; this dysregulation can occur in the first zone of interaction between the host’s immune system and microorganisms (3).

Depression is a common mental disorder that has gained importance in recent years. The world health organization estimates that by 2022 approximately 3.8% of the world´s population will suffer from depression; consequently, this disorder negatively affects all aspects of a person’s life, including interpersonal relationships, personality development, as well as academic and work performance.

The increase in depression cases, lack of timely attention, and incorrect diagnoses have led to an increase in the prevalence of this disease. As a result, there has been an interest in better understanding the close relationship between the microbiota and the brain, and accurately establishing the relationships between the different mechanisms operating in the gut-brain axis.

Keywords

Depression, intestinal microbiota, mental health, gut-brain axis, neurotransmitters GABA.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Introducción

En la comunidad científica se ha despertado un notorio interés en la relación existente entre la microbiota intestinal y el cerebro y los efectos en la salud mental propiamente dicha, por ello, en este texto se pretende comprender la relación entre la microbiota intestinal y la depresión, analizando cómo los cambios en la microbiota pueden influir en la salud mental y emocional, específicamente en la aparición y desarrollo de trastornos depresivos, y utilizar esta información para proponer medidas preventivas que promuevan el equilibrio en la micro flora intestinal y de esta manera se mejore el bienestar mental de las personas afectadas por esta enfermedad.

La depresión se ha convertido en uno de los trastornos mentales más comunes y de mayor importancia en salud pública; por ende, la organización mundial de la salud estima que para el año 2022 aproximadamente 280 millones de personas en todo el mundo sufren de depresión, y el impacto en la calidad de vida de quienes lo padecen es significativo. Actualmente, esta enfermedad es cada vez más frecuente, ya puede afectar a cualquier grupo poblacional, desde niños hasta adultos mayores.

La depresión es un trastorno mental que se caracteriza por un sentimiento de tristeza persistente que conlleva a la pérdida del placer o el interés por actividades durante largos periodos de tiempo (4). Los trastornos depresivos alcanzan en la comunidad una prevalencia anual cercana al 5% de la población, con una prevalencia para toda la vida de un 15%, (5). Predomina en las mujeres y cada vez es más frecuente en adolescentes y niños.

Por otra parte, la microbiota intestinal, también conocida como flora intestinal, es una comunidad de microorganismos reunidos en un nicho ecológico determinado (6). En los últimos años, se ha descubierto que esta comunidad de microorganismos desempeña un papel importante en los procesos de salud y enfermedad y su relación con el cerebro ha despertado un gran interés en la comunidad científica.

La teoría del eje intestino-cerebro descrita por primera vez por el médico Robert Whytt, y desarrollada posteriormente por distintos autores, sugiere que existe una comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro (7), lo que significa que los cambios en la microbiota intestinal pueden afectar nuestra salud mental y emocional, incluyendo el desarrollo de trastornos como la depresión.

Método

Para el desarrollo de este artículo se empleó una metodología descriptiva que parte de una revisión bibliográfica desde un método deductivo, articulado desde lo general a lo particular, y que converge con esa revisión bibliográfica al tomar en cuenta la transversalidad que posibilita un acercamiento a la comprensión del denominado eje intestino-cerebro como posible factor de riesgo a la salud mental, concretamente a trastornos depresivos realizó el diseño metodológico que orientaría el trabajo para el análisis y la categorización de la bibliografía a revisar, que partió de una observación documental de fuentes primarias: se llevó a cabo la búsqueda de bibliografía en las bases de datos Google scholar, Pubmed, Research Rabbit y Redalyc, libros y reseñas en idioma español e inglés, que se clasificaron cronológicamente en fichas de trabajo/bibliográficas bajo el referente de que la investigación es selectiva y siempre insuficiente para el desarrollo de la ciencia misma.

Desarrollo

3.1. depresión

Según el ministerio de salud de Colombia, en la región de las Américas, los trastornos mentales, neurológicos, por consumo de sustancias y el suicidio representan más de un tercio (34 %) del total de años vividos con discapacidad, siendo los trastornos depresivos la mayor causa de discapacidad. Casi 100.000 personas mueren por suicidio cada año en la región. Con esto, se establece que los trastornos depresivos suponen una problemática en aumento y de gran interés en salud pública; por su prevalencia, causa numerosas incapacidades, su tratamiento es de alto costo y puede provocar la muerte del paciente por suicidio, afectando así también sectores sociales y económicos.

Para su diagnóstico el paciente debe presentar cinco o más de los siguientes síntomas durante dos semanas y uno de ellos debe ser la incapacidad de sentir placer o estado de ánimo depresivo (8).

  • Estado de abatimiento
  • Disminución importante de interés o capacidad de sentir placer
  • Aumento o pérdida significativa de peso
  • Insomnio o hipersomnia
  • Fatiga o perdida de energía
  • Capacidad disminuida de pensar o concentrarse
  • Retardo psicomotor
  • Pensamientos suicidas
  • Pensamientos de culpa
  • Pensamientos de inutilidad

La depresión, es consecuencia de diversos factores endógenos (determinados por componentes internos) y exógenos (determinados por variables externas) que varían de persona a persona dependiendo de su posición socioeconómica, experiencias con situaciones traumáticas, baja autoestima, inestabilidad emocional, pero también pueden influir factores genéticos, biológicos o ambientales (9).

Los tratamientos actuales para la depresión van desde la psicoterapia, enfocada en la parte actitudinal del paciente y el tratamiento con antidepresivos, quienes proporcionan un enfoque farmacológico para corregir el desequilibrio de neurotransmisores como la serotonina, norepinefrina y dopamina,  ubicados en las vesículas sinápticas  del cerebro (10); no obstante, el tratamiento con estos fármacos en algunos casos puede ser permanente, causando problemas subyacentes como la adicción o  dependencia al medicamento, por los  efectos sedativos y de alteración en la conciencia que generan.

Habitualmente se promueve la toma de medicación por tiempo indefinido lo que, además de generar disbiosis en el intestino (11), propicia que los pacientes consuman antidepresivos de forma crónica; algunas personas abandonan el tratamiento de forma brusca lo que puede provocar la aparición del síndrome de abstinencia (21).

3.2. La microbiota

La microbiota hace referencia a todos los microorganismos que se localizan en diferentes partes del cuerpo (principalmente el intestino) y que en conjunto cumplen diferentes funciones (muchas aún desconocidas) de importancia, como procesos metabólicos para la recuperación y absorción de nutrientes (12), distribución de las grasas o la protección del huésped hacia posibles patógenos externos, gracias a su papel en la respuesta del sistema inmune innato y adaptativo (11).

 La microbiota intestinal es un órgano más, perfectamente integrado en la fisiología del individuo (15). Una de las conexiones de mayor interés es la del cerebro y el intestino (eje intestino-cerebro) donde se ha demostrado que existe una conexión bidireccional entre estos sistemas, por lo que, de la homeostasis del tracto digestivo y la microbiota depende el desarrollo o no de muchos trastornos neurológicos como el párkinson o los trastornos depresivos.

Se calcula que el número total de microorganismos que componen la microbiota es de 10 × 1014, lo que supone una cantidad diez veces mayor que el número total de nuestras células. (16). Estos microorganismos en su mayoría son bacterias, pero también se encuentran protozoos, arqueas, hongos y levaduras, que se adaptan al huésped y son dependientes de la posición geográfica, los estilos de vida, el tipo de alimentación y el uso de medicamentos como los antibióticos.

Se calcula que el número total de microorganismos que componen la microbiota es de 10 × 1014, lo que supone una cantidad diez veces mayor que el número total de nuestras células (16).  Estos microorganismos en su mayoría son bacterias, pero también se encuentran protozoos, arqueas, hongos y levaduras, que se adaptan al huésped y son dependientes de la posición geográfica, los estilos de vida, el tipo de alimentación y el uso de medicamentos como los antibióticos.

La densidad microbiana está dominada por bacterias, que en su mayoría son de tipo anaerobias estrictas (14), lo que quiere decir que obtienen la energía a través de la fermentación o respiración en ausencia de oxígeno. En la tabla 1 se presentan las bacterias presentes en el intestino humano y su función.  A pesar de la gran diversidad en los microorganismos presentes en la flora intestinal se destaca la presencia de bacterias del filo bacteroidetes y firmicutes, que constituyen aproximadamente el 35% del total en cada caso, seguidos por las Actinobacterias, que serían algo menos del 10% (17). Las personas que presentan una menor densidad bacteriana en la microbiota intestinal tienen mayor riesgo de padecer trastornos mentales como la depresión y la ansiedad (17). La dieta es uno de los factores que más afecta la composición de la microbiota, dietas altas en grasas y proteínas favorecen el crecimiento de Bacteroides spp, mientras que los carbohidratos se relacionan con el género Prevotella spp.

La microbiota se empieza a desarrollar plenamente desde el momento del nacimiento, del tipo de parto depende la exposición a estos microorganismos que luego formarán parte de la microflora; la lactancia y factores como infecciones en el embarazo son determinantes para la colonización, pues la microbiota intestinal de bebés nacidos por vía vaginal, es consistente con la microbiota intestinal-vaginal de la madre (22). Después del año de edad, se evidencia una microbiota compleja, indicando que, el desarrollo adecuado de este sistema está determinado en gran medida por las condiciones del nacimiento y por la herencia de madre a hijo.

Estudios de microbiota basados en el ADN han detectado especies bacterianas en las placentas de madres sanas, en el líquido amniótico de bebés prematuros, y en el meconio (22).es decir, que el espacio intrauterino no es estéril como anteriormente se creía, y que, los procesos de colonización avanzan conforme al término del embarazo y se potencia a lo largo de la vida.

3.3. Eje intestino cerebro

El eje intestino cerebro consiste en una compleja comunicación bidireccional, conformada por el sistema entérico, la microbiota intestinal, el sistema nervioso central (SNC), el sistema endocrino e inmune y el eje hipotalámico pituitario suprarrenal (HPA) (18), que en conjunto juegan un papel importante en los procesos de señalización y comunicación neuronal. Esta comunicación se produce gracias al nervio vago, el sistema circulatorio y el sistema inmune entre otros (16). Este sistema, está estrechamente relacionado con los procesos de salud y enfermedad, especialmente en las enfermedades mentales como la depresión, pues, gracias a la conexión que se produce a través de señales bioquímicas producidas por las bacterias se ven afectados factores como el estado de ánimo o las emociones.

Es así como con el descubrimiento de la variedad y complejidad presentes en el intestino se ha dado luz a nuevos estudios sobre los procesos de salud y enfermedad en el ser humano, pues “Si bien los factores estresantes psicológicos y físicos pueden afectar la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal, los cambios experimentales en el microbioma intestinal pueden afectar el comportamiento emocional y los sistemas cerebrales relacionados” (25). De igual forma, las manifestaciones clínicas de enfermedades mentales como la depresión también expresan procesos fisiopatológicos en la función intestinal, como malestar abdominal, diarrea o estreñimiento.

Las bacterias de la microbiota intestinal juegan un papel importante en la producción de neurotransmisores; en la tabla 2 se presentan las principales bacterias productoras de neurotransmisores de importancia como el GABA.  estas son sustancias que facilitan la comunicación neuronal, la transmisión sináptica es la principal forma de comunicación entre neuronas, y da lugar a redes neuronales donde el balance adecuado entre excitación e inhibición permite el correcto funcionamiento del cerebro (18).

Es así como las bacterias influyen de manera directa en el estado mental; la serotonina, por ejemplo, es un neurotransmisor de importancia que promueve la regulación del estado de ánimo, la conducta, la atención o el sueño entre otros (19).  Se estima que alrededor del 90% de la serotonina del cuerpo se produce en el intestino, la cual es sintetizada principalmente por bacterias del género Lactobacillus y Bifidobacterium (34), un desequilibrio en la serotonina se asocia con diferentes condiciones patológicas, como el síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad cardiovascular y la depresión (20).

Por otro lado, uno de los neurotransmisores de mayor importancia, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor del SNC, por su capacidad de relentizar la actividad cerebral, es de relevancia en situaciones de estrés y ansiedad además de promover la conciliación del sueño. (24), Algunas bacterias intestinales, como los Lactobacillus y Bifidobacterium, tienen la capacidad de sintetizar GABA a partir del ácido glutámico (33).

Estudios experimentales realizados en animales libres de gérmenes (GF) en comparación con animales libres de patógenos específicos (SPF) demostraron que existe una respuesta alterada de las funciones del SNC y el HPA como la actividad motora, mayor respuesta al estrés, anomalías neuromusculares y ansiedad de mayor gravedad en los animales GF (27) y que así mismo, estas alteraciones eran controladas después de la colonización animal de forma específica con bacterias como Lactobacillus helveticus y Bifidobacterium longum.; Sin embargo, el éxito de la restitución de la microbiota para mejorar la respuesta del HPA se debe garantizar en una etapa temprana, lo que es indicativo de que la exposición a microorganismos en una fase oportuna en el desarrollo de los individuos es crucial para la salud mental en el futuro.

3.4. microbiota intestinal y el GABA

Además de participar en procesos metabólicos e inmunológicos, la microbiota intestinal influye en la neurogénesis, la función cognitiva y la salud del cerebro; cada microorganismo afecta al cuerpo humano de distintas maneras, esto hace que el eje intestino- cerebro sea uno de los fenómenos más complejos que existe (23).

El cerebro se comunica con la microbiota entérica directamente mediante la liberación de moléculas de señalización en la luz intestinal (25) por lo que, cambios en la composición de la microbiota intestinal puede provocar daño y deterioro en esta vía de comunicación influyendo así en la manifestación de enfermedades neuropsiquiátricas.

El microbioma afecta la salud mental por medio de la producción de metabolitos, sustancias químicas y neurotransmisores que afectan el funcionamiento del cerebro, por ejemplo, el ácido gamma aminobutírico (GABA) es producido por bacterias del género Bacillus, y a su vez, el ácido glutámico lo producen bacterias del género Corinebacterium spp y Lactococcus spp (ver tabla 2); Esta capacidad bioquímica surge de la gran diversidad microbiana que se encuentra en el sistema gastrointestinal (28).

El ácido gamma aminobutírico (GABA) es considerado el neurotransmisor inhibitorio por excelencia en el Sistema Nervioso Central (29) y su importancia radica en la capacidad que tiene de regular diferentes funciones fisiológicas, presentando beneficios a la salud asociados a sus efectos antihipertensivo, tranquilizante y/o antidepresivo (30).

El GABA se produce a partir de la α-descarboxilación irreversible del glutamato por la enzima glutamato descarboxilasa (GAD65; GAD67) (31), pero también puede ser sintetizada a partir de un producto originado de la diamina putrescina (1,4- diamino-butano) denominado butiraldehído (ALDH 1ª1) (32) como se muestra en la figura 1. sabiendo esto, un estudio realizado por University College Cork que pretendía evaluar la capacidad de cepas bacterianas de Lactobacillus y Bifidobacterium provenientes del intestino humano para producir GABA a partir de glutamato monosódico, logró demostrar que la cepa bacteriana de Lactobacillus brevis DPC6108 tiene la capacidad de convertir el 100% del glutamato monosódico en GABA (33) lo que apoya la idea de que esta biosíntesis ocurre in vivo.

Así mismo, una investigación realizada en el año 2020 en donde se analizaron siete especies diferentes del género Bifidobacterium en las que se incluyen cepas de  B. adolescentis, B. angulatum, B. dentium, B. merycicum, B. moukalabense, B. ruminantium y B. samirii y su aptitud para producir GABA in vivo en ratas, se evidenció que las ratas que recibían suplemento de cepas de B. adolescentis presentaban niveles elevados de GABA a comparación de suplementos de cepas de las otras especies analizadas (la cuantificación del GABA se efectuó en las heces de las ratas utilizado un kit comercial de ELISA);  esto revela que Bifidobacterium adolescentis es un modelo en la producción de GABA en el tracto gastrointestinal humano y que a su vez, la carga de Bifidobacterium adolescentis a nivel de la microbiota intestinal esta correlacionado con trastornos mentales como la ansiedad y la depresión (35).

3.5 tratamientos alternativos para la depresión

Actualmente el tratamiento para la depresión depende de las características específicas de cada paciente siendo la psicoterapia y la farmacoterapia las principales indicaciones sin embargo, y como se ha trabajado en este texto, los trastornos depresivos están asociados la disbiosis intestinal, ya que los pacientes que sufren de esta y otras patologías presentan una menor diversidad microbiana (36).

El trasplante fecal (FMT)es un procedimiento que consiste en transferir la microbiota intestinal de un donante sano a un receptor para restaurarla, se trata de una técnica que supone una nueva línea de investigación en manipulación de la microbiota intestinal, que, a diferencia de los probióticos, introduce una comunidad de microorganismos intestinales para reemplazar o reparar la microbiota originaria. (36).

Este tratamiento está indicado principalmente para pacientes que presentan alguna enfermedad entérica como el síndrome de intestino irritable o infecciones recurrentes por Clostridium difficile (37), que no han tenido éxito con ningún otro tratamiento. Por su complejidad a la hora de escoger un buen candidato como donante, aún no es una terapia que comúnmente se indique, ya que al trasplantar estos microorganismos cabe la posibilidad de transferir patógenos. Aún no existen muchos estudios que respalden la posibilidad de que este tratamiento también pueda aliviar enfermedades como la depresión.

 La farmacodependencia por parte de pacientes con enfermedades mentales cada vez es más común, por lo que es relevante incursionar en nuevas estrategias terapéuticas que minimicen los efectos adversos de los medicamentos y que promuevan la salud en todos los aspectos.

Conclusiones

En el artículo Eje Intestino-Cerebro: bacterias productoras de GABA en la Microbiota Intestinal y su relación con los trastornos Depresivos Se concluye que existe una estrecha relación entre el eje intestino-cerebro, donde la microbiota intestinal juega un papel importante en los procesos de señalización y comunicación neuronal. Se demuestra que bacterias de la microbiota intestinal como Lactobacillus y Bifidobacterium pueden influir en el estado de ánimo, las emociones y la función cerebral a través de la producción de neurotransmisores como la serotonina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA), por lo que, estas bacterias están directamente relacionadas en la manifestación de enfermedades mentales como la depresión y la ansiedad.

Además, se ha observado que la disbiosis intestinal, caracterizada por una menor diversidad microbiana, está asociada con trastornos depresivos.

En cuanto a los tratamientos alternativos para la depresión, se menciona el trasplante fecal como una nueva línea de investigación en la manipulación de la microbiota intestinal. Sin embargo, aún no es una terapia aplicada al tratamiento de trastornos como la depresión. Se destaca la importancia de explorar nuevas estrategias terapéuticas que minimicen los efectos adversos de los medicamentos y promuevan la salud en todos los aspectos.

Ver anexo

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