serían identificadas por estas modelos. Se necesitan modelos animales más útiles que sigan más estrechamente los rasgos clínicos de asma en el hombre. (6)
Uno de los mayores problemas a resolver es el reconocimiento de diferentes fenotipos o endotipos de asma, con diferentes respuestas a los medicamentos usados. (7,8) Al aparecer tratamientos más específicos, como son los bloqueadores de las citoquinas, o de las quinasas, estas drogas serian entonces eficaces en sólo una pequeña proporción de pacientes, por lo que este grupo debe ser identificado para poder dirigir adecuadamente las nuevas terapias. En la actualidad se enfrenta a la pobre eficacia de la anti-inmunoglobulina E (anti-IgE), el cual sólo es eficaz en una pequeña proporción de pacientes asmáticos alérgicos con IgE elevado.
Mediadores lipídicos
Más de 100 mediadores lipídicos están involucrados en el complejo proceso inflamatorio del asma, (9) entonces el bloqueo de la síntesis o del receptor de un solo mediador parece ser ineficaz. Los únicos antagonistas de mediadores lipídicos en uso actualmente son los antileucotrienos que bloquean el receptor del cysteinil-leucotrien (CysLT1), pero estas drogas son mucho menos eficaces que los esteroides inhalados (ICSs). Existen otras drogas que inhiben los receptores o síntesis de mediadores lipídicos, las cuales están actualmente en estudio. La fosfolipasa A2 (PLA2) inhibe la generación de mediadores lipídicos de la membrana fosfolipídica, entonces teóricamente pueden ser eficaces para el tratamiento del asma, aunque existe cierta incertidumbre acerca de si es necesario bloquear la secreción de los mediadores o de la isoforma citosólica del PLA2, además no se conoce la seguridad y selectividad de estos inhibidores. (10) La enzima 5-lipoxigenasa (5′-LO) actúa a través de la proteína activadora del 5’LO (FLAP), por lo que existe actualmente varios inhibidores de 5′-LO y del FLAP en desarrollo. Estas drogas podrían ser más eficaces en pacientes con infiltración neutrofílica porque ellos bloquean la producción de leucotrienos (LT) B4. Sin embargo, el antagonista del receptor LTB4 (BLT1) no ha mostrado efecto en el asma ligera o moderada. (11)
Los mastocitos producen la prostaglandina (PG) D2, las células de Th2 y dendríticas activan los receptores de DP2, conocido como el receptor homologo del quimo atrayente de las células Th2 (CRTh2), el cual es un mediador de la quimo taxis de las células Th2 y los eosinófilos. (12) En la actualidad existen muchos antagonistas de CRTh2 en proceso de experimentación, incluso el AMG-853 OC000459 y MK-2746 que han mostrado eficacia clínica en el tratamiento oral para el asma y la rinitis. El PGD2 activa también los receptores DP1, los cuales median la vaso dilatación y refuerza la polarización de las células Th2 por las células dendríticas. Para que la relación antagonistas DP1/DP2 sea más eficaz, es necesario que el inhibidor de sintetasa de PGD para bloquear la síntesis de PGD2, lo que también prevendría los efectos bronco constrictores del PGD2 que son mediados por vía de los receptores del prostanoide del tromboxano (TP) de la musculatura lisa de la vía aérea.
Moduladores de la citoquinas
Las citoquinas juegan un papel crítico en la inflamación crónica y remodelación de la vía aérea y se ha vuelto un objetivo importante en el tratamiento del asma. (13) Por lo que ya han sido implicados más de 50 citoquinas en la fisiopatología del asma, y algunos ya han sido objeto de ensayos clínicos.
Bloqueo de citoquinas
La inhibición de las citoquinas interleuquinas (IL-4), producidas por las células Th2, por la inhalación de los receptores solubles, no han mostrado mejoría en pacientes asmáticos, pero existe interés en los bloqueadores de la IL-13, una de las citoquinas que regulan la formación de inmunoglobulina E (IgE), particularmente en el asma severa. La pitrakinra, es una forma mutada de IL-4, que bloquea el receptor α (IL-4Rα), receptor común de IL-4 y IL-13, lo que reduce significativamente la respuesta de los asmáticos ligeros a alérgenos administrados por nebulización. (14) Varios anticuerpos bloqueadores de la IL-13 e IL-4Rα están actualmente bajo ensayo clínico, pero hasta ahora los resultados en el asma severa han sido desfavorables. Puede ser necesaria la selección cuidadosa de pacientes para encontrar el fenotipo con altos niveles de IL-13, en el esputo. La señalización de IL-4 e IL-13 a través del STAT6 (signal transduction-activated transcription factor) y los pequeños inhibidores moleculares, como AS1517499, han sido desarrollados con una respuesta activa en modelos murinos. (14)
La IL-5 muestra una gran importancia en el desarrollo de la inflamación mediada por eosinófilos, un anticuerpo bloqueador de la IL-5 (el mepolizumab) reduce los eosinófilos de la circulación y del esputo de pacientes asmáticos, pero desafortunadamente no tiene el efecto apetecido en la respuesta al alérgeno inhalado, la hiper reactividad bronquial, función pulmonar, o la frecuencia del exacerbaciones en pacientes asmáticos. (2,15) Sin embargo, recientes estudios con mepolizumab han reducido la frecuencia de exacerbaciones en pacientes seleccionados con incremento de eosinófilos en el esputo a pesar de altas dosis de ICSs, aunque no hubo mejoría en los síntomas, función pulmonar, o híper reactividad bronquial. (16,17) Un anticuerpo contra el receptor de la IL-5 (IL-5Rα) también ha sido estudiado. Los oligonucleótidos desensibilizante inhalados, que actúan bloqueando la cadena β común del receptor de la IL-5 y el factor estimulador de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF) junto con el receptor del quimo quina CCR3 (TPI ASM8) tiene un pequeño efecto de reducción de la respuesta de la vía aérea al alérgeno. (18)
Otra citoquina que ha sido objeto de profundos estudios en el asma bronquial es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) –α, la cual juega un importante papel en el asma severa. Varios estudios sugirieron que las terapias con del anti-TNF (TNF anticuerpo bloqueador del TNF, infliximab o el receptor soluble, etanercept) han sido útiles reduciendo síntomas, exacerbaciones, y hiperreactividad bronquial en pacientes con asma severa, pero un reciente ensayo multicéntrico con un el anticuerpo golimumab no mostró beneficios en la función pulmonar, síntomas, o exacerbaciones, y se aprecio incrementos de cuadros neumónicos y cáncer. (19)
Otros bloqueadores de las citoquinas que están actualmente en estudio en pacientes asmáticos, incluyen la IL-9, IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF (factor estimulante de la colonia granulocito/monocito), y linfopoyetina estromal del timo (TSLP). La L-17 ha atraído el interés en el asma severa porque puede ser un mediador de inflamación neutrófila en el asma severa. (18)
Terapias con citoquinas
Otras citoquinas también pueden inhibir el proceso inflamatorio en el asma y por consiguiente podrían ser considerados como una terapéutica eficaz. Por ejemplo, la IL-10 tiene un amplio espectro anti inflamatorio, y su secreción esta disminuida en el asma severa. (20) La IL-10 ha sido eficaz en modelos animales, pero su eficacia no se ha demostrado en el asma humana. Otros miembros de la súper familia de la IL-10 también han mostrado tener efectos anti inflamatorios en el asma pero hasta ahora no se han sido