investigado. La IL-12 regula el equilibrio entre las células Th1 y Th2 y puede suprimir las células Th2, reduciendo la inflamación eosinofílica y la IgE. Aunque inyecciones repetidas de IL-12 disminuyen los eosinófilos circulante en pacientes asmáticos, no reduce la respuesta a alérgenos inhalados o la hiper reactividad bronquial, al igual que los inhibidores de la IL-5. (21) Además, esta citoquina tiene serios efectos adversos, como el malestar general y arritmias cardíacas. El interferon (IFN) -γ también suprime las células de Th2 pero tiene serios efectos adversos.
Los interferones tipo I, (IFNα, IFNβ) y tipo III (IFNλ1/IL-29) tienen efectos antivirales y anti inflamatorios, y su secreción esta disminuida en el asma, lo que resulta en un incremento de la susceptibilidad y respuesta a los virus del tracto respiratorio superior, como el rinovirus y el virus sincitial respiratorio, causas comunes de exacerbación severa. (22) Los interferones IFNβ o IFNγ inhalados puede ser beneficiosos tratando o previniendo las exacerbaciones del asma.
Antagonistas de las Quimo quinas
Las quimo quinas son pequeñas citoquinas que atraen las células inflamatorias, incluso mastocito, eosinófilos, y células Th2 en las vías aéreas y por consiguiente se convierten en objetivos apropiados para la terapia, particularmente cuando son señalizados a través de la proteína G acoplada a los receptores para que puedan desarrollarse las pequeñas moléculas inhibidoras. (23) El enfoque de mayor interés ha sido sobre la importancia del receptor de la quimo quina CCR3, el cual se expresa predominantemente en los eosinófilos y media la respuesta quimo táctica, al eotaxin (CXCL11), que se secreta en el asma. También existe la CCR3 en los mastocitos y algunas células Th2. Varios inhibidores de la molécula pequeña de CCR3 han sido estudiadas, pero no se ha informado aun sus efectos en el asma, y muchos estudios se han discontinuado por problemas de toxicología. Un oligonucleótido desensibilizante inhalado que actúa sobre CCR3 ha mostrado algún efecto reduciendo los eosinófilos del esputo, pero los resultados son difíciles de interpretar porque se co administró con IL-5 y GM-CSFβ (24) Otros receptores del quimo quinas que han sido estudiados para la terapia del asma son los CCR2 de los monocitos y células de T, el CXCR2 de los neutrófilos y monocitos, y CCR4, CCR8, y CXCR4 de las células Th2. Los anticuerpos bloqueadores de CCR4 resultan en un marcado y prolongado depleción de células de Th2 y reducción de la inflamación bronquial en modelos animales. Algunos pacientes con asma severa tienen un predominio de neutrófilos y concentraciones elevadas de CXCL8 (IL-8) los que actúan a través de CXCR2. Varias moléculas pequeñas antagonistas de CXCR2, como son la SCH527123, se han desarrollado, para tratar la EPOC pero también podrían ser eficaces en el asma neutrofílica Por ejemplo, el SCH527123 oral previene los incrementos de neutrófilos en el esputo inducido por el ozono. (25)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Lo más avanzado de las terapias anti inflamatorias no esteroidales son los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE)-4 que tienen un amplio espectro de efectos anti inflamatorios, inhibiendo las células T, eosinófilos, y los mastocitos, del musculo liso de la vía aérea, células epiteliales, y nervios, siendo muy eficaz en modelos animales. (26,27) Un inhibidor de PDE4 oral, el roflumilast, tiene efecto inhibitorio en la respuesta inducida por alérgenos en el asma y también reduce los síntomas y mejora la función del pulmón igual a las bajas dosis de ICSs, sin embargo el mayor problema de esta clase de drogas son los efectos colaterales, como náusea, dolores de cabeza, y diarrea que limita la dosis. Sin embargo, la mayoría de los efectos de los anti inflamatorios parecen ser mediados por el PDE4B, considerando que la náusea y vómitos, se medían vía PDE4D, lo que sugiere que podría tolerarse bien el uso de los inhibidores selectivos del PDE4B. (28) Otro acercamiento es administrar los inhibidores de PDE4 por inhalación, pero hasta ahora estas drogas no han tenido la eficacia requerida. Los inhibidores de PDE3/4 inhalados también están en el desarrollo y pueden tener la ventaja de la bronco dilatación a través de la inhibición de PDE3. (28)
Inhibidores de la quinasa
Las quinasas juegan un papel crítico en la regulación de la expresión de genes inflamatorios en el asma. (29) El factor de transcripción nuclear –K B (NF –KB) regula muchos de los genes inflamatorios que aparecen anormalmente en el asma y activan la contractura muscular de las vías aéreas. Los inhibidores de las pequeñas moléculas de la enzima IKK2/IKKβ (inhibidor del kinase de KB) bloquean la inflamación inducida por la activación del NF –KB, lo que podría ser una buena alternativa al inhibir la bronco constricción, más esto aun está en fase de ensayo pre clínico. (30) Los mitógenos p38 activados de la proteína quinasa (MAPK) activa los genes inflamatorios de NF –K B y se activa en las células que regulan la inflamación de los pacientes con asma severa. (31) Varios inhibidores de estas pequeñas moléculas están ahora en fase clínica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. (31,32) Un anti sensibilizador que bloquea la quinasa el p38 MAPK mostró su eficacia en un modelo murino de asma. [56] El MAPK p38 juega un papel importante en la activación de GATA3, un factor de la transcripción que regula las células Th2, y la diferenciación celular y la expresión de las citoquinas. (32) Los corticosteroides bloquean la activación de GATA3 y se inhiben por los inhibidores del MAPK. p38 (32)
La fosfoionosito -3- quinasa (PI3K) regula la inflamación y tiene varias isoformas. (33) El PI3Kγ es importante en la respuesta quimo táctica, y la inhibición selectiva, considerando que la activación del PI3Kδ reduce la respuesta a los esteroides a través de reducir la actividad de HDAC2, así que los inhibidores del PI3Kδ pueden revertir la resistencia a los esteroides en el asma severa. La teofilina un inhibidor selectivo de PI3Kδ, y sus derivados que erradican la inhibición del PDE y excitan la PI3Kδ, lo que puede tener cierto valor terapéutico. Los antidepresivos tricíclicos, la nortriptilina puede actuar sobre el PI3Kδ e invertir la resistencia al esteroide. Varios inhibidores del PI3Kδ selectivos están ahora en el desarrollo clínico. (34)
Una preocupación general sobre los nuevos inhibidores de la quinasa son los efectos adversos por mecanismos que han sido encontrados en muchos tipos celulares. Puede ser por consiguiente necesario desarrollar formulaciones inhaladas para el uso en el asma, como se demostró para los corticosteroides.
Bloqueo de las moléculas de adhesión
Otro mecanismo para poder inhibir el proceso inflamatorio es bloquear las moléculas de adherencia que están involucradas en la migración de células inflamatorias desde la circulación sanguínea a la vía aérea. (35) Los inhibidores de las pequeñas moléculas del antígeno tardío -4 (VLA-4, α4β1) que actúa en la migración de eosinófilos y células de T ha sido eficaz en modelos animales, pero hasta ahora ha sido ineficaz en pacientes asmáticos. (36) La inhalación de bimosiamose, un inhibidor pan selectivo, del selectin, tiene efectos inhibidores en los alérgenos que desencadenan las crisis asmáticas, pero