El papel de la microbiota intestinal en el cáncer colorrectal: un análisis de la literatura actual
Autora principal: Dra. Natalia Rodríguez Chacón
Vol. XVIII; nº 13; 644
The role of the intestinal microbiota in colorectal cancer: a review of the current literature
Fecha de recepción: 05/06/2023
Fecha de aceptación: 30/06/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 644
AUTOR PRINCIPAL: Dra. Natalia Rodríguez Chacón, Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0003-0484-2563
AUTORES:
Dr. Carlos Galán Boscán, investigador independiente, San José, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0009-0002-4536-4011
Dr. Antonio Maklouf Lobo, investigador independiente, San José, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-9845-2580
Dra. Catalina Maya Cancino, investigadora independiente, San José, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3342-2704
Dra. Valeria Rojas Chacón, investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-5237-9832
Dra. María José Vargas Vargas, investigadora independiente, San José, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0009-0002-9001-1776
RESUMEN
El microbioma humano está formado por más de 100 billones de microorganismo que incluyen hongos, virus, bacterias y parásitos que se alojan en distintos nichos del cuerpo humano, de estos, el microbioma intestinal es el más estudiado ya que abarca una compleja comunidad microorganismos que vive en simbiosis con el hospedero. Cuando hay un desequilibrio entre la microbiota beneficiosa y la oportunista se crea una alteración en el entorno conocida como disbiosis que se asocia a múltiples enfermedades del tracto digestivo como la enfermedad de Crohn, el síndrome de intestino irritable y el cáncer colorrectal (CCR).
Esta revisión se centrará en la relación del microbioma intestinal con el CCR, en años recientes la relación entre la microbiota intestinal y CCR ha atraído mucha atención científica debido a los mecanismos de carcinogénesis colónica y su relación con los procancerígenos relacionados a la dieta, la comprensión de estos mecanismos facilitará futuros estudios, que sirvan de ayuda para desarrollar nuevas estrategias para el diagnóstico, tratamiento y prevención del CCR.
PALABRAS CLAVE: Microbioma, Bacteria, Cáncer colorrectal, Disbiosis, Oncogénesis, Inflamación
ABSTRACT
The human microbiome is made up of more than 100 billion microorganisms that include fungi, viruses, bacteria, and parasites that live in different niches of the human body. Of these, the intestinal microbiome is the most studied since it includes a complex community of microorganisms that live in symbiosis with the host. When there is an imbalance between the beneficial and the opportunistic microbiota, an alteration in the environment known as dysbiosis is created, which is associated with multiple diseases of the digestive tract such as Crohn’s disease, irritable bowel syndrome and colorectal cancer (CRC).
During this review we will focus on the relationship between the gut microbiome and CRC, in recent years the relationship between the gut microbiota and CRC has attracted a lot of scientific attention due to the mechanisms of colonic carcinogenesis and his relationship with pro-carcinogens diet-related, Understanding these mechanisms will facilitate future studies, which will help to develop new strategies for the diagnosis, treatment, and prevention of CRC.
KEYWORDS: Mirobiome, Bacteria, Colorectal cancer, Dysbiosis, Oncogenesis, Inflammation
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS
Los autores de este manuscrito declaran que: todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses, la investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el manuscrito es original y no contiene plagio, el manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados, han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
El microbioma humano está compuesto por múltiples microorganismos que colonizan diferentes nichos del cuerpo humano, como la piel, los pulmones, la vagina y el tracto gastrointestinal. De estos, la microbiota intestinal es la más estudiada, debido a la presencia de mayor diversidad y número de especies microbianas en comparación con otras partes del cuerpo.(1) La microbiota intestinal es una comunidad compleja de aproximadamente 100 billones microorganismos, como hongos, virus, bacterias y protistas, que habitan en el tracto digestivo y que viven en simbiosis con el hospedero.(1,2)
Al nacer, el tracto gastrointestinal es estéril y la colonización bacteriana comienza durante el paso del bebé a través del canal de parto.(1) La colonización continúa a través de la alimentación y otros contactos con el medio ambiente, Los bebés nacidos por vía vaginal están expuestos a la vagina materna y la microbiota fecal de estos recién nacidos está dominada por Prevotella spp. y Lactobacillus. Los neonatos nacidos por cesárea no entran en contacto directo con la población microbiana vaginal materna, por lo tanto, es más probable que tengan un microbioma dominado por bacterias, como Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium spp., que se derivan de la piel de la madre, el entorno hospitalario y el personal que atendió la cesárea. (1,2) Durante los primeros 2,5 años de vida, la abundancia de Bacteroidetes aumenta continuamente con el desarrollo del niño hasta llegar el microbioma adulto.(2)
El cáncer colorrectal (CCR), es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, ha sido clasificado como el tercero en mortalidad por cáncer, causando cerca de 500.000 muertes por año.(3)
Pese al progreso que se ha hecho en cuanto a diagnóstico, prevención y tamizaje, el CRC sigue siendo uno de los cánceres más letales, con diferentes fenotipos moleculares y fuerte resistencia a las terapias, lo que genera una necesidad imperante de identificar factores de riesgo y biomarcadores para CCR. (3) Se espera que la incidencia de CRC aumente exponencialmente en las próximas décadas como consecuencia de la adopción de un estilo de vida más occidentalizado, está establecido que el consumo de algunos alimentos y nutrientes afectan el riesgo de desarrollar CRC y en los últimos años los hábitos alimenticios han cambiado exponencialmente, especialmente en el mundo occidental, dicha dieta puede presentar efectos sobre la respuesta inmune del hospedero y provocar una respuesta inflamatoria.
Además, el comportamiento dietético también influye en la composición de la microbiota intestinal, que a su vez impacta en la susceptibilidad a enfermedades intestinales. El colon y la válvula ileocecal tienen la mayor densidad de bacterias a lo largo del tracto gastrointestinal, lo que podría apuntar hacia un papel importante para la microbiota en CCR, estudios en pacientes con CCR vinculó la relación de la microbiota intestinal con el CCR, lo que condujo a la identificación de especies bacterianas específicas que promueven la oncogénesis. (4)
LA MICROBIOTA DEL INTESTINO HUMANO
El intestino humano es un ecosistema microbiano muy poblado donde hay 100 mil millones de bacterias en el intestino humano. con un peso aproximado de 1,5-2 kg. Bacteroidetes y Firmicutes son las principales especies de la microbiota intestinal adulta, normalmente, las bacterias colónicas existen en un simbiosis beneficiosa con con el ser humano.(5)
La microbiota intestinal se puede diferenciar en bacterias beneficiosas y bacterias oportunistas, estas últimas pueden causar infecciones. Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococos, y Propionibacteria son algunos de los microbios beneficiosos, mientras que los grupos oportunistas incluyen Bacteroides, bacilos, clostridios, enterobacterias, actinobacterias, estafilococos y estreptococos.(1) Cuando hay un desbalance en la simbiosis intestinal por un aumento de las bacterias oportunistas, sea crea una base para el desarrollo de enfermedades inflamatorias y crónicas como obesidad, hígado graso, diabetes artritis, enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer colorrectal, a este desbalance como se mencionado anteriormente se le conoce como disbiosis. (5)
BACTERIAS ASOCIADAS AL DESARROLLO DE COLORRECTAL
El CCR se asocia frecuentemente con alteraciones dramáticas en el composición microbiana del tumor y la mucosa adyacente.(4) El microbioma participa en el desarrollo de un importante número de tumores malignos del tracto gastrointestinal, estudios recientes han indicado que estos microbios pueden inducir a la inflamación del intestino, facilitar la proliferación celular y proporcionar una microambiente para que las células huésped alteren la dinámica de las células hospedero y producir metabolitos que afectan la glucólisis o la respuesta inmune.(3)
Actualmente la tecnología de secuenciación de alto rendimiento se ha vuelto un enfoque popular en el análisis microbiano.(6) Los datos metagenómicos recolectados a partir de muestras de heces y tejidos no sólo proporcionan el perfil microbiano en el ser humanos, pero también revelan las funciones del microbio intestinal y sus interacciones con el hospedero humano.(3,6) La disbiosis del microbioma intestinal, es una de las principales características en el CCR, la abundancia de taxones procarcinogénicos (B. fragilis, E. coli, Enterococcus faecalis, F. nucleatum, Peptostreptococcus anaerobius,) aumentan significativamente en presencia de un CCR, mientras que algunas bacterias, con un efecto potencialmente protector (Bifidobacterium spp.) se encuentran reducidas.(3,4,6) A continuación se abordarán las principales bacterias que tienen relación con el CCR
FASOBACTERIUM NUCLEATUM
Las F. Nucleatum es un bacilo anaerobio gram negativo adherente y proinflamatorio con reservorio específico en la boca humana y el tracto gastrointestinal.(7,8) Existe una asociación entre la presencia de F. nucleatum en los pacientes con CCR, esta tiene mucho tiempo de ser considerada un patógeno oportunista dada su frecuente identificación y aislamiento en muestras anaerobias de pacientes con distintas infecciones; sin embargo el papel de F. nucleatum como miembro causante de la disbiosis presente en el CCR aún está emergiendo y está revelando la forma en que una bacteria puede contribuir al desarrollo, crecimiento, diseminación y respuesta al tratamiento del cáncer. (4,7)
Los primeros análisis de identificación bacteriana basados en ARNr 16S en CRC evidenciaron una disminución de clostridios Gram positivo fermentados de fibra en las heces, y un aumento de los comensales orales como F. Nucleatum, se ha demostrado que el ADN de F. nucleatum se enriquece en el tejido tumoral y se correlaciona con metástasis en los ganglios linfáticos.(3,4)Diversos estudios atribuyen el papel de bacterias como F. nucleatum a la oncogénesis a través de diversos mecanismos, proinflamatorios, la adhesión bacteriana a las células huésped y la producción de toxinas.(6)
ESCHERICHIA COLI
Se han identificado cepas pertenecientes a Escherichia coli como un potencial factor de riesgo para el CCR, la especie E. coli se puede dividir en cuatro filotipos (A, B1, B2 y D), Estos se definieron originalmente en base a sus patrones de electroforesis enzimática multilocus.(9) Las cepas B2 son las más relacionadas con el desarrollo de CCR, E. Coli promueve un estado inflamatorio no solo en el CCR, sino también en otras enfermedades intestinales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad inflamatoria intestinal, las cuales tiene gran relación con el CCR.(3,10)
E. coli puede sintetizar toxinas denominadas ciclomodulinas, como la toxina de distensión citoletal (CDT), factor necrosante citotóxico (CNF), factor de inhibición del ciclo y la colibactina, que es un metabolito genotóxico, todas estas toxinas presentan distintos mecanismos para inducir daños en el ADN, sin embargo la prevalencia de genes que codifican ciclomodulinas y genotoxinas en cepas de E. Coli en los pacientes con CRC confirman el vínculo entre E. coli y CRC.(3,9)
BACTERIOIDES FRAGILIS
B. Fragilis es una bacteria anaeróbica gram negativa comensal del intestino, que se puede clasificar en dos subtipos: B. fragilis no toxigénico (BFNT) y B. fragilis enterotoxigénica (BFET), Las cepas no toxigénicas han sido ampliamente estudiadas en sus funciones inmunomoduladoras; a diferencia de las cepas no toxigenicas, las BFET están asociados con enfermedades inflamatorias del intestino y CCR, esto debido a que producen la toxina B. Fragilis (BFT) una metaloproteasa dependiente de zinc que forma biopeliculas que juegan papel importante en la inflamación intestinal y la lesión tisular al aumentar la permeabilidad intestinal e induciendo la carcinogénesis. (11,12)
La BFT estimula la proliferación de células enterocolónicas, suprime la apoptosis, induce alteraciones epigenéticas, impulsa la desregulación inmunitaria y desencadena una respuesta inflamatoria que promueve el desarrollo de un ambiente procarcinógeno para el desarrollo de CCR. (11)
BIFIDOBACTERIUM SPP.
Los probióticos son microorganismos vivos que al ser ingeridos promueven un efecto beneficioso para la salud del huésped.(13) Los tipos de probióticos más comunes son las bacterias del ácido láctico, principalmente Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp. (14,15) Los estudios del microbioma han confirmado el efecto en la prevención y el tratamiento en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o CCR al utilizar dichos probióticos ya que ejercen un efecto modulador en una pequeña clase de microARN que controlan la traducción y la estabilidad del ARNm en el colon, los microARN pueden actuar como oncogenes o genes supresores de tumores basados en el microambiente en el que se expresan. (15)
Por otra parte se ha visto que en el CCR el número de Bifidobacterias que cumplen una función protectora, disminuirá significativamente mientras que el número de E. coli aumenta como parte de la disbiosis intestinal. También como parte del efecto protector que ejerce Bifidobacterium spp, se ha visto que puede aumentar el efecto quimioterapéutico de algunos fármacos. (3)
CONCLUSIÓN
Aunque el desarrollo del cáncer colorrectal es un proceso complejo, estudios recientes han demostrado que la microbiota participa activamente en este y tiene un papel clave en la oncogénesis del CCR, especialmente bajo la condición de disbiosis. La presencia de distintas especies de bacterias en el tracto gastrointestinal tiene un impacto en el riesgo y el desarrollo de CCR. En las últimas décadas los estudios científicos y las técnicas de diagnóstico han ido en aumento lo que a permitido tener una mayor comprensión del efecto de la microbiota en la salud intestinal y su participación en diversas enfermedades intestinales y extraintestinales, sin embargo esto da paso a nuevas preguntas que aún son difíciles de contestar sobre la composición de microbiota y su efecto en múltiples enfermedades a largo plazo.
Debido a esto cabe recalcar la importancia de continuar con la investigación médica para comprender mejor el funcionamiento de la microbiota, con respecto a las consecuencias inmunológicas, metabólicas y fisiológicas a nivel celular en el cuerpo humano, con el objetivo de de algún día lograr la modulación específica del microbioma intestinal para cada individuo.
Otro dato de importancia en esta revisión es el uso de los probióticos y como las futuras investigaciones deben evaluar la ventajas de modular la microbiota intestinal con organismos protectores para el desarrollo de la CRC y como el uso de probióticos, o las mejoras en las dietas occidentales pueden usarse como medidas preventivas en pacientes de alto riesgo para desarrollar CCR.
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