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Enfermedad de Whipple

Enfermedad de Whipple

Autor principal: Dr. José Alfredo Murillo Saviano

Vol. XV; nº 12; 551

Whipple disease

Fecha de recepción: 29/05/2020

Fecha de aceptación: 23/06/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 12 –  Segunda quincena de Junio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 12; 551

Autores:

Dr. José Alfredo Murillo Saviano1

Investigador independiente, Alajuela, Costa Rica

Dr. Ronal Ignacio Bolaños Alvarado2

Investigador independiente, Heredia, Costa Rica

Dra. María Sinaí Vásquez Jiménez3

Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica

Dr. Javier Pereira Calvo 4

Investigador independiente, Alajuela, Costa Rica

Dra. Yuliana Pereira Rodríguez 5

Investigador independiente, Alajuela, Costa Rica

1 Médico General. Caja Costarricense de Seguro Social, Universidad de Costa Rica, Alajuela, Costa Rica.

2 Médico General. Universidad de Ciencias Médicas. Costa Rica.

3 Médico General. Universidad de Costa Rica. Costa Rica.

4 Médico General. Caja Costarricense de Seguro Social, Alajuela, Costa Rica.

5 Médico General. Caja Universidad Latina de Costa Rica, Alajuela, Costa Rica.

Resumen:

La enfermedad de Whipple (EW) es una condición sistémica poco frecuente, la cual se presenta en sujetos genéticamente predispuestos, es causada por Tropheryma whipplei, una bacteria ampliamente extendida en el entorno. La enfermedad presenta un amplio espectro de manifestaciones intestinales y extraintestinales. El diagnóstico se realiza al documentar la presencia de T. whipplei en biopsias de intestino delgado por medio de tinción PAS, uso de PCR específica o inmunohistoquímica. El tratamiento se realiza inicialmente con antibióticos intravenosos y posteriormente se pasa a tratamientos orales por al menos un año, y es necesario dar seguimiento clínico para evitar y controlar las recidivas.

Palabras Clave: Enfermedad de Whipple, Tropheryma, Síndromes de Malabsorción.

Abstract:

Whipple’s disease (WD) is a rare systemic condition, which occurs in genetically predisposed subjects, it is caused by Tropheryma whipplei, a bacterium widely spread in the environment. The disease presents a wide spectrum of intestinal and extraintestinal manifestations. The diagnosis is made by documenting the presence of T. whipplei in biopsies of the small intestine by means of PAS staining, use of specific PCR or immunohistochemistry. Treatment is initially carried out with intravenous antibiotics and subsequently it is passed to oral treatments for at least one year, and clinical follow-up is necessary to avoid and control relapses.

Key words: Whipple Disease; Tropheryma; Malabsorption Syndromes.

Introducción.

La enfermedad de Whipple (EW) es una afección sistémica crónica, causada por Tropheryma whipplei (T. whipplei) una actinobacteria grampositiva heterogénea, la cual afecta principalmente a hombres caucásicos de mediana edad, la prevalencia de EW es prácticamente desconocida. (1)

Los pacientes tienden a presentar una amplia gama de sintomatología principalmente intestinal, por lo cual es común que su diagnóstico se retrase. Si la condición no se diagnostica y trata, es muy probable que ocurra afectación del sistema nervioso central, además de otros órganos, por tanto a pesar de su rareza, EW es una condición fatal que debe ser tomada en cuenta por el área médica.(2)

La T. whipplei puede producir desde infecciones agudas como neumonía y gastroenteritis, a infecciones crónicas  tales como la enfermedad de Whipple clásica y otras infecciones sin afectación digestiva, como endocarditis y encefalitis.(3)

El objetivo de este artículo es realizar una revisión puntual y actualizada sobre la Enfermedad de Whipple, su epidemiología, así como su patogenia, manifestaciones clínicas, adecuado diagnóstico, manejo, seguimiento y su pronóstico. Esto con el fin de brindar una guía sencilla para un adecuado diagnóstico oportuno, o tener la sospecha clínica en un primer nivel de atención.

Método

Esta revisión, se realiza mediante la consulta   bibliográfica   de bases  de  datos del  SIBDI y de sociedades y editoriales de medicina interna y gastroenterología tanto en inglés y español, indexadas en revistas de validez científica, así como bases de datos como Up to Date, Dynamed, utilizando palabras claves como Enfermedad de Whipple y Tropheryma.  Los artículos   revisados   corresponden a trabajos    de    investigación, casos   clínicos, guías actualizadas y revisiones. Los   temas buscados fueron, patogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y seguimiento. Las fuentes utilizadas son de relevancia científica y de reciente publicación. Se recopila la información de publicaciones con un tiempo no mayor a 5 años de publicadas, comprendidas entre el 2015 y 2020, se revisaron en total 23 bibliografías entre  artículos  de revisión,   artículos   de   investigación, caso  clínicos  y  libros  médicos, para un total de 18 referencias bibliográficas utilizadas.

Desarrollo:

Epidemiología:

Se dice que la incidencia anual de EW en la población general es muy baja, siendo esta inferior a 3 afectados en 1,000,000, sin embargo todavía falta evidencia científica que respalden estas cifras. La prevalencia de la bacteria varía según la edad, exposición de la población y zona geográfica. Existen pocos estudios epidemiológicos sobre EW, y estos datan de casi 20 años de antigüedad, sin embargo gracias a estos se tiene información valiosa sobre la edad y el sexo de los pacientes con EW. (1,2)

Patogenia:

Todavía no se conoce de manera exacta el mecanismo de contraer la infección, la fisiopatología que produce la multiplicación bacteriana y cambios anatomopatológicos. Sin embargo se supone la vía oral como medio de infección, debido a que predominan las manifestaciones intestinales en el cuadro clínico de EW clásica. Posteriormente, la actinobacteria atraviesa hacia el intestino delgado por medio de la parte proximal hacia la mucosa, y esto se  ha logrado probar por medio de microscopía electrónica. El T. whipplei se propaga de la mucosa intestinal por medio de los vasos linfáticos hacia los  ganglios linfáticos mesentéricos y luego a los ganglios linfáticos del mediastino, el conducto torácico y sangre.(4)

Con la progresión de la enfermedad se observa atrofia de las vellosidades, linfangiectasia, hiperplasia de criptas y apoptosis de las células epiteliales de la superficie en el intestino delgado, con diarrea resultante debido a la disminución de la absorción y al aumento del flujo de fugas de agua y solutos. Ocasionalmente, la afectación del tejido linfático o hepático puede manifestarse como granulomas no caseificantes que pueden simular sarcoidosis. (5)

En la EW activa se ha observado una reducción de la población de células T CD4 específicas para T. whipplei. Estos pacientes presentan además una disminución de citoquinas Th1 en respuesta a T. whipplei y otros antígenos. En cuanto a la inmunidad humoral, se puede observar que los niveles de IgM e IgG2 se encuentran con frecuencia disminuidos, mientras que los de IgA están elevados en la fase aguda de la enfermedad. (4)

Debido a las alteraciones de la inmunidad celular y humoral en la EW, la respuesta inmune es insuficiente para eliminar la totalidad de T. whipplei ingerido y, por lo tanto, se produce la diseminación de la infección. Sin embargo los datos disponibles aún no son suficientes para explicar la razón de que se desarrollan pocos casos de la enfermedad a pesar de la alta prevalencia de la bacteria en seres humanos.(4)

Aún no existe evidencia de trasmisión persona a persona. Se especula que el único hospedero es el humano, y que aquellos que trabajan en zonas agrícolas y con aguas residuales poseen mayor riesgo.(6)

El tratamiento de la presunta artritis inflamatoria con agentes inmunosupresores (por ejemplo, glucocorticoides, anti-TNF-α) puede acelerar la progresión del proceso de la enfermedad; por lo tanto, la detección de la enfermedad de Whipple antes del inicio de la terapia inmunosupresora puede ser apropiada, según el escenario clínico.(7)

Presentación Clínica:

La EW usualmente se diagnostica de forma tardía debido a su baja prevalencia   y a que presenta una clínica la cual puede ser muy diversa y amplia, además de la existencia de formas sin signos histológicos ni de clínicos afectación a nivel intestinal. Por lo tanto, se debe sospechar el diagnóstico en diversas manifestaciones clínicas, inclusive sin presencia signos clásicos de la infección.(8)

En la forma clásica de la enfermedad de Whipple, usualmente los síntomas sugestivos de trastornos reumatológicos anticipan a las manifestaciones digestivas (diarrea, pérdida de peso). Usualmente la pérdida de peso es gradual alrededor de 5-20kg; la diarrea es de tipo esteatorrea, además de otras manifestaciones diversas, típicamente en un masculino caucásico de edad media. (9)

Dentro de las manifestaciones se puede asociar de forma variable se encuentran:

  • Fiebre prolongada inexplicada
  • Diarrea crónica.
  • Adenopatías.
  • Pérdida de peso.
  • Artritis intermitente recidivante no explicada.
  • Poliartritis crónica con factor reumatoideo seronegativo, la cual respeta pequeñas
  • Manifestaciones neurológicas sin causa evidente.
  • Uveítis.
  • Endocarditis con hemocultivos negativos.
  • Granuloma epiteliogigantocelular no caseoso.
  • Poliartritis tratada con signos extraarticulares (digestivos, neurológicos o fiebre, cardíacos, pulmonar y musculoesquelético). (8,9)

Las oligo o poliartralgias / artritis seronegativas migratorias intermitentes, son ocasionalmente crónicas y raramente destructivas, afectan con mayor frecuencia a las rodillas, muñecas y tobillos. Los síntomas articulares se pueden acompañar de fiebre intermitente, mialgias y nódulos cutáneos pueden acompañar los síntomas articulares El factor reumatoide y el anticuerpo antinuclear suelen ser negativos. Esta etapa inicial a menudo se confunde con una variedad de trastornos reumatológicos y en promedio dura de 6 a 8 años antes de que comiencen los síntomas gastrointestinales.(5)

Entre las alteraciones a nivel cardiaco que pueden presentar los pacientes con EW se encuentran: endocarditis, miocarditis y pericarditis, además de valvulopatías siendo la la válvula mitral la más afectada. A nivel dérmico, es frecuente la hiperpigmentación en zonas de exposición solar.(6)

La terapia antimicrobiana para otra indicación puede reducir los síntomas, y esta situación también debería aumentar la sospecha de la EW. Los síntomas intestinales que se desarrollan en la mayoría de los casos se caracterizan por diarrea con pérdida de peso acompañante y pueden estar asociados con fiebre y dolor abdominal. La sangre oculta en heces, la hepatoesplenomegalia (10-15%) y la ascitis (10%) son menos comunes. Se puede detectar anemia e hipereosinofilia. El hallazgo más común en TAC de abdomen es linfadenopatía mesentérica y / o retroperitoneal. En ocasiones puede haber subdiagnóstico a causa de coinfección con Giardia lamblia. La alteración a nivel intestinal también puede confundirse con enfermedad de Crohn o enfermedad celíaca.(5)

Diagnóstico:

Para el diagnostico de la EW se han utilizado diferentes herramientas de diagnóstico desarrolladas en las últimas décadas, como: tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS), reacción en cadena de la polimerasa específica para T whipplei (PCR) e inmunohistoquímica específica para T whipplei (IHC). A pesar de todos estos avances, La EW aún es difícil de diagnosticar debido a una variedad de signos y síntomas y posiblemente un largo período de tiempo entre el primer síntoma inespecífico y el cuadro clínico completo de la enfermedad.(10)

Actualmente, el diagnóstico de EW se basa  en el análisis histológico de la mucosa del intestino delgado (es decir, tinción PAS positiva de biopsias duodenales), pero en casos atípicos requieren un esquema de diagnóstico más elaborado como se puede ver en la Figura 1, en el que se sugiere la realización de varias pruebas de las cuales al menos dos deben ser positivas para asegurar el diagnóstico de EW. El examen histológico de las biopsias duodenales parece ser el método de diagnóstico más confiable para el diagnóstico de EW, en el cual se demuestre la presencia de Tropheryma whipplei y tinción de macrófagos PAS positivos en la mucosa intestinal u otro tejido.(10),(11)

En pacientes con sospecha clínica de EW e histología duodenal normal, puede ser esencial para el diagnóstico analizar el tejido extraintestinal y fluidos  con  tinción PAS (sangre, duodeno, líquido sinovial, líquido cefalorraquídeo o ganglio linfático), la PCR específica de T whipplei o IHC, y también en aquellos pacientes con características atípicas.(12,13)

Recientemente se evaluó el valor diagnóstico de la PCR cuantitativa específica para T whipplei en muestras de saliva y heces como prueba de cribaje de primera línea para EW, sin embargo se ha descrito que este enfoque aún no es aplicable en la población en general.(14)

Tratamiento:

El tratamiento óptimo no está claramente definido, el trimetoprim-sulfametoxazol se consideró el tratamiento de elección por algunos, pero debido a la resistencia a las sulfas algunos expertos recomiendan doxiciclina más hidroxicloroquina. Para los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC), se debe seleccionar un antibiótico con buena penetración en el SNC. La duración de la terapia tampoco está claramente establecida, algunos expertos recomiendan 12 meses. La terapia supresora de por vida se puede considerar para las personas con enfermedad grave.(15)

Las pruebas de sensibilidad in vitro de T. whipplei a antibióticos han demostrado que la doxiciclina, los macrólidos, los cetólidos, los aminoglucósidos, la penicilina, la rifampicina, la teicoplanina, el cloranfenicol y el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) tienen actividad, contra este agente. Una combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida. Las cefalosporinas, la polimixina y el aztreonam son menos activos contra T. whipplei. Las fluoroquinolonas no son activas contra T. whipplei.(15,16)

El régimen óptimo es incierto. Para los pacientes con enfermedad de Whipple crónica (infección crónica localizada o clásica), se sugiere una fase inicial de un antibiótico intravenoso que sea activo contra T. whipplei y  que penetre la barrera hematoencefálica, seguido de 12 meses de terapia de mantenimiento oral, con TMP-SMX. La dosis y la duración de la terapia intravenosa y la necesidad de terapia complementaria dependen de la presentación clínica, en la Tabla 1, se puede observar las indicaciones y dosis de antibióticos en la fase inicial del tratamiento antibiótico, seguido de la fase de mantenimiento.(16, 17)

Pronóstico:

La EW no tratada tiene un curso fatal, y se desconoce la tasa de mortalidad de la EW tratada. Las recaídas son en gran parte responsables de la morbilidad y mortalidad. A pesar del tratamiento pueden presentarse recaídas, sobre todo a corto plazo del término del tratamiento antibiótico, pero pueden presentarse incluso después de muchos años (hasta 30 años) en pacientes en remisión clínica y sin tratamiento. Las  tasas de recaída históricamente reportadas son de alrededor del 30%, y el plazo promedio entre  diagnóstico y recaída es de 4,2 años. Las recaídas afectan principalmente SNC  y, más raramente, al corazón.(14,17)

 Las recaídas pueden ocurrir más de una vez en individuos y con diferentes cepas de T whipplei (lo que representaría una posible predisposición genética y posiblemente terapia antibiótica de por vida). Aunque el tratamiento de la primera recaída podría ser exitoso con el uso del mismo antibiótico del primer curso de tratamiento, se recomienda  a juicio clínico un cambio del antibiótico del régimen primario. Pueden ocurrir recaídas tardías de la enfermedad a nivel del SNC y podrían tener un curso progresivo o perjudicial. Una cuarta parte de los pacientes con infección del SNC mueren en 4 años, mientras que otro cuarto tiene secuelas importantes. Por  tanto, el tratamiento de la infección del SNC debe apuntar a la erradicación de T whipplei (negatividad de PCR para T whipplei) .(17,18)

Seguimiento:

Los pacientes deben ser seguidos con biopsias duodenales a los 6 meses y 1 año después del diagnóstico. Si la tinción de PAS se ha negativizado y las pruebas de PCR son negativas, la terapia con antibióticos generalmente se puede suspender. Incluso en  pacientes tratados exitosamente en quienes la terapia ha sido descontinuada, se recomiendan biopsias de seguimiento en intervalos distantes. La continuación de la terapia debe considerarse si la presencia bacteriana persiste después de 1 año de tratamiento, y se recomienda seguimiento clínico para toda la vida. (6,14)

Conclusiones:

La EW es una enfermedad sistémica infecciosa crónica poco común, principalmente se da en masculinos de edad media y caucásicos. Puede haber subdiagnóstico a causa de coinfección con Giardia lamblia y la alteración a nivel intestinal que produce puede confundirse con la enfermedad de Crohn o enfermedad celíaca.

En cuanto a manifestaciones clínicas puede ser muy amplio el cuadro, pero principalmente presenta manifestaciones intestinales, síntomas reumatológicos como artritis intermitentes o poliartritis crónica con factor reumatoideo seronegativo que usualmente anticipan a los síntomas digestivos, y podrían inclusive presentar manifestaciones neurológicas, uveítis y endocarditis.

El diagnóstico de EW se realiza por medio del análisis histológico de la mucosa del intestino delgado  con tinción PAS positiva, y se debe realizar confirmación mediante una segunda prueba ya sea PCR específica o mediante inmunohistoquímica, por lo que se deben tener al menos 2 pruebas positivas para el diagnóstico. En pacientes con sospecha clínica de EW e histología duodenal normal puede ser esencial para el diagnóstico analizar el tejido extraintestinal. Cuando la apariencia macroscópica de la mucosa es de aspecto normal en pacientes con síntomas gastrointestinales similares a los de EW, se recomienda evaluar la afectación del SNC.

En cuanto al tratamiento, actualmente se recomienda iniciar con un antibiótico intravenoso activo contra T. whipplei, que penetre la barrera hematoencefálica (Penicilina o Ceftriaxona) con duraciones que van de 2 a 4 semanas dependiendo de la manifestación clínica, seguido de 12 meses de terapia de mantenimiento oral con TMP-SMX.

En cuanto al pronóstico la tasa de mortalidad de la EW tratada, se desconoce. Y en cuanto a las recaídas la tasa ronda el 30%, por lo que es sumamente importante el  seguimiento clínico para toda la vida principalmente por las complicaciones que estas representan. Se recomienda seguimientos con biopsias duodenales a los 6 meses y 1 año después del diagnóstico. Y en ciertos casos se puede suspender el tratamiento si la tinción PAS se ha negativizado y las pruebas de PCR son negativas.

A pesar de que se conoce muy bien la etiología y como abordar al paciente con EW, usualmente el diagnóstico se da  de forma tardía o no se llega a realizar en muchos casos. Además hay muchos déficits en cuanto a estudios estadísticos de prevalencia de la enfermedad y presencia de T whipplei en la población general, y sobre las razones que hacen a ciertos individuos más predispuestos a esta patología, por lo que son áreas que podrían ser motivo de estudio para futuras investigaciones.

Ver anexo

Referencias.

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