Inicio > Neumología > Enfermedad pulmonar intersticial secundaria a artritis reumatoide, un reto en la práctica clínica diaria

Enfermedad pulmonar intersticial secundaria a artritis reumatoide, un reto en la práctica clínica diaria

Enfermedad pulmonar intersticial secundaria a artritis reumatoide, un reto en la práctica clínica diaria

Autora principal: Tina Herrero Jordán

Vol. XVII; nº 14; 599

Interstitial lung disease secondary to rheumatoid arthritis, a challenge in daily clinical practice

Fecha de recepción: 05/06/2022

Fecha de aceptación: 11/07/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 14 –Segunda quincena de Julio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 14; 599

Autores:

  1. Tina Herrero Jordán. Facultativo Especialista de Área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España. (Primer autor)
    2. Ana María Camón Pueyo. Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna. Lugar de trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
    3. Paula Ocabo Buil. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.
    4. Almudena Matute. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado   en   su   elaboración   y   no   tienen   conflictos   de   intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) ¡

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN:

La Artritis Reumatoide (AR) es la enfermedad del tejido conectivo (ETC) más prevalente en nuestro medio. Es altamente frecuente que asocie afectación a muy distintos niveles, más allá de la propia afectación articular. La afectación pulmonar puede ocurrir de maneras muy diversas: enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), nódulos pulmonares, hipertensión pulmonar (HP), toxicidad pulmonar por fármacos, derrame pleural…

De todas ellas la EPID es, sin duda, la de mayor gravedad ya que, en caso de aparición, marcará el pronóstico de la enfermedad pudiendo, incluso, ser la causa de muerte del paciente. La EPID es la segunda causa de muerte en pacientes con AR, sólo por detrás de las complicaciones cardiovasculares.

Palabras clave: Artritis Reumatoide, enfermedad pulmonar intersticial difusa, EPID, HP.

SUMMARY:

Rheumatoid Arthritis (RA) is the most prevalent connective tissue disease (CTD) in our environment. It is highly frequent that it associates dissemination at very different levels, beyond the joint involvement itself. Lung disease can present itself in very different ways: interstitial lung disease (ILD), pulmonary nodules, pulmonary hypertension (PH), pulmonary drug toxicity, pleural effusion, etc.

ILD is, without a doubt, the most worrisome, since, in case of appearance, it will mark the prognosis of the disease and may even be the cause of death of the patient. ILD is the second leading cause of death in RA patients, only behind cardiovascular complications.

Palabras clave: Rheumatoid Arthritis, interstitial lung disease, ILD, PH.

La Artritis Reumatoide (AR) es la enfermedad del tejido conectivo (ETC) más prevalente, tanto en nuestro medio como a nivel global, hasta el 2% de la población mundial padece AR (1). Tiene predominio por el sexo femenino y tiende a aparecer en pacientes jóvenes, entre la segunda y quinta década de la vida. Es una enfermedad de curso lento y crónico, que se caracteriza por provocar una artropatía simétrica y destructiva. Otra de sus principales características es la afectación secundaria a muy diversos niveles del organismo, teniendo especial predilección por los pulmones y la vía aérea. De hecho, la AR es la ETC que más se asocia a la aparición de EPID (2).

El cuadro de patologías respiratorias que puede ocasionar es de lo más florido: EPID, nódulos pulmonares (nódulos reumatoideos), HP, derrame pleural, toxicidad pulmonar por fármacos, infecciones pulmonares, pleuritis, obstrucción de vía aérea superior e inferior, bronquiolitis y vasculitis (3). Múltiples estudios demuestran que la mayoría de alteraciones respiratorias debutan, o antes del propio diagnóstico de AR (hasta un 10% de los pacientes), o en los primeros 5-10 años tras el mismo (2).

Grandes estudios internacionales, principalmente el de Lee y cols. (4), han demostrado que la EPID es la afectación pulmonar más habitual en pacientes con AR y, dentro de estas enfermedades, el patrón de neumonía intersticial usual (NIU) es el más objetivado, seguido, de lejos, por el de neumonía intersticial no específica (NINE) (5)

Mackintosh y cols. (5), sin olvidar el ya mencionado trabajo de Lee y cols. (4), han puesto de manifiesto la existencia de factores de riesgo para el desarrollo de EPID: sexo masculino, edad media de la vida (50-60 años), AR grave, tabaquismo, niveles elevados de factor reumatoide (FR), positividad del anticuerpo antipéptido citrulinado (ACPA) y diversos polimorfismos (HLAB40, HLA B54, HLA-DRB1 y HLA-DQB1).

Diversos estudios han tratado de cuantificar la prevalencia real de la EPID en AR, pero la ausencia de estandarización en los métodos diagnósticos, y la disparidad de resultados entre aquellos pacientes con enfermedad silente versus los que presentan enfermedad clínicamente relevante, dificultan en gran medida la tarea. Estudios internacionales recientes afirman que, aproximadamente, el 10% de pacientes con AR presentan EPID clínicamente relevante, mientras que cerca del 50% de los pacientes con AR presenta alteraciones intersticiales pulmonares al realizarle una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) (5,6).

La EPID clínicamente relevante, especialmente la EPID grave, se ha asociado con un notable aumento de mortalidad respecto a los pacientes con AR sin EPID. Estudios como el de Juge y cols. (6), han demostrado que el grado de afectación del tejido pulmonar en las pruebas de imagen, así como el patrón histopatológico de la biopsia pulmonar, alteran fuertemente la evolución y mortalidad de la enfermedad. Por su parte, el trabajo de Bongartz y cols. (7), ha puesto de manifiesto que los pacientes con EPID y patrón NIU, de imagen e histopatológico, presentan un pronóstico muy malo, mucho peor que cualquier otro patrón histopatológico, con supervivencias cortas, superponibles a las de enfermos de fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

Pese a todo lo previamente expuesto, que no hace más que demostrar la bien conocida relación entre AR y EPID, el diagnóstico de esta última en pacientes con AR es muchas veces un reto importante para los facultativos, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad. Una historia clínica exhaustiva es imprescindible, pero, la escasez de síntomas y lo inespecífico de los mismos, hacen que la mayoría de las veces la EPID se diagnostique en fases ya avanzadas de afectación pulmonar.

Si bien no está indicado en ninguna guía de práctica clínica hacer cribado de EPID mediante TACAR a los pacientes con AR, deberá solicitarse en el momento en el que exista cualquier tipo de sospecha de EPID, ya que es considerada la prueba gold estándar para el diagnóstico. La Rx de Tórax es muy poco sensible para objetivar patología intersticial, por ello, su utilidad está más encaminada a descartar otras patologías (pleurales o neoplásicas) que a cribar la presencia de EPID.  A aquellos pacientes que refieran disnea de esfuerzo y/o tos seca subaguda, o aquellos que presenten acropaquías y/o crepitantes finos y secos en la auscultación pulmonar, deberemos solicitarles una TCAR de forma preferente. La TCAR nos permitirá confirmar el diagnóstico y, además, caracterizar el patrón exacto de afectación intersticial del paciente. Sólo en casos aislados, con patrones radiológicos fuera de lo común, será necesario hacer pruebas invasivas como: broncoscopia con lavado broncoalveolar (útil para descartar infecciones oportunistas o toxicidad por fármacos) o biopsia pulmonar (4, 5).

Los principales hallazgos de imagen son: patrón NIU (hasta en el 65% de los casos), patrón NINE (20-30%) y afectación en vidrio deslustrado aislada (menos habitual y más propia de cuadros agudos por infecciones o toxicidad farmacológica). Otros hallazgos menos frecuentes incluyen: focos de neumonía organizada (NO), daño alveolar difuso (DAD), neumonía intersticial linfoidea (NIL) y la combinación de fibrosis pulmonar con enfisema (6, 7, 8).

Para completar el estudio de estos pacientes deberemos solicitar pruebas de función respiratoria (PFR), que incluyan siempre una espirometría y una prueba de difusión. El descenso de la capacidad vital forzada (FVC) y/o de la capacidad de difusión (DLCOc) son los hallazgos más habituales (9) y los que condicionan un peor pronóstico en el momento del diagnóstico (10). La medición de la DLCOc, mínimo cada 12 meses durante el seguimiento, será de gran utilidad para monitorizar no sólo la evolución natural de la enfermedad, sino también la respuesta a las distintas terapias. Revisiones como la de Fischer y cols. (2) han demostrado que cifras de DLCOc disminuidas condicionan un peor pronóstico, mientras que, trabajos como el de Saag y cols. (11), han demostrado que cuanto más descendida se encuentra la DLCOc mayor es el riesgo de mortalidad.

Saag y cols. (11) en su trabajo emplearon el sistema de estadificación desarrollado y validado para afectación intersticial secundaria a esclerodermia (SCD) (12). Dicho sistema, combinando la afectación en pruebas de imagen (afectación del parénquima mayor/menor del 20%) y en pruebas de función respiratoria (FVC mayor/menor del 70%), predice la evolución y mortalidad de pacientes con SCD. El trabajo de Saag y Cols. demostró que, en pacientes con AR y EPID que tenían afectado más del 20% del parénquima o una FVC menor del 70% de su predicho, el pronóstico del paciente era mucho peor, de forma independiente al tipo de patrón radiológico.

Por todo lo expuesto, es de vital importancia, pese a su enorme dificultad, diagnosticar a estos pacientes en la fase más inicial posible de la EPID. Lo ideal sería lograr el diagnóstico cuando la afectación del tejido es muy incipiente y la función pulmonar es normal o prácticamente normal. Si bien no está indicada la realización de cribaje por TACAR, si parece de utilidad identificar pacientes de riesgo, ya sea por sus características cínicas o serológicas, y realizarles anamnesis de síntomas respiratorios dirigida y PFR anuales. Las PFR, cuya realización prácticamente no supone ningún riesgo para el paciente, si deberían contemplarse como una exploración a realizar de forma seriada durante el seguimiento. En todo paciente asintomático, o con síntomas leves, pero que en el control de PFR tenga un descenso de FVC o DLCOc, respecto a valores previos, deberemos plantearnos la aparición de EPID (13).

Respecto al tratamiento de estos pacientes deberá iniciarse, siempre bajo consenso de comités multidisciplinares, de forma lo más precoz posible, especialmente en pacientes jóvenes y sintomáticos (14, 15). Dada la escasez de evidencia específica sobre tratamiento de la EPID en AR, no existen guías ni consensos internacionales de tratamiento establecidos, es por esto, que se tiende a emplear antiinflamatorios e inmunosupresores que han demostrado eficacia para otras ETC (15).

El patrón de enfermedad intersticial es también determinante para la elección de tratamiento. Patrones donde predomina la inflamación, con alto componente de vidrio deslustrado (patrón NINE o NO), tienden a responder mucho mejor a los fármacos, pudiendo incluso llegar a revertir la afectación completamente. En estos pacientes la tendencia ha sido, durante muchos años, iniciar tratamiento con glucocorticoides (GCC) (15). Por el contrario, desde la publicación del estudio PANTHER-FPI de Raghu y cols. (16), el tratamiento con GCC no se recomienda en pacientes con patrón NIU ya que puede incluso aumentar mortalidad. Otros tratamientos empleados con resultados aceptables, mejora de PFR y de síntomas principalmente, son la Azatioprina, la Ciclofosfamida, el Abatacept y el Rituximab (17).

Cabe destacar que el papel de fármacos empleados para el tratamiento habitual de síntomas de AR no respiratorios, como el Infliximab, el Micofenolato o el Tocilizumab, precisan de estudios que evalúen su eficacia para la afectación pulmonar, ya que, si bien se intuye que podrían ser eficaces, por ahora no existe evidencia suficiente para recomendarlos (18, 19, 20).

El futuro del tratamiento de estos pacientes parece encaminarse hacia el Rituximab y el Abatacept, solos o en combinación. Estudios con Rituximab como el de Yusof y cols. (21), han puesto de manifiesto resultados muy prometedores, estabilización de la EPID y del deterioro de la función pulmonar, tanto en pacientes con patrón NINE como en pacientes con patrón NIU; mientras que el trabajo de Fernandez-Díaz y cols. (23) ha hecho lo propio con el Abatacept. Sustentada en estos estudios, la guía de tratamiento de la sociedad británica de Reumatología, ya aboga por Rituximab en combinación con Abatacept como tratamiento de primera línea en pacientes con AR y EPID (24).

En conclusión, la EPID es una complicación muy habitual en pacientes con AR, que empeora el pronóstico y aumenta la mortalidad. Pese a que no es sencillo, es necesario conseguir diagnósticos lo más precoces posibles, de cara a establecer un tratamiento eficaz que estabilice su progreso. Son necesarios nuevos estudios capaces de arrojar evidencia sobre tratamientos eficaces para la EPID en AR.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Fischer A, Lee JS, Cottin V. Interstitial lung disease evaluation: detecting connective tissue disease. Respiration 2015;90:177-84.
  2. Marigliano B, Soriano A, Margiotta D, Vadacca M, Afeltra A. Lung involvement in connective tissue diseases: a comprehensive review and a focus on rheumatoid arthritis. Autoimmunity Reviews 2013;12:1076-84.
  3. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, Achenbach SJ, Crowson CS, Ryu JH, Vassallo R, Gabriel SE, Matteson EL. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1583-91.
  4. Lee HK, Kim DS, Yoo B, Seo JB, Rho JY, Colby TV, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005;127:2019-27.
  5. Mackintosh JA, Stainer A, De Sadeleer LJ, et al. Rheumatoid arthritis. In Wuyts WA, Cottin V, Spagnolo P and Wells AU. Pulmonary manifestations of Systemic Diseases (eds) 2019 Monograph European Respiratory Society 2019, pp 44-67.
  6. Juge PA, Crestani B, Dieudé P. Recent advances in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Current Opin Pulm Med 2020;26:477-486
  7. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, Achenbach SJ, Crowson CS, Ryu JH, Vassallo R, Gabriel SE, Matteson EL. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1583-91.
  8. Hyldgaard C, Hilberg O, Pederson AB, et al. A population-based cohort study of rheumaatoid arthritis-associated instertital lung disease: comorbidity and mortality. AnnRheum Dis 2017;76:1700-1706
  9. Zamora-Legoff JA, Krause ML, Croeson SC. et al. Patterns of interstitial lung disease and mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2017;56:344-350
  10. Solomon JJ, Chung JH, Cosgrove GP, et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2016;47:588-596.
  11. Saag KG, Kollluri S, Koehnke RK, Georgou TA, Rachow JW, Hunninghake GE, et al. Rheumatoid arthritis lung disease : determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthritis Rheum 1996;39:1711
  12. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1248-54.
  13. England BR, Hershberger D. Management issues in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease Rheumatology 2020;32 (3)255-263
  14. Jee AS, Sheehy R, Hopkins P, Corte TJ, Grainge C, Troy LK. et al. Diagnosis and management of connective tissue disease-associated interstitial lung disease in Australia and New Zealand:A potisiton statement from Thoracic Society of Australia and New Zeland. Respirology 2021(26):23-51
  15. Saketkoo LA, Espinoza LR. Rheumatoid arthritis interstitial lung disease: mycophenolate mofetil as an antifibrotic and disease-modifying antirheumatic drug. Arch Intern Med 2008;168(15):1718-1719.
  16. Raghu G, Anstrom KJ, King TE, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968-1977
  17. Kelly CA, Nisar M, Arthanari S et al. Rheumatoid arthritis related interstitial lung disease – improving outcomes over 25 years: a large multicentre UK study, Rheumatology, 2020; (45):577-585.
  18. Antonious KM, Mamoulaki M, Malagari K, , Kritikos HD, Bouros D, Siafakas NM, et al. Infliximab therapy in pulmonary fibrosis associated with collagen vascular disease. Clin Exp Rheumatol 2007;25(1):23-8.
  19. Vassallo R, Matteson E, Thomas CF Jr. Clinical response of rheumatoid arthritis-associated pulmonary fibrosis to tumour necrosis factor-alpha inhibition. Chest 2002;122:1093.
  20. Mohr M, Jacobi AM. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: response to IL-6R blockade. Scand J Rheumatol 2011;40(5):400-401.
  21. Yusof MYM, Kabia A, Darby M, et al. Effects of rituximab on the progression of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease:10 years´experience at a single centre. Rheumatology 2017;56:1348-1357
  22. Vasallo R, Thomas CF. Advances in treatment of rheumatic interstitial lung disease. Curr Opin Rheumatol 2004;16(3):186-91.
  23. Fernandez-Díaz C, Castañeda S, Melero-Gonzalez RB, et al. Abatacept in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis: national multicenter study of 263 patients. Rheumatology 2020; 59:3906-3916
  24. Holroyd CR, Seth R, Bukhari M,et al. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis – executive summary. Rheumatology 2019;58:220-226