Error congénito del metabolismo como causa de litiasis urinaria

Error congénito del metabolismo como causa de litiasis urinaria

Autora principal: Estela Soro Ferrer

Vol. XIX; nº 12; 352

Inborn error of metabolism as a cause of urinary stones

Fecha de recepción: 14/05/2024

Fecha de aceptación: 14/06/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 12; 352

AUTORES:

Estela Soro Ferrer. Facultativo Especialista de Área Pediatría. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.

Irene Rivas Estabén. Facultativo Especialista de Área Hematología. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
Enrique Concha Mayayo. Facultativo Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
Carmen Cruz Ortega. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.

Jaime Gerardo Sancho Gracia. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
Sergio Griñán Malla. Médico Interno Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
Belén Gay Gasanz. Facultativo Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.

RESUMEN

Niña de origen rumano de 9 años afectada de litiasis urinaria en la que el sedimento de orina pone de manifiesto cristales hexagonales, planos y transparentes que se corresponden con cristales de cistina.

Ante estos hallazgos se procede a cuantificar cistina y aminoácidos dibásicos en orina encontrando cifras compatible con una cistinuria en homocigosis. Se completa el estudio con una secuenciación completa del gen SLC7A9 en la que no pudo identificarse ninguno de los exones del gen SLC7A9. Con el fin de descartar grandes deleciones/inserciones se realizó el análisis de dicho gen mediante MLPA que demostró la ausencia de amplificación de todo el gen. Dicho resultado era compatible con una deleción completa del gen SLC7A9 en homocigosis. Esta variante patogénica es la primera vez que se identifica en individuos de etnia rumana.

Dado el tamaño de los cálculos, se decidió la eliminación de los mismos mediante cirugía renal endoscópica retrógrada por vía transuretral (RIRS). Los cálculos urinarios eran de aspecto redondeado y de color ambarino con estructura cristalina observando en superficie cristalización en prismas hexagonales característico de los cálculos de cistina.

PALABRAS CLAVE

Litiasis urinaria, cistina, cistinuria.

ABSTRACT

A 9 year old girl of Romanian origin affected by urinary litiasis in which the urine sediment reveals hexagonal, flat and transparent crystals that correspond to cystine crystals.

Given these findings, we proceeded to quantify cystine and dibasic amino acids in urine, finding figures compatible with homozygous cystinuria as shown in Table 1. The study was completed with a complete sequencing of the SCL7A9 gene in which none of the exons could be identified of the SCL7A9 gene. In order to rule out large deletions/insertions, analysis of said gene was performed using MLPA, which demonstrated the absense of amplification of the entire gene. This result was compatible with a completedeletion of the SLC7A9 gene in homozygosity (Picture 1). This pathogenic variant is the first time it has been identified in individuals of Romanian ethnicity.

Given the size of the stones, it was decided to remove them through transurethral retrograde endoscopic renal sugerí (RIRS). The urinaru stones were round in appearance and amber in color with a crystalline structure, observing crystallization on the Surface in hexagonal prisms, characteristic of cystine stones.

KEYWORDS

urinary litiasis, cystine, cystinuria

INTRODUCCIÓN:

La cistinuria (OMIM 220200) es una enfermedad rara metabólica caracterizada por un defecto en el transporte de cistina (dímero de L-cisteína) y aminoácidos dibásicos (ornitina, lisina y arginina) a nivel del túbulo renal proximal y del tracto gastrointestinal [1].

La cistinuria es una enfermedad mendeliana producida por variantes patogénicas de dos genes diferentes encargados de la codificación del transportador de cistina y aminoácidos dibásicos. El gen SLC3A1, localizado en el cromosoma 2p16.3.21, que codifica la subunidad la pesada (rBAT) del transportador, y el gen SLC7A9, en el cromosoma 19q13.1, que codifica la subunidad ligera (bº, AT).

Inicialmente se clasificó de acuerdo a la excreción urinaria de cistina en individuos heterocigotos, distinguiendo tres subgrupos: tipo I, tipo II y tipo III. Posteriormente, una vez conocidas las bases moleculares de la enfermedad, se propone una clasificación basada en la genética: tipo A producida por una variante patogénica en el gen SLC3A1, tipo B, secundaria a una variante patogénica en el gen SLC7A9 y tipo AB por variante patogénica en alelos de ambos genes [3].

Actualmente, la clasificación sugerida por DelloStrologo et al. es: tipo AA (variante patogénica única en ambos alelos –homocigosis- o dos variantes patogénicas en cada uno de ellos -heterocigosis compuesta- en el gen SLC3A1), tipo A? (variante patogénica en un alelo del gen SLC3A1, y una segunda no identificada en el otro alelo), tipo BB (una variante patogénica en homocigosis o dos variantes patogénicas en heterocigosis en el gen SLC7A9), tipo B? (variante patogénica en heterocogosis en el gen SLC7A9, una segunda no identificada), tipo AB (variante patogénica en heterocigosis en los dos alelos de ambos genes), tipo AAA/AAB/ABB (tres variantes patogénicas en un mismo paciente) [3].

Hasta ahora se han descrito más 125 variantes patogénicas diferentes en el gen SLC3A1 y 97 en el gen SLC7A9, de acuerdo a lo publicado en la Human Genome Mutation Database. La mayoría de estas variantes son variantes puntuales detectadas tanto en regiones codificantes como en intrones de ambos genes [4].

El objetivo del presente artículo es describir una variante patogénica en el gen SLC7A9 responsable de cistinuria, descrita en dos ocasiones en la literatura en individuos de nacionalidad italiana y no encontrada previamente en individuos de origen rumano, así como describir sus principales manifestaciones clínicas y hallazgos bioquímicos.

INFORME CLÍNICO DEL CASO

El caso clínico que presentamos concierne a una niña rumana de 9 años afectada de litiasis urinaria en la que el sedimento de orina pone de manifiesto cristales hexagonales, planos y transparentes que se corresponden con cristales de cistina.

Ante estos hallazgos se procede a cuantificar cistina y aminoácidos dibásicos (lisina, arginina, ornitina) en orina encontrando cifras compatible con una cistinuria en homocigosis. Se completa el estudio con el análisis molecular mediante MLPA, que pone de manifiesto una deleción completa del gen SLC7A9 en homocigosis; permitiéndonos con todo confirmar la enfermedad.

Análisis y resultados bioquímicos y moleculares:

Análisis y resultados bioquímicos:

Estudio metabólico en orina: Atendiendo al cuadro clínico, se procedió a cuantificar cistina y aminoácidos dibásicos (lisina, ornitina, arginina) en orina los cuales demostraron estar por encima del límite de la normalidad. Las cifras de cistina encontradas fueron compatibles con las de un individuo portador de una variante patogénica en homocigosis, confirmado posteriormente con el estudio molecular.

Composición del cálculo: Cálculo íntegro, de aspecto redondeado, color ambarino, estructura compacta con cristalización en superficie en forma de prismas hexagonales. Al corte es relativamente frágil, se corta con facilidad; mantiene color, cristalización y estructura. La composición es cistina.

Microscopía electrónica de barrido: Destaca tridimensionalmente la estructura microcristalina hexagonal en maclas, propia de los cálculos de cistina.

Análisis y resultados moleculares:

Se realizó la secuenciación completa del gen SCL7A9 en la que no pudo identificarse ninguno de los exones del gen SLC7A9. Con el fin de descartar grandes delección/inserciones se realizó el análisis de dicho gen mediante MLPA que demostró la ausencia de amplificación de todo el gen. Dicho resultado era compatible con una deleción completa del gen SLC7A9 en homocigosis. Esta variante patogénica es la primera vez que se identifica en individuos de etnia rumana.

Seguidamente se realizó el análisis MLPA del gen SLC7A9 en los progenitores de la paciente que confirmó que ambos progenitores eran portadores heterocigotos de una deleción completa del gen SLC7A9.

DISCUSIÓN

La cistinuria es una enfermedad con una prevalencia muy variable dada la influencia del origen geográfico. Así en la costa este mediterránea, donde podríamos encuadrar el origen étnico de nuestra paciente, tiene una prevalencia de 1:1887 aproximadamente [2].

Se ha visto que existe una distribución específica de las variantes patogénicas de acuerdo al origen geográfico y étnico de los pacientes cistinúricos. Sin embargo, hasta el momento actual, existen pocas publicaciones sobre las bases moleculares de esta enfermedad en pacientes con origen en los países del este de Europa [5].

Actualmente la mayoría de las variantes patogénicas encontradas en pacientes con cistinuria han sido variantes puntuales, mientras que variantes patogénicas que abarcan un mayor número de pares de bases (deleciones) son menos frecuentes y se han identificado principalmente en el gen SLC3A1 [6].

También se han descrito, con menor frecuencia, grandes deleciones en el gen SLC7A9. En 2002 se publicó un estudio de dos pacientes con cistinuria, uno alemán y otro italiano, portadores de una deleción completa de un alelo del gen SLC7A9 [6]. Se pone así de manifiesto la existencia de un tipo de cistinuria con herencia autosómica dominante asociada al gen SLC7A9.

Un segundo estudio, publicado en 2009, describe dos pacientes de origen italiano con una deleción completa en homocigosis del gen SLC7A9 [4], es decir, la misma que en nuestra paciente. El cuadro clínico en todos los pacientes anteriores es similar (formación recurrente de cálculos), a pesar de presentar genotipos diferentes.

En este trabajo describimos por primera vez una deleción completa del gen SLC7A9 en homocigosis en una paciente rumana. Dicha variante patogénica, solamente se ha descrito hasta la fecha en tres individuos, todos ellos de nacionalidad italiana. Clínicamente, todos los afectados se han comportado de forma similar, con la formación reiterada de cálculos debido a que esta variante patogénica provoca una ausencia total de proteína.

BIBLIOGRAFÍA:

Goodyer P. The molecular basis of cistinuria. Nephron Exp. Nephrol 2004; 98. E45-9.
Saravakos P, Kokkinou V, Giannatos E. Cystinuria: Current Diagnosis and Management. Urology 2014; 83:693-699.
Eggermann T, Venghaus A, Zerres K. Cystinuria: an inborn cause of urolithiasis. Orphanet J Rare Dis 2012; 7:19.

Bisceglia L, Fischetti L, Bonis PD, Palumbo O, Augello B, Stanziale P, et al. Large rearrangements detected by MLPA, point mutations, and survey of the frequency of mutations within the SLC3A1 and SLC7A9 genes in a cohort of 172 cystinuric Italian patients. Mol Genet Metabol 2010; 99:42-52.
Fazaeli, Ashouri S, Kheirollahi M, Mohammadi M, Fazilati M. A Novel Mutation in SLC7A9 Gene in Cystinuria. Int J Kidney Dis 2017; 11:138-141.
Schmidt C, Vester U, Wagner CA, Lahme S, Hesse A, Hoyer P, et al. Significant contribution of genomic rearrangements in SLC3A1 and SLC7A9 to the etiology of cystinuria. Kidney Int 2003; 64:1564-1572.

Kathie A. et al. The Genetic Diversity of Cystinuria in a UK population of patients. Br JUrol Int 2015; 116: 109-116.