Evaluación del beneficio-riesgo del uso de fenitoína en un servicio de Medicina Interna

Un parámetro importante dentro de las variables asociadas al beneficio del uso de la fenitoína es la presencia de las interacciones benéficas, en este caso solamente se presentó interacción con diazepam, la combinación de estos dos medicamentos favorecen el cese de las crisis convulsivas.

En cuanto a las variables asociadas al riesgo un parámetro que se determinó es la presencia de RAM. En un estudio de farmacovigilancia en un hospital pediátrico de Santiago Cuba, se determinó que la aminofilina y fenitoína constituyen los fármacos que desencadenan con mayor frecuencia efectos adversos en los niños por su gran uso en diferentes tratamientos, los cuales combinados con otros medicamentos ocasionan interacción desde el punto de vista farmacocinético que aumenta los niveles plasmáticos y favorecen el desarrollo de reacciones adversas, dado el estrecho margen terapéutico que poseen. ⁸

En el presente estudio se destaca que se presentaron un total de 29 RAMs, como lo muestra la figura 4. La ataxia fue la RAM de mayor frecuencia (20.7%), la literatura describe con mayor frecuencia la ataxia entre otros síntomas y que la gravedad de las manifestaciones son asociadas con los niveles séricos del fármaco.²⁰ Debido a su eliminación dosis dependiente, cuando los valores séricos se aproximan a los tóxicos, la vida media se alarga y la duración de los síntomas es prolongada.

Posteriormente con una frecuencia de 17.3% se presentó el rash generalizado, comparado con un estudio reportado en la bibliografía que documenta que las reacciones cutáneas locales, por la administración intravenosa de la fenitoína se presentan en un 25.2% de los casos, a pesar de tener establecido perfectamente la velocidad de infusión por la cual debe ser administrada la fenitoína (50mg/min). ²¹

El eritema multiforme, rash generalizado, flebitis o hasta necrosis tisular es reportado en diferentes estudios, como el realizado en 1999 en el Hospital Valley de Miami, EU, en el cual comenta que la fenitoína es un fármaco con una alta incidencia de RAM, las cuales pueden evolucionar hasta poner en riesgo la vida del paciente. ²²

Otras RAM que se presentaron a nivel cutáneo son edema, flebitis y necrosis tisular, los cuales presentaron una frecuencia de 13.8%, para los dos primeros y para la necrosis tisular de 3.5%. La flebitis, edema, dolor y daño tisular en el sitio de administración incrementa o se ve relacionado con la ubicación en el cuerpo del paciente, la velocidad de infusión y la concentración del medicamento, en un estudio publicado por Anderson G. concluye que, del 13 al 50% de los pacientes con administración intravenosa de fenitoína presentan flebitis, edema y dolor en el sitio de administración. ²³

Se ha descrito una incidencia de 5.9% del síndrome del guante morado, una reacción de tejidos blandos, caracterizada por una gran hinchazón de la mano que puede llegar a ser tan grave como para causar oclusión arterial y necrosis tisular que requiera amputación, esto debido al pH extremadamente alcalino de la solución. ¹⁷

La hiperplasia gingival asociada a fármacos es una reacción adversa relacionada con el uso sistémico de medicamentos del tipo de la fenitoína, ciclosporina y bloqueantes de los canales del calcio. En un estudio realizado en la Universidad Nacional del Nordeste, en Argentina aplicando la farmacovigilancia intensiva, determinan que el 23.73% de los pacientes que presentan hiperplasia gingival es causada por el uso de fenitoína. Sin embargo, en este estudio la frecuencia de aparición de esta RAM se encuentra por debajo de lo reportado, debido probablemente a que la reacción se presenta principalmente cuando el medicamento es administrado por la vía oral y en el presente estudio el mayor porcentaje de los pacientes estudiados recibieron fenitoína por vía intravenosa. ²⁴

En cuanto a las interacciones que se presentaron, como lo muestra la tabla 5 solamente se registraron con dos medicamentos, ácido valpróico y fenobarbital.

La administración concomitante de AVP y fenitoína causa interacción, la cual debe manejarse con absoluta vigilancia, ya que el AVP puede desplazar a la fenitoína de las proteínas plasmáticas a las que va unida y, adicionalmente, inhibir su metabolismo, como consecuencia pueden aumentar los efectos tóxicos de la misma. Por su parte, la fenitoína acelera el metabolismo de AVP, reduciendo su eficacia terapéutica.¹⁴

La literatura reporta que la interacción farmacológica entre el ácido valpróico y la fenitoína merece un examen especial por su complejidad y porque estos dos agentes se usan regularmente para el tratamiento de las convulsiones. Lo que hace que esta interacción sea tan difícil de detectar y comprender es que estos dos cambios no ocurren simultáneamente, por lo que la impresión que deja la interacción del medicamento depende de cuándo se observa en el paciente.²⁵

Ya con el análisis de las variables propuestas para la evaluación del beneficio/riesgo del uso de la fenitoína en pacientes con los diagnósticos establecidos, se obtuvo mayores tratamientos beneficiosos que riesgosos.

El objetivo de la terapia con anticonvulsivantes es reducir la frecuencia de las convulsiones y maximizar la calidad de vida con un mínimo de efectos adversos del fármaco ²⁶. Los pacientes deben ser controlados por efectos secundarios relacionados con la concentración (ataxia, somnolencia, fatiga, nistagmo, dificultad para hablar, incoordinación, cambios en el estado mental, confusión, letargo, coma) así como reacciones adversas asociadas con el uso a largo plazo ( cambios de conducta, síndrome cerebeloso, cambios en el tejido conectivo, facies gruesa, engrosamiento de la piel, deficiencia de folato, hiperplasia gingival, linfadenopatía, hirsutismo, osteomalacia). Los efectos secundarios idiosincrásicos incluyen erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, supresión de la médula ósea, reacciones sistémicas tipo lupus y hepatitis.²⁵

Las concentraciones séricas de fenitoína deben medirse en la mayoría de los pacientes. Debido a que la epilepsia es un estado de enfermedad episódica, los pacientes no experimentan convulsiones en forma continua. Por lo tanto, durante la titulación de la dosis es difícil determinar si el paciente está respondiendo a la terapia farmacológica o simplemente no está experimentando ninguna descarga anormal del sistema nervioso central en ese momento. Las concentraciones séricas de fenitoína también son herramientas valiosas para evitar los efectos adversos de los medicamentos. Los pacientes son más propensos a aceptar la terapia con medicamentos si las reacciones adversas se mantienen al mínimo absoluto. Debido a que la fenitoína sigue una farmacocinética no lineal o saturable, es bastante fácil alcanzar concentraciones tóxicas con cambios moderados en la dosis del fármaco.²⁵

El monitoreo terapéutico de fármacos es una de las principales actividades de apoyo para los servicios de atención pediátrica que se ofrece en esta institución hospitalaria, ya que permite a los médicos y farmacéuticos establecer el esquema terapéutico óptimo a través de la determinación de la concentración plasmática de la fenitoína, esto es un paso importante para la individualización de las dosis de cada paciente. ²⁷

Se hace notar que solamente en 34 de los pacientes estudiados se tomaron niveles séricos de difenilhidantoína, y que éstos en su mayoría se encontraban en niveles subterapéuticos.

La fenitoína se elimina predominantemente por biotransformación hepática, a concentraciones séricas inferiores a 8-10mg/L, su eliminación depende de la concentración, sin embargo, si la concentración sérica supera esos niveles, se saturan las enzimas que metabolizan la fenitoína y su eliminación disminuye desproporcionadamente. Cuando esto ocurre, el incremento de la concentración del fármaco no se acompaña del aumento de su eliminación, este hecho implica un riesgo de toxicidad, al subir los niveles de fenitoína más de lo previsible cuando se efectúa un discreto aumento de la dosis o al interaccionar con otro medicamento. La difenilhidantoína se liga mucho a las proteínas, por lo que enfermedades sistémicas y la interacción con otros fármacos pueden cambiar la concentración de su fracción libre. ^{26, 28}

Un estudio prospectivo de tres años realizado con pacientes epilépticos, el monitoreo de los niveles de fenitoína y su ajuste de dosis de acuerdo con los resultados del monitoreo, redundó en una disminución en el promedio anual de casos de pacientes con crisis convulsivas que fueron de 5.8 antes del estudio a 1.6 posteriormente. ²⁷

Conclusiones

Si bien la fenitoína presentó diversidad de RAM, el beneficio obtenido con este medicamento en este estudio es mayor a los riesgos. Una herramienta eficaz en este sentido es el monitoreo terapéutico de este medicamento ya que permite optimizar los esquemas de tratamiento de manera más adecuada, ya que al evaluar oportunamente las concentraciones producidas por la administración de la fenitoína y los medicamentos concomitantes, podrán ajustarse las dosis individualizando los tratamientos en base a las respuestas clínicas observadas.

La prevención es la medida más eficaz contra las reacciones adversas graves que este fármaco puede causar, los médicos y farmacéuticos deberán estar atentos de los antecedentes sobre alergia al medicamento antes de prescribir y dispensarlo.

Anexos

Anexos – Evaluación del beneficio-riesgo del uso de fenitoína en un servicio de Medicina Interna

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