Prevalencia: La incidencia es de 2-8 casos por un millón, es frecuente en la cuarta y quinta décadas de la vida. La prevalencia en la población hipertensa es de 0.3 a 1.9 %2,3 de las causas de hipertensión arterial secundaria.
Etiología: La frecuencia del feocromocitoma esporádico es 75% intraadrenal, 9-23% se desarrollan de tejido cromafin extraadrenal y se denominan paragangliomas4,5. La prevalencia de feocromocitoma maligno esporádico es 9%6. El 10% de feocromocitomas se presenta con metástasis al momento de su diagnóstico7.
El 25% de feocromocitoma esporádico sin patología puede ser portador de mutaciones en la línea germinal con tendencia a las patologías hereditarias: Neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de Von Hippel- Lindau, neoplasia endocrina múltiple 2A, neoplasia endocrina múltiple 2B y feocromocitoma/paragangliomas
que establecen síndromes por mutaciones de genes en la subunidad D (SDHD), B (SDHB) y C (SDHC) de succinato deshidrogenada8,9,10
Neurofibromatosis tipo 1 (NF 1):
La transmisión es autosómica dominante. La frecuencia estimada es de 0.1-5.7%. El diagnóstico clínico de NF1 se establece en tener dos o más de siete criterios: Seis o más manchas de café con leche, dos o más neurofibromas cutáneos o neurofibromas plexiformes, neurofibromas inguinales, pecas en la región axilar, un glioma en el nervio óptico, familiares en primer grado con NF1.
La etiología consiste en mutación inactivante de neurofibromina, gen supresor de tumores, codifica la proteína activante GTPasa (en el cromosoma 17q11.211). De la neurofibromatosis tipo 1, el 90% son benignos (esporádicos 84%, bilaterales 10%, paragangliomas 6%). La mayoría son adultos y desarrollan hipertensión arterial.
Enfermedad Von Hippel –Lindau:
Es autosómica dominante, su incidencia es de 1 entre 3,600 nacidos vivos. VHL es producida por mutaciones en el gen del cromosoma 3p25-26. Una mutación en línea germinal desarrolla portadores de múltiples tumores12. El gen codifica para la proteína (pVHL) que suprime la formación de tumores y está implicada en la angiogénesis.
La expresión clínica de la enfermedad de VHL sigue cuatro subtipos con una función central en el feocromocitoma13,14,15. Los pacientes con VHL tipo 1 tienen pérdida de la función de pVHL, una mutación sin sentido y desarrollan hemangioblastoma en la retina, SNC y carcinoma renales, ellos no tienen riesgo de desarrollar feocromocitoma16,17. Los pacientes VHL tipo 2 tienen principalmente mutaciones sin sentido que desarrollan hemangioblastoma y feocromocitoma. Ellos tienen también un bajo riesgo (tipo 2A, tipo 2B alto riesgo para carcinoma de células renales). Un porcentaje de pacientes con VHL tipo 2C tienen feocromocitoma sin otro tumor.
Los portadores de VHL pueden presentarse como feocromocitomas esporádicos. En la patología VHL el feocromocitoma es la neoplasia más común (90%), aunque los paragangliomas han sido descritos, aproximadamente la mitad de los feocromocitomas son bilaterales18,19.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2:
Es autosómica dominante, se divide en 2A y 2B. MEN2A por una mutación inactivante de protooncogen RET en el cromosoma 10q11.2, implicada en la proliferación y apoptosis celular produciendo una activación constitutiva del receptor.
MEN2A: carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo primario y feocromocitoma.
MEN2B: feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides y ganglioneuromas en las mucosas20. El feocromocitoma se presenta aproximadamente en 50% de los portadores y es localizado en la glándula adrenal. El feocromocitoma bilateral se desarrolla en el MEN2, su origen es frecuentemente asincrónico con un periodo subclínico hasta de 15 años21. Los feocromocitomas malignos son > 5% y generalmente grandes. El patrón de secreción de catecolaminas es principalmente por epinefrina, por lo tanto su fenotipo clínico está caracterizado por ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, cefalea, más que el patrón común como manifestaciones cardiovasculares y hemodinámicas22.
Manifestaciones clínicas23, 24, 25, 26
Hipertensión arterial sistémica:
La hipertensión sostenida o paroxística es el signo clínico más común, lo presentan más de 90% de los pacientes. Los tumores que secretan norepinefrina se asocian con hipertensión sostenida. Los tumores que co-secretan norepinefrina y epinefrina están asociados a hipertensión episódica. Los tumores que producen exclusivamente epinefrina pueden producir más hipotensión que hipertensión.
La etiología de la hipertensión es la hipercatecolanemia en los receptores del sistema cardiovascular. Además existe un mecanismo en el SNC para el desarrollo de la hipertensión inducida por las catecolaminas: aumenta la concentración intraneuronal de catecolaminas almacenadas en vesículas, aumenta la frecuencia de los impulsos, y selectivamente desensibiliza receptores a2 adrenérgicos presinápticos, liberando cantidades excesivas de norepinefrina en el espacio sináptico y produce crisis hipertensiva.
Muchos feocromocitomas co-secretan norepinefrina y neuropéptido Y. El NPY tiene un potente efecto directo e indirecto sobre el sistema cardiovascular. En la circulación coronaria, independiente del sistema a adrenérgico. En algunos lechos vasculares el NPY no tiene un efecto vasoconstrictor pero potencia la vasoconstricción inducida por la norepinefrina. El NPY contribuye a hipertensión. En contraste pocos paragangliomas secretan NPY. Los feocromocitomas secretan muchos péptidos: PTHrP, ACTH, eritropoyetina, IL-6, la mayoría de los feocromocitomas secretan cromogranina A, la cual puede ser marcador tumoral27.
La tríada sintomática: Cefalea, diaforesis, y palpitaciones se encontró que tenía una sensibilidad de 90.9% y especificidad de 93.8%, lo cual a la luz de los conocimientos actuales no es cierto28. Sin embargo, el 8% pueden ser asintomáticos con formas familiares y grandes tumores quísticos. Aproximadamente 5% de los incidentalomas adrenales se han probado que son feocromocitomas funcionales. Las presentaciones agudas de feocromocitomas son espontáneas e inducidas por una cateterización vesical, anestesia y cirugía. La manifestación se produce por actividades benignas: esfuerzo, palpación abdominal, micción. A pesar de la hipertensión arterial, la cefalea, diaforesis y palpitaciones predominan como manifestaciones clínicas.
La administración de la terapia con b bloqueador no selectivo sin bloqueo a precedente puede precipitar una crisis con colapso hemodinámico.
Diagnóstico bioquímico:
Catecolaminas libres en la orina y metabolitos:
La determinación en catecolaminas libres y fraccionadas y sus metabolitos debe realizarse en orina de 24 h. Las concentraciones de norepinefrina > 170 mg, epinefrina > 35 mg y metanefrinas totales de 1.8 mg y ácido vainillilmandélico 11 mg en orina de 24 h establecen con mayor probabilidad el diagnóstico.
Catecolaminas plasmáticas:
La determinación de catecolaminas libres fraccionadas en el plasma en el feocromocitoma hereditario tiene sensibilidad de 69% y en el feocromocitoma esporádico de 92%, la especificidad es de 82 y 72%, respectivamente.
Metanefrinas plasmáticas:
En el HPLC la cuantía de normetraprefina y epinefrina en el caso de feocromocitoma hereditario, tiene sensibilidad de 97% y especificidad de 96% y en el esporádico la sensibilidad es de 99% y la especificidad de 82%, lo cual establece una gran superioridad de las metanefrinas libres en el plasma.
– Catecolaminas plasmáticas y urinarias:
- Las catecolaminas son normalmente producidas por el sistema nervioso simpático, y la médula adrenal; no son específicos de feocromocitoma.
- Los feocromocitomas secretan catecolaminas episódicamente; entre los episodios los niveles plasmáticos y urinarios son normales.
Los niveles plasmáticos y urinarios de catecolaminas son fisiológicos en 5 – 15% de pacientes con feocromocitomas.
Metanefrinas plasmáticas:
La cuantía de metanefrinas libres en plasma tiene ventajas debido a que su producción es constante e independiente de la exocitosis episódica de catecolaminas. Si las metanefrinas libres en plasma muestran concentraciones cuatro veces mayor que su límite superior, se confirma el diagnóstico de feocromocitoma. Pero si el valor de metanefrinas libres en el plasma se encuentra entre 3.9 veces y el límite superior normal, la siguiente etapa del diagnóstico es la prueba de supresión con clonidina.
Metanefrinas urinarias:
Si para la prueba principal, metanefrinas libres en plasma, no se tiene la técnica ni la experiencia en su realización, la determinación de metanefrinas fraccionadas en orina proporciona la segunda elección para el diagnóstico.
Hay fármacos que pueden alterar los resultados de catecolaminas y metanefrinas ( tabla 1).
Diagnóstico mediante pruebas de Imagen para la localización del feocromocitoma:
La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) son las principales pruebas de imagen para localización del feocromocitoma. Tiene una alta sensibilidad, pero una especificidad no óptima. La TAC y RM son los estudios de primera elección para la localización.
El feocromocitoma adrenal de 0.5 a 1 cm o más largos, o con metástasis de < 1 ó 2 cm pueden ser detectados por la TAC realizando cortes de 2 a 5 mm de grosor. Como la mayoría de feocromocitomas tienen un diámetro < 1 cm, son visualizados con la TAC. El coeficiente de atenuación sin contraste expresado en unidades Hounsfield (HU) está siendo utilizado para diferenciar los adenomas de otros tumores. Esto se basa en el hecho de que el contenido citoplasmático de lípidos es alto en los adenomas, pero escaso en los demás tumores29.
La sensibilidad de la TAC es de 85 a 94%, si el feocromocitoma está situado en la glándula adrenal30,31 . La sensibilidad para detectar lesiones extraadrenales, metastásicas y recurrentes es aproximadamente de 90%. Adicionalmente la especificidad de la TAC es limitada, se ha establecido que de aproximadamente 29 a 50%32,33,34. En los tumores adrenales la TAC con medio de contraste tiene una sensibilidad de 98% y una especificidad de 92%35,36 .
La RM debe ser sustituida por la TAC en niños, mujeres embarazadas y situaciones donde la exposición a radiación deba ser mínima.
Es especialmente útil, en el diagnóstico y seguimiento del feocromocitoma adrenal o la detección de metástasis con y sin gadolinio, que debe ser con secuencias T1. Así, el feocromocitoma emite señales semejantes al hígado, riñón y músculo y deben ser diferenciadas del tejido adiposo. La hipervascularidad del feocromocitoma tiene una apariencia brillante con secuencias T2. Particularmente, casi todos los feocromocitomas tienen una señal más intensa que el hígado o el músculo y frecuentemente son más intensas que la grasa. Entre las ventajas de la resonancia magnética está su alta sensibilidad para identificar feocromocitomas adrenales de 93 – 100%37, y otra ventaja es que expone al paciente a una baja radiación ionizante. La resonancia magnética es una buena modalidad de imagen para la detección de feocromocitomas intracardiacos, yuxtacardiacos, yuxtavasculares; el uso de secuencias T2 mejora la diferenciación del tejido adyacente al tumor.
La resonancia magnética se puede llevar a cabo con o sin el uso de agentes contrastados, por lo que no se tiene el riesgo de producir crisis hipertensiva. Comparado con la TAC parece dar una mejor valoración y mayor sensibilidad, especialmente si hay invasión vascular.
Imagen por ultrasonido:
Se considera que la especificidad para este estudio es de 60%. Es útil cuando el feocromocitoma es adrenal derecho e isodenso con el tejido hepático.
Estudios anatomofuncionales para la localización del feocromocitoma:
Después de la localización anatómica con la TAC y la RM, se procede a hacer los estudios funcionales que son [131I]-[123I] metayodobenzilguanidina, y el PET con varios ligandos39,40.
Imagen funcional con metayodobenzilguanidina:
La metayodobenzilguanidina es un arilguanidino que imita la norepinefrina. El marcaje radiactivo es realizado con los isótopos de yodo, 131I y 123I, en la posición meta del anillo benzoico. Semejante a la norepinefrina, la MIBG es captada por los tejidos simpatomedulares, principalmente el sistema de transporte noradrenérgico y dentro de las vesículas intracitoplasmáticas a través del sistema de transporte vesicular. El MIBG es así acumulado en el tejido adrenérgico. En la membrana plasmática y la captación vesicular es Na+ dependiente y puede ser influenciada por medicamentos tales como descongestionantes nasales, antihipertensivos, antidepresivos y cocaína; todos estos medicamentos deben retirarse tres días antes de realizar el estudio.
El estudio con [131I] MIBG tiene una sensibilidad de 77 – 90% y una alta especificidad de 95 a 100%41,42 . El isótopo de I, Br, C, F son marcadores de tejido. Los más usados han sido el 131I y el 123I.
Estudios de imagen funcional PET para la localización de feocromocitoma
La imagen de la tomografía por emisión de positrones (PET) es captada minutos u horas después de la inyección, es una sustancia de vida corta que emite positrones. La baja radiación de exposición y la resolución espacial, son las ventajas del PET, mientras que el costo y la disponibilidad limitada del radiofármaco y el equipo de PET, prohíbe ampliar su uso. En la valoración de los pacientes con feocromocitoma la [18F] FDG, [11C] hidroxiefedrina, ó [11C] efedrina han sido los más ampliamente usados43,44 . La [18F] DOPA es también ampliamente usada en NIH, [18F], lo mismo DA que se ha usado con éxito45,46
El aumento en el metabolismo de la glucosa, caracteriza a varios tejidos malignos, así, la captación de la glucosa marcada con [18F] tiene una vida media de 110 minutos, y en teoría, puede ser usada para la captación de imágenes de estos tumores.
Tratamiento farmacológico preoperatorio:
- Fenoxibenzamina: es un bloqueador no competitivo y su unión es a receptores presinápticos a1 y a2. La compensación de los receptores ocupados es por la biosíntesis de nuevos receptores adrenérgicos. Los efectos colaterales son: hipotensión postural y taquicardia refleja. El efecto máximo se debe lograr durante 14 días, se inicia con 10 mg cada 12 h y el siguiente día, 15 mg cada 12 h y así hasta alcanzar el efecto terapéutico, la dosis máxima es de 1 mg/kg de peso, dividida en tres dosis.
- Bloqueo a1 selectivo: