Fibrosis quística y su relación con los ácidos grasos esenciales
Autora principal: María José Vicente Altabás
Vol. XVI; nº 6; 270
Cystic fibrosis and its relation with essential fatty acids
Fecha de recepción: 14/01/2021
Fecha de aceptación: 18/03/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 6 – Segunda quincena de Marzo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 6; 270
Autores:
María José Vicente Altabás1
Lorena Arias Campo1
Borja Arias-Peso1
Manuel Subías Perié1
Helena Rendón-Fernández2
María Amparo Vicente Altabás3
1 Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2 Centro de Atención Primaria Delicias Sur, Zaragoza, España.
3 Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
Resumen en castellano:
La fibrosis quística es la enfermedad letal de herencia mendeliana autosómica recesiva más frecuente en la población caucásica. La mutación en la proteína de conductancia transmembrana afecta a la función de las glándulas exocrinas. Entre las causas de su morbimortalidad destacan la afectación pulmonar así como las alteraciones nutricionales. El objetivo principal de este trabajo ha sido observar si existe relación entre los niveles de ácidos grasos esenciales, el estado de nutrición y la función pulmonar.
Se trata de un estudio retrospectivo que incluye a 40 pacientes afectos de fibrosis quística en seguimiento por la Unidad de Fibrosis Quística de Adultos del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza entre los años 2010-2017. Se ha recurrido a la historia clínica electrónica y a la historia clínica endocrinológica y neumológica en formato papel, para recabar información sobre sexo, edad, parámetros analíticos, nutricionales y respiratorios. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 15.0.
Como principales resultados se ha obtenido que un buen estado nutricional se relaciona con niveles más elevados de DHA. Alteraciones nutricionales se asocian a descenso de ácido linoleico y aumento del cociente w6/w3. No se ha objetivado que el trasplante pulmonar normalice el perfil de ácidos grasos en sangre. No se ha podido demostrar que los niveles de ácidos grasos en sangre se asocien con obstrucción respiratoria ni con su grado. El descenso de DHA se relaciona con aumento de la proteína C reactiva y el número de reagudizaciones respiratorias.
En conclusión, un buen estado nutricional se relaciona con un perfil de ácidos grasos en sangre más favorable. No se ha demostrado relación entre los valores de ácidos grasos en plasma y la obstrucción de la vía respiratoria.
Palabras clave: Fibrosis quística, ácidos grasos esenciales, nutrición, función pulmonar.
Abstract:
Cystic fibrosis is the most frequent lethal recessive disease between Caucasian people. There is a mutation in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator protein which involves a dysfunction in exocrine glands. In relation to morbimortality, lung disease and nutritional alterations stand out. The main objective consists on determinate if there is relation between essential fatty acids levels at blood, nutritional state and lung function.
It is a retrospective study about 40 patients suffering from cystic fibrosis. They have being controlled by the Adult Cystic Fibrosis Section of University Miguel Servet Hospital of Zaragoza, between 2010 and 2017. It has been used electronic and printed medical history in order to collect details as sex, age, and analytical, nutritional and respiratory parameters. Statistical study has been made using SPSS 15.0 computer programme.
As main results it has been obtained that a suitable nutritional statement is related to higher levels of DHA. Nutritional alterations are linked with a descent in linoleic acid and an increase in w6/w3. It has not been demonstrated that lung transplant normalizes fatty acids profile. Neither that fatty acids value connects with respiratory obstruction pattern. Lower levels of DHA are associated with increase in reactive C protein value and with more respiratory exacerbations.
In conclusion, a suitable nutritional statement is related to a more favorable fatty acids blood level. A link between fatty acids concentration in plasma and respiratory obstruction has not been demonstrated.
Keywords: Cystic fibrosis, essential fatty acids, nutrition, lung function.
Declaración de buenas prácticas: los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
- INTRODUCCIÓN:
- DEFINICIÓN Y PREVALENCIA
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética causada por la alteración del gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica la proteína CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembrana)1. Más de 1800 mutaciones descritas explican la amplia variabilidad clínica de la enfermedad2.
Es la enfermedad letal de herencia mendeliana autosómica recesiva más frecuente en la población caucásica. Se estima una prevalencia en esta población de 1 cada 2500 recién nacidos vivos (1/17000 en raza negra), y la frecuencia de portadores es de 1 cada 251.
- FISIOPATOLOGÍA
La proteína CFTR es una glucoproteína transportadora de membrana dependiente de AMPc, responsable del transporte de iones cloro en las células epiteliales, por lo que su disfunción afecta fundamentalmente a las glándulas exocrinas: respiratorias, páncreas, sudoríparas, hígado, vía biliar, intestino, y sistema reproductor (sobre todo en el varón). Por ello, su alteración tiene repercusiones en múltiples órganos3.
En lo que respecta al aparato respiratorio, secundariamente a la alteración en este canal iónico, se produce una disminución en la secreción de cloro del espacio intracelular a la luz bronquial y un aumento de la reabsorción de sodio, y como consecuencia, una disminución de agua a nivel de la luz bronquial, causando disminución del líquido periciliar, alteración de la movilidad ciliar, aumento de la viscosidad del moco y retención de secreciones. En síntesis, la alteración iónica produce una disminución del volumen de líquido de superficie de la vía aérea, lo que enlentece el transporte mucoso, haciendo que se obstruya más fácilmente la luz bronquial, dificultando la eliminación bacteriana… facilitándose las infecciones e iniciándose una respuesta inflamatoria crónica que conduce, finalmente, a lesión pulmonar2. La respuesta inflamatoria persistente (elastasas, proteasas, oxidación…) no adecuadamente contrarrestada al sobrepasar la propia capacidad de la vía aérea de defensa, acaba por dañar el propio parénquima en un intento frustrado de eliminar la infección2.
En el páncreas, la proteína CFTR se expresa en la membrana apical de las células ductales proximales. La alteración de su función se traduce en la disminución de la secreción ductal de cloro con la consiguiente falta de activación del intercambio cloro-bicarbonato, de manera que, en el jugo pancreático, la concentración de cloro, bicarbonato y agua es baja. Las células acinares siguen produciendo enzimas y el resultado final es un jugo pancreático pobre en volumen y muy rico en proteínas, por lo que se forman precipitados proteicos que obstruyen los conductos pancreáticos. Secundariamente a esta obstrucción ductal, se produce una autolisis de las células acinares y una sustitución progresiva del parénquima pancreático por tejido fibroso, lo que da lugar a una insuficiencia pancreática exocrina4.
La afectación de las glándulas sudoríparas implica que estos pacientes eliminen hasta cuatro veces más sodio por el sudor que los sujetos sanos, y el exceso de sudoración puede producir liberación de aldosterona, retención renal de sodio y deshidratación, si los mecanismos de compensación son insuficientes. Las situaciones de aumento de la temperatura ambiental, la fiebre, el ejercicio físico, los factores de estrés, vómitos o diarrea, pueden llevar al cuadro de deshidratación con alcalosis metabólica con hipocloremia e hipocaliemia3.
- MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La FQ se manifiesta en su forma clásica y más habitual, por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina (diarrea crónica con esteatorrea, disminución de la absorción de vitaminas liposolubles…), cirrosis biliar focal en conductillos biliares y colangiolos, infertilidad en varones por azoospermia obstructiva, y elevación de cloro en el sudor3.
Presentaciones menos frecuentes incluyen pacientes con suficiencia pancreática, que suponen aproximadamente el 15% de los pacientes diagnosticados, y algunos casos raros con niveles normales de electrolitos en sudor y con afectación pulmonar leve3.
El fenotipo de un paciente con FQ incluye complicaciones frecuentes como la diabetes, la poliposis nasal, el íleo meconial, el síndrome de obstrucción intestinal distal, la pancreatitis, la enfermedad hepática asociada…3
- DIAGNÓSTICO
El diagnóstico precoz es de suma importancia ya que se trata de una enfermedad progresiva y todavía incurable. El mismo, posibilita la rápida instauración del tratamiento y seguimiento adecuados y el asesoramiento genético oportuno5.
El cribado neonatal se realiza a los recién nacidos a través de la prueba del talón, valorando la tripsina inmunorreactiva (TIR). Se considera patológico un valor superior a 60ng/mL. En estas circunstancias se repite la prueba, y si se confirma el resultado se realiza el estudio de mutaciones del gen CFTR. Si existen mutaciones en ambos alelos se diagnostica de FQ, si no hay mutaciones se descarta el diagnóstico, y si solamente aparece un alelo mutado se realiza la prueba del sudor, que de ser positiva diagnostica la patología.
El test del sudor es el método por excelencia para llegar al diagnóstico, ya que, pese a los avances en la genética molecular hay que tener en cuenta que sólo el 53% de los cromosomas de pacientes con FQ de la población española estudiados presentan la mutación DF508 y el 8.3% la G542X, la segunda mutación más frecuente para igual población. Las restantes mutaciones presentan frecuencias muy bajas, siendo muchas de ellas únicas5.
- TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO
Está ampliamente demostrado que la esperanza y calidad de vida es mejor en los enfermos tratados en Unidades de FQ, que al tratarse de unidades multidisciplinares (formadas por neumólogos, endocrinos, gastroenterólogos, rehabilitadores, psicólogos…), permite realizar un seguimiento compartido por diferentes disciplinas5.
Una nutrición adecuada, la utilización de enzimas pancreáticas en los pacientes con insuficiencia pancreática, la limpieza mecánica de las secreciones del tracto respiratorio, la rehabilitación respiratoria y el tratamiento antibiótico de las exacerbaciones pulmonares, son las bases del tratamiento3.
Otras terapias adyuvantes son los broncodilatadores, la terapia antiinflamatoria, DNAsas, las soluciones salinas hipertónicas…3
El trasplante pulmonar es la última opción terapéutica en los pacientes con enfermedad pulmonar crónica que es incompatible con la supervivencia a pesar de haber recibido un tratamiento médico intensivo3.
Otras opciones como la terapia intracelular y la terapia génica están aún en fase de investigación3.
Por lo general se recomienda, en función de las posibilidades, controles cada mes, con cultivo de esputo y medición de la función pulmonar. Los controles analíticos y las pruebas de diagnóstico por imagen se realizan de forma individualizada según la evolución clínica de cada paciente2.
- MORBIMORTALIDAD
La mayor parte de la morbimortalidad asociada a la fibrosis quística, está relacionada con la afectación pulmonar, que se caracteriza por infecciones bronquiales de repetición y una respuesta inflamatoria exagerada. La vía aérea de estos pacientes presenta un importante aumento de la inflamación, con elevación de neutrófilos activados y de citoquinas proinflamatorias, y descenso de citoquinas antiinflamatorias. El tratamiento de la obstrucción de la vía aérea y de las infecciones respiratorias, el control de la inflamación y un adecuado soporte nutricional son claves para retrasar el daño pulmonar7.
La interacción entre nutrición y función pulmonar, posee gran relevancia en la calidad de vida y el pronóstico de supervivencia de estos pacientes. La intervención nutricional, además de mejorar los parámetros nutricionales, podría enlentecer la disminución progresiva de la función pulmonar1.
- PRONÓSTICO
Durante las últimas cuatro décadas se ha incrementado notablemente la supervivencia de los pacientes con fibrosis quística, y ha pasado de ser una enfermedad “propia de niños y mortal”, a convertirse en una enfermedad “crónica y multisistémica”. Estos pacientes están incrementando su calidad y esperanza de vida de forma progresiva, por múltiples factores entre los que destacan: la mejora del diagnóstico tanto en edad pediátrica (por la mayor sensibilización así como por el cribado neonatal) como adulta (con un mayor diagnóstico de formas más leves con menor afección), el tratamiento integral en unidades de FQ, los avances en la terapia antibiótica, correcto seguimiento nutricional…1
- PAPEL DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Los ácidos grasos de las series omega-3 y omega-6 son los ácidos grasos poliinsaturados más abundantes en los mamíferos. Sus precursores, los ácidos alfalinolénico (ALA) y linoleico (LIN) respectivamente, se consideran ácidos grasos esenciales (AGE) porque el organismo los requiere para su normal funcionamiento y no se pueden sintetizar endógenamente, sólo se pueden adquirir a través de la alimentación9.
Los AG se utilizan como sustrato energético pero también son un componente estructural de ciertos tejidos, formando parte de membranas celulares, interviniendo en el transporte de sustancias, en la actividad de enzimas y señalización intracelular… Así mismo, participan en el proceso de la inflamación9.
La actividad antiinflamatoria de los ácidos grasos omega-3 se explica a través de la síntesis de prostaglandinas (PG). Sin las cantidades adecuadas de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido gammalinolénico (GLA) se reducirá la producción de las PG del tipo 1 y 3 (PG antiinflamatorias). Sin un balance correcto entre los ácidos grasos omega-3 y omega-6, aumentará la producción de las PG del grupo 2 (proinflamatorias). De este modo, un incremento en el consumo de ácidos grasos omega-3 aumentará la producción de PG antiinflamatorias9.
En pacientes con FQ es frecuente encontrar cantidades anormales de ácidos grasos esenciales en suero, plasma y membranas celulares de los tejidos. Se objetivan (respecto a la población general) valores reducidos de ácido linoleico (LIN), así como de ácido docosahexaenoico (DHA). La malabsorción por insuficiencia pancreática exocrina, la desnutrición, el incremento de la peroxidación lipídica, y posiblemente, la existencia de un defecto intrínseco en el metabolismo de los ácidos grasos, asociado al del gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ, pueden ser factores causantes de estos hallazgos. Además, de forma concomitante, parece haber un metabolismo acelerado del ácido araquidónico (AA), que es el mayor sustrato para la síntesis de eicosanoides proinflamatorios, lo que podría contribuir a la fisiopatología de la FQ1.
El aumento de LIN y de DHA y la reducción de los niveles de AA en suero (con una disminución asociada del cociente AA/DHA), podrían suponer una mejoría en los parámetros inflamatorios, clínicos y espirométricos. El descenso de las citoquinas proinflamatorias podría reducir la cantidad de moco, la quimiotaxis y activación de los neutrófilos y la respuesta inflamatoria, vaso y bronococonstrictora.
Los AG omega-3, al competir por las mismas elongasas y desaturasas que los de la serie omega-6, favorecerían la liberación de eicosanoides menos proinflamatorios. Además, la inhibición de la liberación de AA por la fosfolipasa A2 (que parece estar incrementada en pacientes con FQ), podría reducir la respuesta inflamatoria y el recambio acelerado de los AG de la serie omega-6. Así mismo, el descenso en los niveles de AA en suero, y posiblemente en la vía respiratoria, podría incrementar el óxido nítrico de la vía aérea (que está descendido o normal en la FQ y tiene propiedades antimicrobianas).
En estudios recientes se ha observado que la afectación pulmonar de la FQ juega un importante papel en el desarrollo de un perfil de ácidos grasos anormal, de modo que tras un trasplante pulmonar en estos pacientes, la evolución tiende hacia la normalización de estos niveles. La etiología todavía es desconocida10.
Se ha demostrado que es posible modificar el perfil de ácidos grasos en plasma con suplementación oral de algunos de ellos, y en algunos casos, se producen mejorías en parámetros nutricionales, bioquímicos o espirométricos, a corto plazo. No obstante, su repercusión en la evolución de los pacientes en cuanto a morbimortalidad es un tema que no está evaluado convenientemente y se necesitan más estudios bien diseñados y a largo plazo. Por ello, en la actualidad, no se puede recomendar el consumo de suplementos farmacológicos, sino más bien la ingesta de estos ácidos grasos en el contexto de la dieta habitual1.
- SITUACIÓN ACTUAL
The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) señala explícitamente en sus guías clínicas la importancia de una buena nutrición como pieza clave a tener en cuenta para mejorar la supervivencia y calidad de vida de niños y adultos afectos de fibrosis quística11.
- OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
– Estudiar los niveles de ácidos grasos esenciales en una cohorte de pacientes con fibrosis quística y evaluar si existe asociación entre el estado de suficiencia/insuficiencia de ácidos grasos esenciales y la función pulmonar.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
– Estudio descriptivo general de la cohorte de pacientes con fibrosis quística.
– Estudio descriptivo nutricional de la cohorte de pacientes con fibrosis quística.
– Estudio descriptivo de la función pulmonar de la cohorte de pacientes con fibrosis quística.
- MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con fibrosis quística. Esta cohorte está formada por 40 pacientes en seguimiento por la Unidad de Fibrosis Quística de Adultos del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza entre los años 2010-2017.
Mediante la revisión de la historia clínica electrónica se han obtenido datos demográficos como la edad, el sexo y el estado vital actual (vivo/fallecido). También se han recogido otras variables como el patrón de mutaciones genéticas relacionadas con la fibrosis quística, datos de analíticas sanguíneas (creatinina, glucosa, hemoglobina glicosilada, sodio, colesterol total y fracciones lipídicas LDL y HDL, albúmina, hemoglobina, hematocrito, ferritina, ácido fólico, proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular, niveles de vitaminas A, D, E y K, niveles de inmunoglobulinas G, A y M, fosfatasa alcalina, GOT, GPT, GGT y bilirrubina). Así mismo, se han tomado los valores de los niveles de ácidos grasos medidos en sangre mediante cromatografía de ácidos grasos: porcentaje en plasma de ácido linoleico, gamma linolénico, eicosatrienoico, DHA, AA, EPA y AG omega 6/ AG omega 3.
A través de la revisión de la historia clínica endocrinológica en papel, se han rescatado datos sobre peso, altura, masa magra, masa grasa, metabolismo basal, tratamiento con insulina, Kreon (enzimas pancreáticas), Ursochol (ácido ursodesoxicólico), Auxina (vitamina A y E) y Aquadeks (suplemento multivitamínico específico para FQ).
De la historia clínica de Neumología en papel, se han tomado datos sobre trasplante pulmonar y espirometría: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) e índice de Tiffeneau (FEV1/FVC). También se han recogido el número de ingresos por motivos respiratorios a lo largo de la vida de cada paciente (revisando los informes de alta físicos y electrónicos), las reagudizaciones respiratorias en el último año de vida en los fallecidos y en el 2016 en los que permanecen con vida (considerando como reagudización respiratoria las ocasiones en las que los pacientes acudían a su médico de atención primaria o a urgencias o a las consultas de neumología, refiriendo clínica de infección de vías respiratorias), los ciclos de antibióticos en el último año de vida de los fallecidos y en el 2016 en los que permanecen con vida (tomándose los datos de las prescripciones antibióticas recibidas durante sus reagudizaciones respiratorias de dicho año) y el microorganismo responsable (asumido como aquél más prevalente entre los presentes en los diferentes cultivos de esputo de las reagudizaciones respiratorias del último año).
El análisis estadístico de los datos se ha realizado con el programa SPSS 15.0 para Windows. Los rangos de normalidad de las variables de la analítica sanguínea se han considerado como aquellos establecidos por el laboratorio de bioquímica y hematología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. El IMC ha sido descrito utilizando la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS): bajo peso (<18.5 kg/m2), normopeso (18.5-24.9 kg/m2), sobrepeso (25-29.9 kg/m2) y obesidad (>30 kg/m2). El aclaramiento de creatinina ha sido calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault:[[(140-edad)x Kg de peso]/72 x creatinina], x 0.85 si es mujer. La definición de anemia ha sido tomada de la OMS (valores de hemoglobina menores de 13g/dL en hombres y menores de 12 g/dL en mujeres). Para establecer si existe buen control de la DM se han usado los objetivos de control metabólico establecidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 2017: una hemoglobina glicosilada menor del 7 % es definida como buen control. La existencia de patrón obstructivo respiratorio ha sido asumida como índice de Tiffeneau inferior al 70%. El grado de severidad de la obstrucción al flujo aéreo se ha clasificado en función del valor de FEV1: Grado I (leve), 80%; grado 2 (moderado), 50-80%; grado 3 (grave), 30-50%; grado 4 (muy grave), 30%.
Se han utilizado estadísticos descriptivos de tendencia central y dispersión y se ha realizado un análisis bivariante, utilizando T-student para muestras independientes cuando se ha analizado una variable cuantitativa paramétrica con una categórica con dos categorías; ANOVA cuando se trataba de una variable cuantitativa paramétrica con una categórica de más de dos categorías, y el coeficiente de Pearson para variables cuantitativas paramétricas. El test utilizado para determinar la normalidad de las variables cuantitativas fue Kolmogorov Smirnov.
Se han realizado búsquedas de otros estudios de investigación acerca de la relación entre fibrosis quística y ácidos grasos esenciales, en PubMed, un sistema de búsqueda de libre acceso a la base de datos de MEDLINE.
- RESULTADOS
- Estudio descriptivo general de la muestra
La muestra estuvo formada por un total de 40 pacientes afectos de fibrosis quística, con predominio del sexo femenino (57.5%) frente al masculino (42.5%) –Ver gráfico 1:Distribución por sexo (al final del artículo)-. El 82.5% de los pacientes estudiados permanecen con vida en el momento actual, mientras que el 17.5% de ellos fallecieron entre los años 2010 y 2017–Ver gráfico 2:Éxitus (al final del artículo)-.El 50% de ellos se encuentran en la franja de edad comprendida entre los 20 y los 30 años, mientras que el 25% lo hace entre los 30-40 años, el 15% son menores de 20 años, y el 10% mayores de 40 años–Ver gráfico 3:Distribución por edad (al final del artículo)-.
El genotipo más frecuente entre estos sujetos es la homocigosis para el alelo FDelta508 (12.5%), seguido de la heterocigosis FDelta508/N1303K (7.5%) –Ver gráfico 4:Mutaciones responsables de la FQ (al final del artículo)-.
Un 47.5% de los individuos sufren diabetes relacionada con la fibrosis quística (DRFQ) –Ver gráfico 5: Diabetes relacionada con la FQ (al final del artículo)-, siendo todos ellos insulinodependientes. Atendiendo a los valores de hemoglobina glicosilada, el 77.8% presenta un buen control metabólico. Un 90% de los pacientes presentan insuficiencia pancreática exocrina (IPE) –Ver gráfico 6: IPE (al final del artículo)-.
La función renal permanece conservada en un 80% de la muestra, levemente disminuida en un 12.5% y moderadamente disminuida en un 7.5% de ellos. La función hepática está conservada (92%). La natremia se encuentra en rango normal en el 90% de ellos.
4.2 Estudio nutricional de la muestra
El 67.5% de la muestra presenta un IMC normal, mientras que un 27.5% de ellos presenta bajo peso y un 5% sobrepeso –Ver gráfico 7: Distribución del IMC (al final del artículo)-. La media del IMC es de 20, con una desviación estándar de ± 3 kg/m2 .
Los niveles de albúmina son normales en un 85% de los pacientes, existiendo hipoalbuminemia en el 15% restante. Sólo un 12.5% presentaban anemia leve.
Los niveles de colesterol total son normales en el 70% de la muestra, en un 17.5% de los casos está elevado, y en un 12.5% bajo –Ver gráfico 8: Niveles de colesterol total (al final del artículo)-. Los niveles de colesterol LDL se sitúan dentro del rango de la normalidad en el 69.2%, normal-alto en el 23.1%, y alto en el 7.7% de los casos. Los niveles de colesterol HDL son normales en el 84.6% de los pacientes
Los valores de ferritina son normales en el 83.3% de los pacientes, y los niveles de ácido fólico están dentro de los límites de la normalidad en el 75%.
La vitamina A presenta unos niveles reducidos en el 84% de los pacientes mientras que la mayoría de los sujetos presentan niveles normales para vitamina D, E y K.
En cuanto a los niveles de inmunoglobulinas (Ig): la IgA presenta niveles normales en el 70.4% de los casos, la Ig G está normal en el 96.3% y la Ig M presenta niveles adecuados en el 74.1%.
El 90% de los sujetos están en tratamiento con Kreon por padecer insuficiencia pancreática exocrina. El 72,5% de los pacientes consumen Ursochol. El 65% toman suplementos de Aquadeks. El 62.5% de la muestra está recibiendo Auxina A+E.
En lo que concierne a los ácidos grasos en sangre: los niveles de ácido linoleico, gamma linolénico, eicosatrienoico y EPA son normales en el 100% de los pacientes. Los niveles de AA están elevados en el 50% de los pacientes, normales en el 45.8% y bajos en el 4.2% de ellos. Los valores de DHA están disminuidos en el 70.8% de los sujetos y normales en el 29.2% de ellos. El cociente entre AG omega 6 y AG omega 3 presenta valores superiores a los normales en el 83.3% de la muestra y normales en el 16.7% de ella.
Las características nutricionales de la muestra se resumen en la Tabla 1: Características nutricionales de la muestra (al final del artículo)
4.3 Estudio de la función pulmonar
Atendiendo al índice de Tiffeneau se observa un patrón espirométrico normal en el 65% de los pacientes y obstructivo en un 35% de ellos. Entre los que presentan obstrucción, el 55% lo hacía de forma moderada, el 27.5% de forma grave, el 15% leve y el 2.5% muy grave -Ver gráfico 9: Grado de obstrucción respiratoria (al final del artículo)-. El 15% de los pacientes han sido sometidos a trasplante pulmonar.
En cuanto al microorganismo responsable de la reagudización, en un 57.5% de los casos está implicado el Staphylococcus Aureus, en un 22.5% la Pseudomonas Aeruginosa, en un 5% la Moraxella Catharralis y en el 15% restante participaban otros gérmenes diferentes a estos.
En relación al número de hospitalizaciones a lo largo de toda su vida, se ha visto que la mediana era de 3. La mediana del número de reagudizaciones y ciclos de antibioterapia en el último año es de 2.
La PCR está elevada en el 92.3% de los sujetos y la VSG presenta valores normales en el 65.6% de ellos.
Las características de la muestra a nivel pulmonar se resumen en la Tabla 2: Características de la muestra a nivel respiratorio (al final del artículo).
4.4 Relación de los niveles de ácidos grasos esenciales, estado nutricional y función pulmonar
En la muestra analizada, no existen diferencias de medias de los diferentes ácidos grasos en función del sexo. Ocurre lo mismo con la edad, a excepción del AA, con el que existen diferencias estadísticamente significativas según el grupo de edad al que pertenezcan los pacientes. Se trata de una correlación significativa, positiva y lineal, es decir, a mayor edad, mayor es el nivel de AA en plasma (r=+0.5; p 0.006). Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas en los niveles de ácidos grasos entre los pacientes que han fallecido y los que no.
En cuanto a la relación entre valores de ácidos grasos e IMC, no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto al ácido linolénico, LIN, eicosatrienoico y el cociente w6/w3. Sin embargo, los niveles de DHA (r +0.4; p 0.019), de AA (r +0.4; p 0.027) y de EPA (r +0.5; p 0.011) tienen una correlación significativa y lineal con el IMC. Esta correlación es positiva, es decir, a mayor IMC, mayores son los niveles de estos ácidos grasos.
En relación a la albuminemia, sí que existe relación estadísticamente significativa entre los niveles de DHA y los de esta proteína, encontrando niveles más elevados de DHA en los pacientes con albuminemia normal (media DHA 1.87 en pacientes con albúmina normal vs 1 en hipoalbuminemia; p 0.019). En el grupo de pacientes con hipoalbuminemia se objetivan niveles más elevados del cociente w6/w3 (media 6.8 vs 4.7 en pacientes con albúmina normal; p 0.042) y niveles más reducidos de linoleico (media 27.4 vs 22 en pacientes con albúmina normal; p 0.016). El resto de ácidos grasos no muestran asociación con los valores de albúmina en sangre.
En lo que concierne a la anemia, existen diferencias estadísticamente significativas entre los valores de DHA, de LIN y el cociente w6/w3, en función de si el paciente está anémico o no. Se observan valores más elevados de DHA en los pacientes no anémicos (1.87 vs 1.01; p 0.019), y valores más elevados de w6/w3 (6.8 vs 4.7; p 0.042) y más descendidos de LIN (22 vs 27; p 0.016) en los anémicos. Todos los ácidos grasos son independientes de los valores de colesterol, natremia y función renal.
En lo que concierne a la diabetes, no existen diferencias en los niveles de ningún ácido graso en dependencia de si el paciente es diabético o no, así como tampoco se relaciona con el buen o mal control de los pacientes diabéticos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina sí que aparecen niveles más bajos de LIN (26 vs 32.5 en aquellos que no la presentan; p 0.034).
No existe relación estadísticamente significativa entre los niveles de ácidos grasos en plasma y la condición de trasplantados pulmonares o no. Los niveles de ácidos grasos son indiferentes de si el paciente presenta o no patrón obstructivo espirométrico y del grado de obstrucción.
Aparecen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las medias del IMC en función del grado de obstrucción del paciente. Así pues, se observan niveles de IMC menores en aquellos pacientes que presentan importante deterioro de la función pulmonar (media de IMC 16 en pacientes con obstrucción muy grave vs 21 en pacientes con grado de obstrucción leve; p 0.018).
Existen diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de DHA en función de si los pacientes presentan niveles dentro de la normalidad o elevados de PCR. Los niveles de DHA y los de PCR tienen una correlación significativa y lineal, pero negativa, es decir, a medida que aumenta la PCR disminuyen los valores de DHA (r=-0.6 p= 0.009). El resto de valores de ácidos grasos son independientes de la PCR.
No se ha encontrado relación entre los niveles de ácidos grasos y el número de hospitalizaciones o ciclos de antibióticos. Sin embargo, sí que existe una correlación significativa, lineal y negativa entre los valores de DHA y el número de reagudizaciones respiratorias, es decir, a medida que disminuyen los valores de DHA aumentan las reagudizaciones (r=-0.4; p= 0.046).
- DISCUSIÓN
Este estudio apoya la hipótesis de que un buen estado nutricional se relaciona con unos niveles adecuados de ácidos grasos esenciales en plasma, con predominio de la serie omega-3 frente a la omega-6, y por consiguiente un balance de citoquinas favorable hacia aquellas antiinflamatorias. Mientras que un estado nutricional deficiente se asocia con alteraciones en las proporciones de ácidos grasos en plasma, con un disbalance en el cociente w6/w3, a favor de los AG w6, y por tanto con predominio de las citoquinas proinflamatorias.
Debido a la hipótesis de que una dieta rica en ácidos grasos omega 3 pudiera tener efectos antiinflamatorios beneficiosos para la evolución de la fibrosis quística, en Cochrane se realizó una revisión de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados publicados hasta 2011 en pacientes con FQ12, comparando aquellos a los que se les administraban suplementos de ácidos grasos w3 frente a los que tomaban placebo. La revisión encontró que la suplementación regular de ácidos omega 3 podría suponer algunos beneficios para los pacientes con fibrosis quística, aunque la evidencia es insuficiente para concluir firmemente o recomendar el uso de estos suplementos de forma rutinaria. Se requieren estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados y a largo plazo para intentar poder determinar si existen efectos terapéuticos significativos, la dosis y la duración del tratamiento y para valorar si pudiera haber influencia de los beneficios en relación con el momento evolutivo de la enfermedad12. Se sugiere también que la suplementación con DHA podría tener un papel relevante a la hora de mitigar la inflamación a nivel respiratorio, pero sin embargo, de nuevo, se requieren estudios de mayor potencia13. El presente trabajo apoyaría esta idea ya que en él existe relación estadísticamente significativa entre los valores de DHA y PCR, así como con el número de reagudizaciones respiratorias. De esta manera, niveles más descendidos de DHA se asocian a elevación de PCR y a un aumento del número de reagudizaciones respiratorias.
El IMC se considera la variable pronóstica más importante en los pacientes con FQ11. De esta manera, la insuficiencia ponderal se asocia a mayor morbimortalidad. En lo que se refiere a la función pulmonar, en este trabajo se observa la existencia de diferencias significativas en cuanto a las medias del IMC en función del grado de obstrucción del paciente. Así pues, se observan niveles de IMC menores en aquellos pacientes que presentan importante deterioro de la función pulmonar.
En relación a la intervención nutricional en la FQ, se han observado aumentos en la ingesta calórica y los valores de IMC, así como el mantenimiento de la función pulmonar durante el periodo de consejo nutricional8. El aspecto nutricional debe ser una parte fundamental del tratamiento de estos pacientes. Los requisitos nutricionales deben revisarse periódicamente para adaptar las pautas a sus cambiantes necesidades clínicas y psicosociales. El seguimiento de dietas variadas y equilibradas es una herramienta imprescindible para la mejora de la calidad y esperanza de vida.
Existe un estudio del año 2013 que señala que el trasplante pulmonar normalizaría los niveles de ácidos grasos en estos sujetos10. Como limitaciones de este estudio se puede señalar el reducido tamaño muestral (11 pacientes), y que los niveles de ácidos grasos en la cohorte de pacientes seleccionados solamente fueron medidos tras el trasplante pulmonar, sin existir comparativa con los niveles previos al trasplante. En el presente trabajo no se ha podido demostrar que el trasplante pulmonar modifique el perfil de ácidos grasos en sangre.
En el año 2010 se publicó un artículo en la revista Archivos de Bronconeumología7, en el que tras un año de suplementación con bajas dosis de AG w3 y AG w6 a una cohorte de 17 pacientes afectos de fibrosis quística, se observó una reducción en el número de reagudizaciones respiratorias, así como en el número de ciclos de antibióticos. Además se observó un incremento estadísticamente significativo de la FVC y del FEV1. Sin embargo, en el presente trabajo no se ha objetivado relación entre el perfil de ácidos grasos en sangre y la presencia o no de obstrucción respiratoria ni con el grado de ella.
El desequilibrio entre las citoquinas antiinflamatorias y las proinflamatorias es clave en la patogenia de la afectación pulmonar en estos pacientes. La PCR, como marcador inflamatorio, nos permite valorar el grado de inflamación. En este trabajo se ha observado que el 92.3% de los sujetos presentaban valores elevados, y que además, éstos se relacionaban con mayor número de reagudizaciones respiratorias. Sin embargo, es llamativo que la VSG en estos pacientes, permanece en valores normales en el 65.6% de ellos. Si bien es cierto, que en la literatura el parámetro inflamatorio analítico usado es la PCR2, no deja de ser un hallazgo al menos peculiar.
Durante los últimos años se han observado cambios epidemiológicos de los patógenos relacionados con las infecciones respiratorias de las personas con FQ. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa siguen siendo los microorganismos más frecuentes, pero Strenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Aspergillus sp, micobacterias no tuberculosas y virus, se postulan como patógenos de importancia creciente2. En este sentido, el presente estudio reafirma el hecho de que los principales agentes responsables de las reagudizaciones respiratorias en nuestro medio son el Staphylococcus aureus y la Pseudomonas aeruginosa.
A modo de síntesis, cabe resaltar que este trabajo reafirma la idea de que un adecuado estado nutricional condiciona niveles adecuados de ácidos grasos esenciales, y por consiguiente un menor número de reagudizaciones respiratorias. Se debe realizar un asesoramiento regular para identificar aquellos con riesgo de problemas nutricionales incluso antes de que aparezcan. Un soporte nutricional agresivo debería ser iniciado de forma temprana y ser monitorizado para alcanzar un buen estado nuticional14,15.
La principal limitación de este estudio es el pequeño tamaño muestral (40 pacientes), justificado por la baja incidencia de esta enfermedad. Este hecho repercute en el potencial estadístico, de manera que es posible que no se haya obtenido algún resultado que podría haber sido estadísticamente significativo con un tamaño muestral mayor. Sin embargo, cabe remarcar que dicho tamaño muestral no es despreciable en relación a los usados en otros estudios revisados7,10. Al tratarse de un estudio retrospectivo presenta las limitaciones típicas de este diseño, como son los datos perdidos por no quedar recogidos en la historia clínica (tales como algún valor analítico o antropométrico).
Se necesita realizar estudios multicéntricos, controlados y aleatorizados con un número suficiente de pacientes que permitan establecer conclusiones basadas en la evidencia.
- CONCLUSIONES
1- Un buen estado nutricional se relaciona con niveles más elevados de DHA (que pertenece a la familia w3 y por tanto se encarga de la síntesis de las citoquinas antiinflamatorias).
2- Alteraciones nutricionales (hipoalbuminemia y anemia) se asocian a niveles más descendidos de LIN y más elevados del cociente w6/w3, predominando por tanto la síntesis de citoquinas proinflamatorias en estos pacientes.
3- No se ha podido demostrar que el trasplante pulmonar se asocie con un perfil de ácidos grasos en sangre optimizado.
4- No se ha objetivado relación entre el perfil de ácidos grasos en sangre y la presencia o no de obstrucción respiratoria.
5- El descenso en los niveles de DHA en sangre se asocia con elevación en las cifras de PCR y con aumento del número de reagudizaciones respiratorias.
Anexo
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