detectables de actividad de uricasa. Esto es debido a la aparición de varias mutaciones en su gen durante el proceso evolutivo que la hizo no funcional. (16-19) En otros monos del viejo mundo, la actividad de la uricasa es moderada, entre dos y cuatro veces más baja y menos estable que en ratones y conejos, (19)
Wu et al. (20) identificó tres mutaciones en el gen de la uricasa en humanos, chimpancés y gorilas, incluyendo otras dos mutaciones sin importancia clínica, una en el codon 33 y otro en el 187, y una mutación en el receptor del exon 3. La mutación del codón 33 también está presente en el orangután, basado en el filogenia de la evolución humana, Wu et al. (20) también estableció que la mutación del codon 33 pasó hace 24 millones de años; la del codon 187 hace 16 millones de años, y la mutación del exon 3 ocurrió hace 13 millones de años, cuando el orangután ya había seguido otra línea; afectando entonces la línea humano/gorila/chimpancé.
Después, Oda et al. (19) no encontró actividad de la uricasa en humanos, chimpancés, gorilas, orangutanes o monos de Asia, pero si encontraron uricase funcional en otros monos, como los mandriles y el mono rhesus. Ellos encontraron más de ocho mutaciones independientes en los homínidas sin relación a la actividad del uricasa. Atribuyeron la pérdida de actividad del uricasa principalmente a la mutación del codon 33 y el exón 2, ocurrido hace 15 millones de años. La región del promotor del gen probablemente ya había sufrido alguna degradación en el proceso evolutivo, sufriendo una pérdida gradual del uricasa, en lugar de una perdida brusca. (19-21) Esto es razonable porque la inactivación del gen de la uricasa en el ratón causa una pronunciada nefropatía hiperuricémica, produciendo la muerte de más de la mitad de los ratones antes de 4 semanas de edad. (22) Una pérdida gradual de actividad permitiría medidas de adaptación a la nueva situación. (23)
Hipótesis evolutiva de las ventajas de la perdida de la uricasa
Durante la evolución de los monos del viejo y nuevos Mundos, así como en el hominidis ocurrieron varias mutaciones independientes en el gen de la uricasa. Estas mutaciones se han interpretado como una evidencia clara de la ventaja evolutiva para los primeros primados de la elevación del acido úrico. (24-27) De igual manera, la degradación de las purinas es mucho menos completa en los animales más desarrollados que en otros considerados de menor desarrollo, entonces es obvio que ciertas enzimas no estuvieron presentes durante la evolución animal, lo que proporcionó cierta ventaja evolutiva. (28,29) Por otra parte si el ácido úrico fuera un producto dañino, no se explicaría cómo los riñones recuperan 90% del mismo, en lugar de eliminarlo. (30-32) La evolución del hominidis y la fisiología del equilibrio renal de los uratos se ha asociado a algo beneficioso que nosotros debemos preservar en lugar de eliminarlo. Estos hechos han llevado a varios autores a proponer algunas hipótesis que mencionan las ventajas evolutivas de la pérdida de la uricasa y el aumento subsecuente del ácido úrico.
A una alta capacidad anti oxidante mayor longevidad
Una paradoja del metabolismo es que, mientras una gran mayoría de las formas complejas de vida requiere oxígeno para vivir, el a su vez es una molécula muy reactiva que daña a los organismos vivos produciendo especies reactivas al oxígeno (ERO). Las ERO están presentes en las células bajo condiciones fisiológicas, capaces de producir efectos tóxicos cuando aumentan su potencial de producción, y excede la capacidad de defensa antioxidante de las células. (33) Así, el stress oxidativo generalmente significa una perturbación en el equilibrio pro oxidante-antioxidante en el favor del anterior.
El sistema de protección para prevenir y reparar el daño oxidativo incluye enzimas como la superóxido dismutasa, el glutatión peroxidasa, y los antioxidantes y sustancias que eliminan los radicales como la vitamina E y los β – carotenos en la porción lipídica de las células, el glutatión, ácido ascórbico y el ácido úrico la fase acuosa. (34,35) El ácido úrico, es un radical poderoso tanto para la eliminación como la quelación de iones metálicos, como hierro y cobre, convirtiéndolos en formas pobremente reactivas incapaces de catalizar las reacciones de radicales libres, siendo uno de los antioxidantes más importantes en los fluidos biológicos humanos. (36-38) Se piensa que el ácido úrico contribuye a >50% de la capacidad antioxidante de sangre.
Por esta razón, Ames et al. (15) propuso que la pérdida de expresión del uricasa y el aumento subsecuente en los niveles de ácido úrico tenían beneficio evolutivo en la capacidad antioxidante, aumentando la esperanza de vida y disminuyendo la frecuencia de cáncer en algunas edades. La pérdida de uricasa podría asociarse con la pérdida de la capacidad de sintetizar la vitamina C, (16-19) qué debió haber ocurrido hace 40-50 millones de años, por una mutación en la oxidasa del L-gulono-lactone, en un período en que los primados de la época comían grandes cantidades de vitamina C en su dieta. (39) En los cambios posteriores de su dieta, con una ingestión más baja de vitamina C de y la pérdida subsecuente de la capacidad antioxidante, esto fue corregido con la pérdida de uricasa y el aumento del ácido úrico. (36)
El stress oxidativo ha sido asociado con 100 condiciones fisiológicas y patológicas, incluso el envejecimiento y el cáncer. (35) Con el paso del tiempo existe una acumulación gradual de macromoléculas oxidativas así como una producción más alta de ERO por la mitocondria, y estos hechos se relacionan inversamente a la esperanza de vida máxima de las especies. (33,36) Sin embargo, no hay mucha evidencia que apoye el incremento de la esperanza de vida en el hominidis debido al efecto antioxidante del ácido úrico. Aunque hay datos que apoyan el papel del stress oxidativo en el envejecimiento de los organismos invertebrados, (36) la evidencia en los mamíferos está menos clara, de hecho, en los ratones con deficiencia combinada de enzimas antioxidantes, la superóxido dismutasa y el glutatión peroxidasa, se observaron altos niveles de stress oxidativo, así como un aumento en la frecuencia de neoplasia en los ratones de mayor edad, pero no una disminución en la esperanza de vida. (39) Igualmente, el aumento del doble de la actividad de superóxido dismutasa de en los ratones, no aumentó la esperanza de vida.
Epidemiología
La gota es la forma más común de artritis inflamatoria en los hombres > 40 años de edad, presentándose muy frecuentemente en sus inicios en forma de podagra (ataque agudo de dolor, eritema y edema de la primera articulación metatarso-falange). En las mujeres la gota se suele desarrollar en edades tardías de la vida, y se involucran más frecuentemente las extremidades superiores. La prevalencia de gota en los Estados Unidos se ha estimado 6.1