Hematuria secundaria a ciclofosfamida: a propósito de un caso

Hematuria secundaria a ciclofosfamida: a propósito de un caso

Autora principal: Paula Juárez Mayor

Vol. XIX; nº 19; 847

Haematuria after cyclophosphamide: a case report

Fecha de recepción: 25/08/2024

Fecha de aceptación: 30/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 19; 847

Autores: Paula Juárez Mayor; Alejandro Venegas Robles; Andrea María Palacios García; Clara Lanau Campo; Elena Oliver García; Jimena Aramburu Llorente; Mireia Pujol Saumell.

Centro de Trabajo actual: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen:

La cistitis hemorrágica es una cistitis estéril caracterizada por la presencia de hematuria macroscópica que puede aparecer de forma secundaria al tratamiento con ciclofosfamida y que condiciona un incremento en la morbimortalidad de los pacientes. En esta entidad, se produce la activación de factores relacionados con la inflamación que condicionan daño urotelial a nivel de vejiga, produciéndose hematuria de gravedad variable. Su diagnóstico suele ser de exclusión. El mejor tratamiento de esta patología es su prevención mediante hidratación y la administración de mesna. El manejo terapéutico varía en función de la gravedad de la hemorragia: desde hidratación hasta precisar de intervención quirúrgica.

Se revisa esta patología a propósito de un caso.

Palabras clave: hematuria, ciclofosfamida, cistitis.

Abstract:

Haemorrhagic cystitis is a sterile cystitis characterised by the presence of macroscopic haematuria that may appear secondary to treatment with cyclophosphamide. It leads to an increase in patient morbidity and mortality. It is caused by the activation of inflammation-related factors that cause urothelial damage to the bladder, resulting in haematuria of varying severity. The diagnosis is made by exclusion. The most effective treatment for this pathology is prevention through hydration and administration of mesna. The treatment of haemorrhagic cystitis varies according to the severity of the haemorrhage, ranging from hydration to the necessity for surgical intervention.

This pathology is reviewed in a case report.

Keywords: haematuria, cyclophosphamide, cystitis.

Los autores de este manuscrito declaran que:

• Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
• La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• El manuscrito es original y no contiene plagio.
• El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
• Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
• Han preservado las identidades de los pacientes.

Caso clínico:

Varón de 46 años que trabaja en industria química, sin hábitos tóxicos y que presenta antecedentes de hipertensión en tratamiento con amlodipino 10mg. Es derivado a la consulta de Nefrología en contexto de hematuria macroscópica asintomática de un año de evolución. La exploración física es anodina. Presenta deterioro de la función renal con creatinina de hasta 1.2mg/dL, proteinuria de 3,84g/24h y 70-80 hematíes/campo. El resto de los parámetros analíticos (incluyendo autoinmunidad, complemento y serologías para virus hepatitis B y C y virus de inmunodeficiencia humana, así como citologías de orina) son negativos. La ecografía abdominal no muestra alteraciones a nivel de riñones ni de vía urinaria.

Ante la sospecha diagnóstica de glomerulonefritis primaria, se realiza biopsia renal que muestra datos compatibles con nefropatía IgA, con hipercelularidad mesangial del >50% de los glomérulos, hipercelularidad endocapilar, glomeruloesclerosis segmentaria y ausencia de atrofia tubular ni fibrosis intersticial, lo que da una puntuación de score MEST de M1-E1-S1-T0. Además se observa un 10% de semilunas fibrocelulares en la muestra. Se pauta entonces corticoterapia a mg/kg/día durante 4 semanas, así como medidas de soporte con valsartan 160mg/24h y empagliflozina 10mg/24h. En controles sucesivos, se observa incremento de creatinina de hasta 1,32mg/dL (en probable relación con inicio de IECA y de inhibidores de SGLT-2) y descenso de proteinuria hasta 2g/24h, manteniéndose prednisona sin cambios durante 4 semanas más.

Tras finalizar 8 semanas de corticoterapia a dosis máximas, presenta nuevo incremento de proteinuria de hasta 3,13g/24h con función renal en meseta en 1.3mg/dL. Se decide entonces inicio de ciclofosfamida a 2mg/kg/24h y se inicia descenso de pauta de prednisona.

A las 8 semanas de tratamiento con ciclofosfamida, el paciente acude a Urgencias por hematuria macroscópica con coágulos y dolor a nivel de hipogastrio de 24-48h de evolución. Afebril, con función renal estable con respecto a controles previos. No presenta anemización en la analítica, con hemoglobina de 13,8g/dL. Niega expulsión de litiasis. El urocultivo es negativo. Ante la sospecha de cistitis hemorrágica en paciente en tratamiento con ciclofosfamida, se suspende dicho fármaco y se indica hidratación abundante, autolimitándose la clínica. Se inicia ácido micofenólico 360/12h como tratamiento inmunosupresor frente a la nefropatía. Se comenta el caso con Urología, que solicitan ecografía abdominal donde se observa vejiga con engrosamiento parietal difuso, que plantea diagnóstico diferencial entre cistopatía crónica. Realizan cistoscopia, hallándose 2 áreas eritematosas a nivel de fondo vesical, sin hallarse datos de malignidad en la biopsia.

El paciente no ha presentado nuevos episodios de hematuria macroscópica tras la retirada de la ciclofosfamida y, en la actualidad, mantiene función renal estable con creatinina de 1.35mg/dL y proteinuria de 1g/24h en tratamiento con ácido micofenólico 360mg/12h y prednisona 5mg/24h.

Discusión:

Se define hematuria como la presencia anormal de >3 hematíes por campo en la orina. Es un síndrome clínico que cuenta con una prevalencia de entre el 2,5 y 20% en la población adulta (1). Puede clasificarse en función diversas características, tales como si puede apreciarse a simple vista o si solo se detecta al revisar el sedimento al microscopio (macroscópica o microscópica), según si dura menos o más de tres meses (transitoria o persistente) o en función de su origen (urológico o nefrológico).

Su etiología es muy variable según el sexo y la edad de los pacientes. Es fundamental la realización de una anamnesis detallada: conocer los antecedentes familiares y personales, así como los signos y síntomas asociados es primordial para poder realizar una buena aproximación diagnóstica y completar el estudio con las pruebas adecuadas para cada caso (2).

Es importante también conocer la exposición a tóxicos y el consumo de fármacos, dado que existen diferentes compuestos relacionados con la aparición de hematuria por distintos mecanismos, como son el benzeno, los anticoagulantes, algunos antibióticos e inmunosupresores o antineoplásicos, entre otros. Dentro de este último grupo, se encuentran la ciclofosfamida y la ifosfamida, que son agentes de tipo fosforamida del grupo de las mostazas nitrogenadas.

La ciclofosfamida se emplea para el tratamiento de neoplasias malignas (tanto hematológicas como de diferentes órganos sólidos) y como inmunosupresor frente a patologías reumatológicas, dermatológicas o nefrológicas, entre otras. Actúa mediante la disregulación del ciclo celular, alterando el crecimiento celular al impedir la replicación del ADN y la transcripción del ARN. Presenta una adecuada absorción por vía oral, con una biodisponibilidad superior al 75%. Se activa a nivel hepático por la CYP2B en 4-hidroxiciclofosfamida y aldofosfamida, que se transporta por el torrente circulatorio a las células diana en donde la aldofosfamida se segmenta espontáneamente, generando mostaza fosforamida y acroleína. La acroleína se excreta a nivel renal y su acúmulo en vejiga produce la muerte celular inflamatoria de células uroteliales al aumentar la producción de óxido nítrico y de las especies reactivas del oxígeno, pudiendo desarrollar de forma secundaria cistitis hemorrágica e, incluso, neoplasias de vejiga (3, 4).

Este efecto secundario de la ciclofosfamida fue descrito por primera vez en 1958, describiéndose una incidencia de entre el 10 y 40% de los pacientes tratados con este fármaco (5). Generalmente, es más frecuente en pacientes que reciben dosis más elevadas, tanto de forma puntual como de manera acumulada. En este contexto, dado que la duración y la exposición del fármaco es mayor en pautas administradas por vía oral, este formato conlleva mayor riesgo de desarrollo de cistitis hemorrágica en comparación con la vía intravenosa (6). El tiempo que transcurre entre la administración de la ciclofosfamida y la aparición de la hematuria es variable, pudiendo aparecer desde días hasta meses tras el inicio del fármaco (7).

La gravedad que puede implicar esta entidad va desde la aparición de hemorragias autolimitadas de pequeña cuantía hasta hematurias persistentes que pueden entrañar riesgo vital y que precisan de manejo quirúrgico (8). Existen diferentes clasificaciones de cistitis hemorrágica, siendo los criterios más empleados los propuestos por el National Cancer Institute (Ver Tabla 1. Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos) (9)

El diagnóstico de esta patología debe sospecharse ante la presencia de hematuria que se puede acompañar de síntomas del tracto urinario inferior y suele ser de exclusión (3). Es fundamental descartar otras etiologías compatibles con dicha clínica mediante la realización de una anamnesis y una exploración física exhaustivas, así como de estudios complementarios que orienten el diagnóstico. Ante la aparición de hematuria en un paciente, se debe solicitar siempre un sedimento de orina, un urocultivo y citologías de orina, pudiendo ser necesario completar el estudio mediante cistoscopia en casos de mayor gravedad o que sean más dudosos. Asimismo, suele estar indicada la realización de una prueba de imagen para valorar la situación de la vía urinaria superior (10).

En cuanto al tratamiento de la cistitis hemorrágica, no existe un manejo estandarizado en la actualidad, siendo fundamental prevenir su aparición. Las medidas de prevención más empleadas son la hiperhidratación y el empleo de mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio, un compuesto de tiol que puede administrarse por vía oral o intravenosa y que actúa inactivando la acroleína y disminuyendo el riesgo de desarrollo de cistitis hemorrágica).

La hiperhidratación o diuresis salina forzada se planteó como medida de uroprotección en las guías de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en 1999 en aquellos pacientes a los que se les había realizado un trasplante de progenitores hematopoyéticos con una pauta de acondicionamiento de ciclofosfamida a dosis elevadas. Asimismo, en este grupo de pacientes está indicada la administración de mesna de forma concomitante (11). Diferentes ensayos han registrado una baja incidencia de cistitis hemorrágica significativa en pacientes tras el empleo de hiperhidratación y diuresis forzada de forma profiláctica (12, 13).

Otra medida preventiva empleada de forma clásica es la irrigación vesical continua, que ha demostrado resultados variables en la literatura publicada. Dado que presenta su empleo puede implicar complicaciones tales como infecciones y/o sangrados, su uso en la actualidad no es frecuente (14).

El manejo inicial de los pacientes con cistitis hemorrágica difiere en función de la gravedad que conlleva la hematuria (15):

• En pacientes que presentan hematurias leves (grado 1 según CTCAE), se debe descartar la presencia de infección concomitante y optar por un tratamiento conservador basado en hidratación abundante.
• En aquellos con hematurias más cuantiosas y acompañadas de eliminación de coágulos (grados 2 y 3, según CTCAE) se debe evaluar primeramente su situación hemodinámica, asegurar una hidratación y mediante la colocación de un catéter Foley de calibre >22Fr y, si es preciso, la realización de lavados para garantizar un drenaje vesical adecuado. Es posible que en estos casos sea necesario valorar la transfusión de concentrados de hematíes para estabilizar al paciente.

En casos de hematurias moderadas, se puede plantear el uso de pentosano polisulfato de sodio, un compuesto similar a la heparina de bajo peso molecular, que actúa mediante la reconstitución de la capa protectora de glicosaminoglicanos del urotelio (16).

• Si el paciente no mejora tras la irrigación manual de suero salino, puede ser necesaria la realización de una cistoscopia para valorar hemorragias activas y retirar coágulos intravesicales de difícil extracción. En casos aún más extremos, se debe llevar a cabo la embolización selectiva de arteria ilíaca o una cistectomía para el control de la hemorragia.

En conclusión, presentamos el caso de un paciente que desarrolla hematuria macroscópica secundaria a la toma oral de ciclofosfamida. Dados los antecedentes que presenta, inicialmente se podría sospechar que se trata de un episodio de hematuria secundaria a su nefropatía IgA. Sin embargo, la presencia de coágulos orienta a que el origen de esta condición es urológico, por lo que es importante la realización de una prueba de imagen para completar el estudio. Asimismo, la cuantía de la hematuria no comprometió en ningún momento el estado hemodinámico del paciente, de manera que se optó por sustituir el fármaco por otro inmunosupresor y recomendar hidratación abundante, resolviéndose por completo el cuadro.

Anexos:

Tabla 1. Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos. Adaptación de: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 5.0. National Institutes of Health, National Cancer Institute (9)

Efecto adverso	Grado 1	Grado 2	Grado 3	Grado 4	Grado 5
Cistitis no infecciosa	–    Hematuria microscópica. –    Aumento mínimo de la frecuencia, la urgencia, aparición de disuria o nicturia. –    Aparición de incontinencia de novo.	–     Hematuria moderada. –     Aumento moderado de la frecuencia, la urgencia, la disuria, la nicturia o de incontinencia. –     Está indicada la colocación de un catéter urinario o precisa de irrigación de la vejiga. –     Limita las actividades instrumentales de la vida diaria.	–    Hematuria macroscópica. –    Precisa de transfusión, administración de medicamentos intravenosos o de hospitalización; –    Está indicada la realización de una intervención invasiva electiva.	–  Consecuencias potencialmente mortales; –  Precisa de una intervención invasiva urgente	–     Muerte

Bibliografía:

1. Murakami S, Igarashi T, Hara S, Shimazaki J. Strategies for asymptomatic microscopic hematuria: a prospective study of 1,034 patients. J Urol. 1990 Jul;144(1):99-101.
2. Mariani AJ, Mariani MC, Macchioni C, Stams UK, Hariharan A, Moriera A. The significance of adult hematuria: 1,000 hematuria evaluations including a risk-benefit and cost-effectiveness analysis. J Urol. 1989 Feb;141(2):350-5.
3. Li K., Jones C., Hakam N., Erickson B., Vanni A., Chancellor M. et al. Haemorrhagic cystitis: a review of management strategies and emerging treatments. BJU International 2023;132(6):631-637.
4. Chabner BA., Amrein, PC, Drucker, BJ., Michjaelson MD., Mitsiades, CS., Goss PE. et al. Fármacos antineoplásicos. En: Brunton LL., Lazo JS., Parker KL. Goodman & Gilman´s Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª Edición. México: McGraw Hill; 2006. p. 1315-1403.
5. Arnold, H., Bourseaux, F., Brock, N. Neuartige Krebs-Chemotherapeutika aus der Gruppe der zyklischen N-Lost-Phosphamidester. Naturwissenschaften, 1958; 45(3), 64-66.
6. Monach PA, Arnold LM, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: A data‐driven review. Arthritis Rheum. 2010;62(1):9–21.
7. Mac S, Ngo D, Yang D, et al. Use of high-dose mesna and hyperhydration leads to lower incidence of hemorrhagic cystitis after posttransplant cyclophosphamide-based allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021;56(10):2464-2470.
8. Jefferson FA, Linder BJ. Hemorrhagic Cystitis: Making Rapid and Shrewd Clinical and Surgical Decisions for Improving Patient Outcomes. Res Rep Urol. 2023; 15:291-303.
9. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, November 2017, National Institutes of Health, National Cancer Institute.
10. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, Downs TM, Gross CP, Hamilton BD, et al. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. Journal of Urology. 2020;204(4):778–86.
11. Hensley ML, Schuchter L, Lindley C, Meropol N, Cohen G, Broder G, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelinesfor the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol. 1999;17(10):3333–55.
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16. Sandhu SS, Goldstraw M, Woodhouse CRJ. The management of haemorrhagic cystitis with sodium pentosan polysulphate. BJU. 2004; 94(6):845–7.