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Hepatitis autoimune, una causa de hepatitis de difícil diagnóstico

Hepatitis autoimune, una causa de hepatitis de difícil diagnóstico

Autora principal: Clara Serrano Ferrer

Vol. XIX; nº 20; 928

Autoimmune hepatitis: a challenging cause of hepatitis to diagnose

Fecha de recepción: 17/09/2024

Fecha de aceptación: 23/10/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 20; 928

Autores:

Clara Serrano Ferrer, Ana Serrano Ferrer, Lucía Tarí Ferrer, Elvira Tarí Ferrer.

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España

RESUMEN

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad crónica del hígado de origen inflamatorio, en la que el sistema inmunológico ataca a los hepatocitos, provocando una intensa actividad inflamatoria y necrosis en el espacio porta y la placa limitante. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y altos niveles de globulinas en sangre. Puede presentarse desde una entidad asintomática hasta una hepatitis aguda fulminante; sin tratamiento es habitual que progrese a una hepatitis crónica y cirrosis. Se cree que la HAI es causada por reacciones autoinmunes en individuos con predisposición genética en respuesta a estímulos ambientales, aunque sus causas exactas son desconocidas. Existen dos tipos principales de HAI según su perfil inmune, siendo más frecuente la primera. El tratamiento inicial incluye corticoides como la prednisona, seguidos por azatioprina si la respuesta es favorable. La evaluación de la respuesta se basa en pruebas analíticas y mejora histológica. En casos graves o refractarios, se debe considerar el trasplante hepático.

Palabras clave: hepatitis autoinmune, hepatitis, clínica, pronóstico.

ABSTRACT

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory liver disease in which the immune system attacks hepatocytes, leading to significant inflammatory activity and necrosis in the portal space and limiting plate. It is characterized by the presence of autoantibodies and elevated levels of globulins in the blood. AIH can range from being asymptomatic to presenting as fulminant acute hepatitis; without treatment, it typically progresses to chronic hepatitis and cirrhosis. AIH is believed to be triggered by autoimmune reactions in genetically predisposed individuals in response to environmental stimuli, although the exact causes remain unknown. There are two main types of AIH based on immune profiles, with the first type being more common. Initial treatment includes corticosteroids such as prednisone, followed by azathioprine if the response is favourable. Response evaluation is based on laboratory tests and histological improvement. In severe or refractory cases, liver transplantation should be considered.

Keywords: autoimmune hepatitis, hepatitis, clinical, prognosis.

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud(OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática crónica de origen inflamatorio, en la que se produce una reacción inmunitaria contra los hepatocitos, con una intensa actividad necrótico-inflamatoria a nivel del espacio porta y placa limitante y que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y de niveles de globulinas en sangre altos. Dado que, en caso de producir sintomatología, esta tiene una gran similitud a la hepatitis de origen vírico o tóxico, requiere de una alta sospecha por parte de los clínicos para su diagnóstico e inicio de tratamiento precoz. Se presenta el caso de una paciente con un cuadro inicial inespecífico, con diagnóstico final de hepatitis autoinmune en el que el estudio histológico fue fundamental para determinar la semiología del cuadro.

Se trata de una paciente de 16 años que presenta los siguientes antecedentes médicos:

Antecedentes familiares:

  • Madre (1968). espondilitis anquilosante con artritis en tto con adalimumab (2020). GAV 3-1-2
  • Padre (1967). Sano
  • Hermano (2001): riñon ectópico.

Antecedentes médicos:

  • Inmunodeficiencia primaria, o variante de significado clínico incierto en el gen DNMT3B c.73G>A; p.(Gly25Arg); estado portador.

o Tratamiento con IG periódicas desde 2014

o Bronquitis de repetición y neumonías (última en octubre de 2022).

  • Hipotiroidismo primario no autoinmune con TSH aumentada (atribuida a Depakine que lo tomó hasta los 3 años por convulsiones febriles) con Ac antitiroideos negativos.
  • Bronquiolitis obliterante post-infecciosa, Raynaud. Ultimo TAC sep 2020: Lesiones fibrosas residuales. Áreas bullosas y de atrapamiento aéreo. Sin cambios respecto a 2015.
  • Alopecia universal (incluidas cejas y pestañas) en el año 2012, tratada con corticoides aproximadamente un año, con resolución parcial del cuadro. Alopecia areata que se solucionó espontáneamente.
  • Retraso psicomotor, en seguimiento en Atención Temprana. Escolarización al día, mantiene el nivel del resto de los compañeros con apoyo.
  • Anemia ferropénica.
  • Talla baja (tratamiento con GH Tratamiento con GH de diciembre de 2014 a mayo de 2020)
  • Dolores articulares recurrentes, especialmente en brotes respiratorios. Estudio de celiaquía normal.

Medicación actual: Eutirox 25 mcg 1-0-0, sibelium 5mg/ dia. Budesonida/Formoterol: 3 puff cada 12 horas. Tratamiento con IG periódicas desde 2014, inicialmente IV y desde noviembre de 2014 IGSC (Hizentra 20 % ®). El tratamiento con inmunoglobulinas subcutáneas suspendido.

Historia Actual:

Paciente que acude el día 27/10 al hospital de Huesca por fiebre de 38ºC puntual por lo que tomó fluidasa, azitromicina y acetilcisteína. Durante la mañana presenta vómitos matutinos alimenticios junto con dolor abdominal difuso tipo retortijón que mejora en parte tras vomitar. Tos abundante desde hace 3-4 días. No ha presentado diarrea. A principio de octubre presenta cuadro similar, de fiebre tos, y vómitos que se resolvió con antibiótico (azitromicina). Se comenta el caso con MI de dicho hospital y se decide ingreso en planta de HSJ con tratamiento con levofloxacino.

Presenta al ingreso elevación de aminotransferasas y ante el empeoramiento de las mismas y aparición de coagulopatía, el 28/10/23 se decide traslado a UCI para monitorización.

Durante su estancia en UCI, permanece hemodinámicamente estable sin necesidad de drogas vasoactivas, se halla en urocultivo S. anginosus, que se trata con levofloxacino y aztreonam durante 5 días. Con serologías víricas y estudio de autoinmunidad hepática negativo, se realiza el 06/11 biopsia hepática transyugular. Presenta amenización posterior sin inestabilidad hemodinámica, recibe un concentrado de hematíes. Durante su estancia en UCI, recibe dosis de inmunoglobulinas IV por su patología de base a dosis de 0.4 g/kg premedicada con polaramine.

Ante buena evolución y estabilidad hemodinámica se decide alta a planta de Digestivo el 7/11/23

Exploración Física:

  • Buen estado general, no encefalopática, ictericia en piel y mucosas
  • ACP normal • Abdomen: ligeramente globuloso, no dolor a palpacion
  • EEII sin edemas

Resumen pruebas diagnósticas:

Laboratorio:

Analítica de sangre previo a la salida UCI: Bioquímica: Cr: 0.95mg/dl, Na 136mmol/l, BT: 14.7mg/d. AST/ALT: 697/650 U/L. FA/GGT: 500/513U/L.Hemograma: Hb 7; Leucocitos 5200; PLAquetas 81000/microL. Coagulación: AP 57%. INR 1.46

Analítica de sangre durante ingreso UCI (8/11): • Bioquímica: gluc 62, lactato 2.4, urea 15, creat 0.9, bilirrubina total 20.7, AST/ALT 1165/717, GGT

  1. iones sin alteraciones. • VSG 68
  • Hemograma: hb 9.2, leucocitos 7100 (N 38%), plaquetas 101000
  • Coagulación: AP 61%, INR 1.41
  • Inmunoglobulinas : IgG 1230, IgA 721, IgM 689, IgE 58.9.

Analítica de sangre previa al alta domiciliaria: • Bioquímica: gluc 215,. urea 61, creat 0.83, prot totales 6.93, brbT 5 (directa 4.8), AST/ALT 72/231,

GGT/FA 433/285, ions sin alteraciones, PCR normal. • Hemograma: hb 11.1, leucocitos 8000 (N 77%), plaquetas 175000

  • Coagulación: AP 89%, INR 1.08

Imagen:

TAC 01/11: Derrame pleural bilateral de moderada cuantía con participación cisural y colapso pasivo del parénquima subyacente. Marcada presencia de líquido libre a nivel subfrénico bilateral, perihepático, periesplénico, en mesenterio, en ambas gotieras parietocólicas, interasas y en pelvis. Edema periportal, con porta permeable de calibre normal. Hígado de tamaño normal, con leve hipoatenuación sugestivo de esteatosis sin delimitar lesiones focales. Esplenomegalia de hasta 163 mm, sin lesiones focales. 2 pequeños bazos accesorios. Leve heterogeneidad difusa hepática y esplénica. Vesícula, vías biliares, páncreas y suprarrenales de morfología normal, sin alteraciones. Riñones levemente de tamaño en el límite inferior de la normalidad con grosor parenquimatosos conservado y sin dilatación de vías excretoras.Aorta abdominal y cava inferior de calibre con impresión de pequeño calibre. Adenopatías mesentéricas de hasta 1 cm de eje corto, indeterminadas. Vejiga sondada a media repleción, sin alteraciones parietales. Marco cólico y asas intestinales sin alteraciones. Catéter venoso central de acceso femoral derecho. Edematización generalizada del TCS. Pequeñas hernias de Schmorl en cuerpos vertebrales dorsales. Conclusión – Ascitis multicompartimental en cuantía significativa, sin identificar clara causa mediante esta técnica. – Esplenomegalia. Esteatosis hepática leve. Leve heterogeneidad difusa hepática y esplénica posiblemente por artefactos y/o cambios de perfusión.- Derrame pleural bilateral de moderada cuantía.

Otras pruebas:

Biopsia hepática transyugular (6/11): Hepatitis aguda periportal, con intensa actividad inflamatoria (linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos) junto con necrosis aguda centrolobulillar (zona 3), «lesión de interfase», presencia de cuerpos de Councilman diseminados; sin fibrosis, con características compatibles con etiología autoinmune. Los infiltrados ricos en células plasmáticas también pueden observarse en reacción tóxico-medicamentosa y en la hepatitis viral; no obstante en nuestro caso, los neutrófilos lobulillares son inusuales, estos suelen estar presentes en una reacción medicamentosa o hepatitis viral aguda, hecho que en este caso apoya a una etiología autoinmune; este resultado tiene que ser valorado en un adecuado contexto clínico serológico.

Se realiza valoración por parte de dermatología por erupción cutánea, valorándose toxidermia vs erupción por Hepatitis autoinmune.

Desde su llegada a planta la paciente ha permanecido estable hemodinámica y clínicamente, sin desarrollo de encefalopatía hepática. Con datos histológicos e inmunohistoquímicos que apoyan la etiología inmune, se inicia corticoide intravenoso que posteriormente se cambia a vía oral, quedando pendiente la actividad TPMT. Presenta lesiones cutáneas pruriginosas, valoradas por Dermatología, que temporalmente coinciden con la toma de Colestiramina y Metamizol, con buena respuesta al incremento de corticoide (2mg/kg). Se ha realizado biopsia cutánea que permanece pendiente al alta.

Con mejoría progresiva y mantenida de los parámetros de función hepática, planteamos el alta hospitalaria. Previamente contactamos con Medicina Interna (dra Bielsa en HUMS y dra. Calvo HSJ) para actualizar la situación clínica de la paciente, programar próxima administración de Ig (prevista para el 27/11/23) y retomar el seguimiento ambulatorio. Contactamos igualmente con Digestivo de área (HSJ) para control ambulatorio durante el descenso de corticoide.

DISCUSIÓN

La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática crónica de origen inflamatorio, en la que se produce una reacción inmunitaria contra los hepatocitos, con una intensa actividad necrótico-inflamatoria a nivel del espacio porta y placa limitante y que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y de niveles de globulinas en sangre altos. En el momento del inicial de sospecha diagnóstica, esta enfermedad suele presentarse como una hepatitis aguda con un posterior desarrollo de hepatitis crónica y cirrosis. La HAI es relativamente poco frecuente, con una incidencia en Europa de 0.8-1.9 casos anuales por 100000 habitantes. La incidencia de hepatitis se da en todos los rangos de edad y de grupo étnico, aunque presenta dos picos de frecuencia etarios, entre los 15 y 25 años y entre los 45 y 60 años, con una mayor incidencia en mujeres, con un ratio mujer:hombre de 4:1. Dentro del espectro de enfermedad hepática de origen autoinmune, junto con la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria (CEP), la hepatitis autoinmune es la tercera causa más frecuente.

Etiología y formas clínicas

Se piensa que la génesis de esta enfermedad reside en reacciones autoinmunitarias que producen destrucción hepatocitaria en pacientes con predisposición genética como respuesta a algún estímulo ambiental. Sin embargo, no se conoce exactamente cuales son las causas de desencadenar dichas reacciones. Se han descrito algunos grupos de HLA relacionados con la enfermedad como son IB8, DR3 Y DR52. Según los perfiles serológicos, se diferencian dos tipos de HAI:

  • I: es la más frecuente, constituyendo el 80%de los casos de HAI. Se caracteriza por la presencia de SMA, ANA o ambos. Se encuentran pANCA atípicos hasta en el 90% de los pacientes. Se pueden asociar de forma aislada o múltiple otros trastornos autoinmunitarios como la tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Graves, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, anemia perniciosa, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, enfermedad celiaca, púrpura trombótica autoinmune, vasculitis, LES entre otros. Está justificada la realización de CPRE para excluir la CEP en aquellos pacientes que también presentan EII o colestasis llamativa (FA >2 veces el limite superior de normalidad).
  • II: se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti-LKM. Los anti-LC1 y los anticuerpos antimicrosomales hepáticos y renales de tipo 3 también pueden indicar HAI de tipo 2. Es marcadamente más frecuente en población pediátrica, entre los 2 y 14 años. El 18% tienen simultáneamente otras enfermedades autoinmunitarias, como tiroiditis autoinmunitaria, vitíligo y diabetes mellitus tipo 1. También puede haber una presentación aguda o fulminante

Presentación clínica

En cuanto a la presentación clínica la hepatitis autoinmune presenta formas clínicas muy variables. En su forma más leve o inicial, se detecta una elevación de bilirrubina total o de aminotransferasas en las analíticas de rutina. En este caso, se hablaría de pacientes asintomáticos; esta forma clínica se encuentra entre el 30-45% de los pacientes, aunque en proporción muy variable los pacientes terminan presentando algún tipo de sintomatología. La elevación importante de bilirrubina total o de FA denota un grado de progresión más avanzado. En caso de que el paciente presente una hepatitis aguda o aguda-grave, el cuadro es muy similar a la hepatitis de origen viral o tóxica. Esta forma se caracteriza por elevación importante de AST y ALT séricas y encefalopatía hepática; en caso de realización de una biopsia hepática se observaría necrosis centrolobulillar con hemorragia, folículos linfáticos e infiltración celular plasmática. El diagnóstico puede ser difícil por la ausencia de la elevación de los parámetros analíticos citados. La concentración de IgG sérica es normal en el 25-39% de los pacientes, y los ANA están ausentes o son débilmente positivos (títulos ≤1:40) en el 29-39%. En estos pacientes es recomendable la realización de TC o RMN hepática, que mostraría ascitis, esplenomegalia y nodularidad (compatible con fibrosis avanzada y hepatopatía crónica previa). En el caso de hepatitis aguda grave, está indicado iniciar corticoterapia con prednisona o metilprednisolona en monoterapia con 0,5-1 mg/kg al día en adultos y hasta 2 mg/kg en niños, siendo eficaz en al menos el 20% de los casos. Sin embargo, este no ha asociado mejoría en la supervivencia total, con una supervivencia menor en pacientes con MELD >40. En caso de refractariedad al tratamiento (en un periodo de tiempo en torno a 1-2 semanas), está indicado el plantear trasplante hepático.

Tratamiento

En cuanto al tratamiento de forma general, está indicado iniciar prednisona o prednisolona en cantidad de 0.5-1mg/kg/día. Si la respuesta es adecuada, se añadirá azatioprina. La azatioprina (1-2 mg/kg al día) suele introducirse 2 semanas después de la prednisolona, y la dosis se aumenta hasta 100 mg al día a medida que se reduce la dosis de prednisolona. Se irá reduciendo la dosis de corticoides hasta una dosis de mantenimiento.

La forma evaluar la respuesta del paciente al tratamiento es mediante seriación analítica. Nos referiremos a remisión en caso de que el paciente se encuentre asintomático, con una normalización de todos los parámetros analíticos indicativos de inflamación hepática y la mejoría de la histología hepática. Debe tenerse en cuenta que la mejoría de los niveles de aminotransferasas se produce muy rápidamente, y que sin embargo esta mejoría no garantiza la normalidad histológica, debiéndose mantener el tratamiento a pesar de normalización analítica. El tratamiento debe mantenerse al menos durante 3 años, y al menos 24 meses después de la resolución completa de las pruebas de laboratorio.

Las concentraciones de aminotransferasas séricas mejoran rápidamente en el 80-90% de los pacientes, pero la mejoría histológica se retrasa en 3-8 meses después de la mejoría de las pruebas de laboratorio. La normalidad de los resultados de las pruebas de laboratorio no implica ausencia de actividad histológica, progresión de la enfermedad o reducción de la supervivencia, y el tratamiento se debe mantener independientemente de la resolución de las pruebas de laboratorio. Es recomendable el estudio histológico para la comprobación de resolución del cuadro, aunque no es necesario para detener el tratamiento.

En caso de que no se produzca mejoría de la función hepática o intolerancia al tratamiento, estará indicada una segunda línea (glucocorticoides a dosis elevadas combinados con azatioprina a dosis elevadas, micofenolato mofetilo, inhibidores de la calcineurina, budesonida). Como último escalón terapéutico ante el fracaso del régimen previo o el establecimiento de un cuadro de disfunción hepática grave, se indicará el trasplante hepático.

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