Hiperbilirrubinemia neonatal. Complicaciones y riesgos para el recién nacido
Autora principal: Ana María Martín Jiménez
Vol. XVII; nº 20; 821
Neonatal hyperbilirubinemia. Complications and risks for the newborn
Fecha de recepción: 29/06/2022
Fecha de aceptación: 20/10/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 20; 821
Autoras
- Ana María Martín Jiménez. Matrona Hospital Universitario San Sebastián, España.
- Olga Rocío Roldán Matrona Hospital Universitario Donostia. San Sebastián, España.
- María Caballero Rodríguez. Matrona Hospital Universitario San Sebastián, España.
Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen: La hiperbilirrubinemia es una afección caracterizada por niveles elevados de bilirrubina en sangre. Puede ser causada por un aumento de la fracción no conjugada (hiperbilirrubinemia indirecta), de la fracción conjugada (hiperbilirrubinemia directa) o de ambas (hiperbilirrubinemia mixta). En principio no supone una emergencia médica. Sin embargo, niveles altos de bilirrubina no conjugada o indirecta pueden causar toxicidad neurológica.
Suele manifestarse con la aparición de ictericia, coloración amarillenta característica que adquiere la piel y las membranas mucosas. Es una de las causas principales de consulta médica en el primer mes de vida. Según el CDC, aproximadamente el 60% de los RN a término y el 80% pretérmino suelen desarrollar un cuadro de ictericia en los primeros 7-10 días de vida.
Ante un cuadro de ictericia siempre habrá que realizar una anamnesis y exploración física completa. Esto contribuirá a un diagnóstico precoz y por tanto, a la búsqueda de un tratamiento adecuado, para evitar en última instancia los efectos neurotóxicos de la bilirrubina.
Palabras clave: periodo neonatal, hiperbilirrubinemia, ictericia, recién nacido.
Summary: Hyperbilirubinemia is a condition characterized by elevated levels of bilirubin in the blood. It can be caused by an increase in the unconjugated fraction (indirect hyperbilirubinemia), the conjugated fraction (direct hyperbilirubinemia), or both (mixed hyperbilirubinemia). In principle, it is not a medical emergency. However, high levels of unconjugated or indirect bilirubin can cause neurological toxicity.
It usually manifests itself with the appearance of jaundice, a characteristic yellowish coloration that the skin and mucous membranes acquire. It is one of the main causes of medical consultation in the first month of life. According to the CDC, approximately 60% of full-term and 80% preterm newborns usually develop jaundice in the first 7-10 days of life.
In the presence of jaundice, a complete history and physical examination should always be carried out. This will contribute to an early diagnosis and, therefore, to the search for an adequate treatment, to ultimately avoid the neurotoxic effects of bilirubin.
Keywords: neonatal period, hyperbilirubinemia, jaundice, newborn.
INTRODUCCIÓN
Se denomina ictericia al color amarillo que adquieren las membranas mucosas y la piel debida a niveles elevados de bilirrubina. Es evidenciada clínicamente cuando los valores de bilirrubina se encuentran por encima de los 2.5 mg/dl. El exceso de bilirrubina se suele acumular con mayor frecuencia en tejidos con numerosas fibras elásticas, como son el paladar y la esclerótica.
La bilirrubina es un producto obtenido del catabolismo del grupo heme. Alrededor del 80% procede de la destrucción de la hemoglobina de eritrocitos viejos o de una eritropoyesis ineficaz. El 20% restante corresponde a la degradación del grupo heme de otras proteínas como pueden ser las catalasas y los citocromos. Posee función antioxidante. No obstante, niveles altos de la fracción no conjugada libre en plasma puede provocar toxicidad neurológica, mientras que niveles elevados de la forma conjugada habitualmente indican enfermedad sistémica o hepática relevante.
El nivel elevado de bilirrubina en sangre se denomina hiperbilirrubinemia (bilirrubina superior a 5 mg/dl). Puede ser causada por un aumento de la fracción no conjugada (hiperbilirrubinemia indirecta), de la fracción conjugada (hiperbilirrubinemia directa) o de ambas (hiperbilirrubinemia mixta). En principio no supone una emergencia médica. Sin embargo, niveles altos de bilirrubina no conjugada o indirecta pueden causar toxicidad neurológica.
La ictericia en el recién nacido es una de las causas principales de consulta médica e ingresos hospitalarios en el primer mes de vida. Según el CDC, aproximadamente el 60% de los recién nacidos a término y el 80% de los recién nacidos pretérmino suelen desarrollar un cuadro de ictericia en los primeros 7-10 días de vida. La ictericia grave puede llegar a identificarse a través de factores de riesgo que más adelante detallaremos.
FISIOPATOLOGÍA
La bilirrubina no conjugada (conocida también como indirecta) es la obtenida a partir del catabolismo de la hemoglobina a través de la la reacción de Van der Bergh en el sistema reticuloendotelial. Para su transporte al hígado es necesaria la unión a la albúmina sérica. Sin embargo, la capacidad transportadora de la albúmina puede superarse, aumentando los niveles de bilirrubina no conjugada libre en plasma. Así mismo, fármacos como la ceftriaxona o el ibuprofeno pueden disminuir la unión de bilirrubina indirecta a la proteína trasportadora, contribuyendo al aumento de bilirrubina libre.
La fracción libre tiene capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que es capaz de producir neurotoxicidad, una afección conocida como kernícterus.
Una vez que la bilirrubina no conjugada (liposoluble) se encuentra en el hígado (hepatocitos), entra en acción el ácido uridín-difosfoglucurónico y la glucuronil transferasa, para transformar la bilirrubina no conjugada en bilirrubina directa o conjugada (hidrosoluble). Una vez producida la transformación, la bilirrubina conjugada es eliminada a través de la bilis y evacuada al tracto gastrointestinal a través de los conductos biliares.
La bilirrubina conjugada (hidrosoluble), una vez se encuentra en el intestino, por acción de las bacterias intestinales, se degrada a urobilinógeno (parte se oxida, transformándose en urobilina). Estos productos son parcialmente absorbidos, pasando a la circulación general para eliminarse por vía renal. La parte no absorbida es convertida en estercobilina, producto de desecho que se eliminará vía intestinal, pigmentando las heces con un color característico.
En la forma hidrosoluble no se absorbe, a menos que la betaglucuronidasa actúe provocando una nueva conjugación, pasando la bilirrubina directa a indirecta. De esta forma volvería de nuevo al hígado, proceso conocido como circulación enterohepática.
CLÍNICA
Siempre que nos encontremos con un RN con ictericia debemos realizar una anamnesis y exploración física completa y adecuada.
- Anamnesis. Recogida de información
Edad materna y gestacional, presencia de diabetes gestacional, tratamiento farmacológico administrado a la madre (oxitocina), raza, riesgo infeccioso, alimentación (lactancia materna, artificial o mixta), pérdida de peso, antecedentes de hematomas (caput o cefalohematoma), fracturas (clavícula), policitemias o hermanos con ictericia neonatal, momento de aparición, expulsión de meconio, coluria (presencia de bilirrubina en orina), acolia (ausencia de color en las heces)
– Exploración física
Valorar el estado general del recién nacido, la coloración de la piel y las mucosas, respuesta a estímulos, signos de hemorragia, onfalitis o hipotiroidismo, posibles fracturas óseas o callos de fractura, hepatomegalia o existencia de masas abdominales.
La ictericia neonatal aparece cuando hay una alteración en el metabolismo de la bilirrubina. Según el origen, puede aparecer durante las primeras 24 horas de vida o más tarde, durante todo el periodo neonatal. Posee una progresión cefalocaudal, ya que la cabeza y la cara son las primeras zonas que adquieren la pigmentación amarilla, progresando hacia el tronco y las extremidades a medida que aumentan los niveles de bilirrubina en sangre. No obstante, la coloración de la esclerótica no es un indicador fiable de hiperbilirrubinemia y la cuantificación de los niveles de bilirrubina se debe basar en factores adicionales.
Los niveles altos de bilirrubina no conjugada suelen provocar una coloración amarillenta- anaranjada con fondo pletórico mientras que la bilirrubina conjugada provoca un tinte amarillo- verdoso, lo que se conoce como síndrome del niño bronceado.
Podemos predecir los niveles de bilirrubina circulante a partir de medición transcutánea con luz. Esta se realiza en la zona media del esternón con el Bilicheck, un medidor transcutáneo no invasivo capaz de evaluar la hiperbilirrubinemia en recién nacidos con una edad gestacional superior a las 35 semanas a partir de las 24 horas de vida. No obstante, cuando el bilicheck detecte cifras altas de bilirrubina, debemos contrastar los valores con una medición sérica.
Clínicamente los niveles aproximados de bilirrubina podrían ser los siguientes:
- 6-8 mg/dl si afecta a la cara (comprobar con presión sobre la punta de la nariz)
- 10 mg/dl si hay afectación del tronco superior
- 10-15 mg/dl si hay afectación del abdomen con progresión hacia las ingles
Anteriormente se ha hecho referencia a la neurotoxicidad que puede provocar niveles altos de bilirrubina libre en sangre.
La manifestación clínica es la encefalopatía aguda por niveles altos de bilirrubina circulante en el sistema nervioso (ya que posee capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica) y el cuadro clínico se puede dividir en tres fases:
- Primera fase: aparición de letargia, llanto agudo, problemas de succión e hipotonía.
- Segunda fase: fiebre, hipertonía e irritabilidad
- Tercera fase: convulsiones y opistótonos (postura C invertida, contracción y rigidez muscular continuada)
Si el cuadro avanza y no se trata la hiperbilirrubinemia, podría desencadenarse una encefalopatía crónica, denominada Kernicterus. Este se caracteriza por sordera neurosensorial, alteración de la mirada vertical, alteraciones dentales y déficit intelectual, entre otras. Puede prevenirse con una detección y tratamiento precoz de la ictericia neonatal.
DIAGNÓSTICO
Ante un neonato con ictérica debemos investigar detalladamente los siguientes sucesos:
- Momento de aparición de la ictérica
- Factores de riesgo asociados
- Signos de enfermedad subyacente
- Diagnóstico diferencial (ictericia fisiológica vs ictericia patológica)
Una vez realizada la anamnesis rigurosa, serán necesarias pruebas diagnósticas para completar el diagnóstico. Entre ellas encontramos:
- Grupo sanguíneo, RH y Coombs directo del recién nacido siempre, independientemente del grupo y RH materno. Son las pruebas más eficaces para el diagnóstico de enfermedad hemolítica por isoinmunización subgrupo o RH
- Bilirrubina total, siempre que la ictericia alcance miembros inferiores (prueba de mayor utilidad en el diagnóstico de la ictericia junto a grupo, RH y CD)
- Coombs indirecto si existe alta sospecha de aloinmunización.
- Proteínas totales y albúmina (más relevante si es RN pretérmino)
- Hemograma: fórmula leucocitaria, plaquetas, reticulocitos, fórmula manual
- PCR y procalcitonina si precisa
- Gasometría
- Cultivos de sangre y orina
- Cribado de hipotiroidismo (pruebas metabólicas)
- Niveles de bilirrubina directa (ictericia patológica si supera el 20% del valor de la bilirrubina total o mayor a 1 mg/dl)
- Coluria / acolia
- Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa si existe respuesta pobre al tratamiento con fototerapia, antecedentes familiares o el origen étnico o geográfico lo sugiere
- Ecografía abdominal si hay sospecha de colestasis, hemorragia suprarrenal…
Factores de riesgo para desarrollar ictericia grave
A continuación se detallan los factores propuestos por la Academia Americana de Pediatría, para desarrollar una ictericia grave en recién nacidos con edad gestacional superior a las 35 semanas:
- Isoinmunización
- RN pretérmino con edad gestacional entre 35-37 semanas
- Antecedentes de hermanos con ictericia
- Aparición antes de las 24 horas de vida
- Extravasación sanguínea (caput, cefalohematoma, fracturas)
- Lactancia materna inadecuada y/o pérdida de peso excesiva
- Hematocrito >60%
- Raza asiática
- RN macrosómicos y/o hijos de madre diabética
- Niveles de bilirrubina al alta en zona de riesgo
Clasificación de la ictericia neonatal. Tipos
Actualmente la literatura diferencia dos tipos de ictericia, la fisiológica y la patológica.
o Ictericia fisiológica
Afecta a gran parte de los recién nacidos durante la primera semana de vida. Se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) leve que aparece a partir de las 24 horas de vida, y generalmente resuelta hacia el octavo día de vida (hasta dos semanas en recién nacidos pretérmino). Los niveles de bilirrubina directa son menores a 1 mg/dl o inferior al 20% de la bilirrubina total.
Se debe al aumento en la producción de bilirrubina por un recambio veloz de las células de la serie roja, disminución de su excreción (déficit de bacterias intestinales y enzima glucoroniltransferasa y aumento de la actividad de la betaglucuronidasa) y aumento de la circulación enterohepática.
En la ictericia fisiológica, el pico de bilirrubina total (directa e indirecta) en sangre se produce entre las 48-72 horas de vida. Habitualmente los niveles de bilirrubina total se encuentran en torno a 5-6 mg/dl y nunca deben exceder los 17-18 mg/dl.
Rara vez se asocia con síntomas subyacentes de enfermedad (signos de infección, taquipnea, pérdida de peso exagerada, problemas con la alimentación, vómitos).
A continuación se detallan los niveles de BT según tipo de lactancia y edad gestacional:
- BT < o = 13 mg/dl si recién nacido con lactancia artificial
- BT < o = 15 mg/dl si RN pretérmino y lactancia artificial
- BT < o = 17 mg/dl si RN con lactancia materna
- BT se incrementa a un ritmo inferior a 5mg/dl/ hora o 5 mg/dl/día.
Dentro de la ictericia fisiológica, debemos hacer mención especial a la ictericia por lactancia materna. El pico máximo (siempre de bilirrubina indirecta) se alcanza durante la tercera semana de vida, aunque se empieza a manifestar en la coloración alrededor del 5º-7º día de vida. Se puede prolongar hasta el mes de vida, pero el neonato se encontrará en todo momento asintomático.
o Ictericia patológica
En la mayoría de casos, se debe a una exageración de los mismos mecanismos que producen la ictericia fisiológica, apareciendo dentro de las primeras 24 horas de vida y aumentando/retrasándose su desaparición más allá de una semana. Habitualmente se asocia a la aparición de otros síntomas.
Los niveles de bilirrubina total (BT) superan el percentil 95 para la edad gestacional:
- BT> 13 mg/dl si recién nacido con lactancia artificial
- BT> 15 mg/dl si RN pretérmino y lactancia artificial
- BT> 17 mg/dl si RN con lactancia materna
- BT se incrementa a un ritmo superior a 5mg/dl/ hora.
En la hiperbilirrubinemia patológica predomina la fracción de bilirrubina directa o conjugada. Se debe principalmente a un aumento en la producción relacionado con trastornos hemolíticos (incompatibilidad ABO o RH, esferocitosis hereditaria), deficiencias enzimáticas, hemoglobinopatías, policitemias, cefalohematomas, infecciones, macrosomía y recién nacidos de madres diabéticas. A su vez puede producirse ictericia patológica por disminución en el proceso de excreción (defectos en la enzima UGT o glucuroniltransferasa: Síndrome de Crigler- Najjar tipo I y II y el Síndrome de Gilbert)
TRATAMIENTO
El objetivo principal del tratamiento es prevenir y evitar la neurotoxicidad que provoca altos niveles de bilirrubina libre, independientemente del origen de la ictericia.
La línea de acción principal para el tratamiento de la ictericia se centra en la fototerapia. Cuando aparecen casos graves, se requiere tratamiento coadyuvante con inmunoglobulinas, y a veces, incluso es necesario realizar exanguinotransfusión.
Fototerapia
La fototerapia será el tratamiento inicial en todos los casos de ictericia, incluso aquellos en los que la gravedad requiera una exanguinotransfusión. Consiste en exponer al recién nacido a una fuente de luz fluorescente, la cual va a degradar la bilirrubina impregnada en la piel, transformándola en derivados hidrosolubles. Estos se podrán eliminar fácilmente del organismo, ya que no precisan conjugación hepática previa eliminación.
La eficacia de la terapia dependerá de los siguientes factores: intensidad de la luz emitida, espectro de emisión próximo al de la absorción de la bilirrubina, días de vida, edad gestacional, peso al nacimiento, el origen de la ictericia y los valores de partida al inicio del tratamiento. Es mayor durante las primeras 24-48 horas, y cuanto más altos son los niveles de bilirrubina con los que se inicia el tratamiento. Las pieles oscuras pueden dificultar el diagnóstico pero no interfieren en la eficacia.
El descenso previsto en las primeras 24 horas dependerá del tipo de fototerapia que se aplique. En el tratamiento normal las cifras iniciales bajarán entre un 10-20%, mientras que en la fototerapia intensiva el descenso esperable puede alcanzar el 30-40%.
Niveles de bilirrubina superiores a 15mg/dl durante el tercer día de vida (o cifras menores si hay asociados factores de riesgo) y 18 mg/dl al cuarto día de vida (cifras menores si factores de riesgo asociados) en recién nacidos sanos a término, se deben considerar candidatos al tratamiento con fototerapia.
Desarrollo de la técnica
- Preparación del equipo. Revisar periódicamente las lámparas y comprobar horas recomendadas de uso. Si sobrepasan las horas recomendadas disminuyen la intensidad de luz, y por ende, la eficacia del Cubrir la cuna con sábanas blancas para que reflejen la luz.
- Efectividad según el tipo de fototerapia. La fototerapia con LED presenta cifras similares de eliminación de bilirrubina a la fototerapia con luz convencional. La fuente de luz halógena se colocará a una distancia de 40-50 cm del neonato mientras que la luz azul se recomienda a 10-15 cm para aumentar la irradiación.
- Protección y vigilancia del recién
- De vital importancia colocar protección ocular de material radiopaco, ajustable con velcro, para evitar daños en la retina inmadura por exposición prolongada a los rayos de luz
- Se deben proteger los genitales, a fin de evitar daños dermatológicos primarios. Generalmente se coloca al RN desnudo con pañal, para aumentar el área de superficie expuesta a la luz. Puede ser necesario retirarlo si a pesar del tratamiento siguen subiendo los niveles séricos de bilirrubina total
- Si el RN se encuentra en incubadora disminuir la temperatura 1-1.5 ºC y colocar la luz perpendicular para minimizar los reflejos, y así conservar la eficacia
- Vigilar la temperatura del RN cada dos horas, así como cambios en la piel
- Vigilar pérdidas sensibles e insensibles. La fototerapia puede provocar deposiciones diarreicas, aumentando el riesgo de deshidratación. Una correcta hidratación contribuye a la eliminación de la bilirrubina
- Complicaciones: deposiciones blandas, aumento de pérdidas insensibles (40% en recién nacidos a término y hasta el 80% en recién nacidos pretérmino) y deshidratación.
Inmunoglobulinas intravenosas.
El tratamiento siempre será combinado con fototerapia y estará indicado en casos de hemólisis grave. Las inmunoglobulinas reducen las necesidades de realizar una exanguinotransfusión, ya que contribuyen a disminuir el grado de hemólisis.
Las dosis usadas con mayor frecuencia son las siguientes:
- 1 g/kg durante las primeras 24 horas
- 5 g/kg durante las 48 horas siguientes (2º-3º día) si precisa continuar el tratamiento.
Exanguinotransfusión.
Esta técnica supone el último nivel terapéutico de la hiperbilirrubinemia. Se usa cuando han fracasado las medidas anteriormente descritas o cuando existe riesgo de encefalopatía por niveles muy altos de bilirrubina.
El recambio sanguíneo suele hacerse a través de la vena umbilical, con sangre lo más fresca posible, con el doble de volumen de la volemia total del neonato. Durante la técnica, habrá que realizar control analítico de los niveles de bilirrubina, hematocrito y electrolitos.
Complicaciones: infección, riesgo aumentado de enterocolitis, trastornos hidroelectrolíticos, plaquetopenia y sobrecarga de volumen sanguíneo, entre otras.
PREVENCIÓN
Aunque hoy día son pocos los casos de neurotoxicidad por niveles altos de bilirrubina, la encefalopatía hiperbilirrubinémica sigue existiendo.
Es por eso que las medidas preventivas juegan un papel fundamental. Entre ellas encontramos:
- Durante el periodo prenatal realizar a todas las mujeres embarazadas determinación de grupo ABO, RH y screening de anticuerpos (Coombs Indirecto, CI)
- Selección y seguimiento de recién nacidos que presenten factores de riesgo para desarrollar ictericia grave
- Es clave la monitorización de los niveles séricos de bilirrubina si la ictericia aparece antes de las 24 horas de vida
- Realizar una revisión del recién nacido con ictericia a los 4-5 días de vida si el alta hospitalaria se produce entre las 48-72 horas de vida
- En las ictericias prolongadas en el tiempo (más allá de dos semanas) se debe realizar despistaje de enfermedad hepática (transaminasas), galactosemia y alteraciones tiroideas, así como determinación de bilirrubina conjugada
- Si el RN se alimenta exclusivamente de leche materna, instruir adecuadamente a la madre sobre la frecuencia y duración de las tomas. Aconsejar entre 8 y 12 tomas diarias durante los primeros días para asegurar la ingesta hídrica (si esta no es adecuada puede favorecer la aparición de hiperbilirrubinemia).
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