Hipoglucemia neonatal refractaria grave
Autora principal: Myriam Royo Ruiz
Vol. XVIII; nº 4; 200
Severe refractory neonatal hypoglycemia
Fecha de recepción: 10/01/2023
Fecha de aceptación: 13/02/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 4 Segunda quincena de Febrero de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 4; 200
AUTORA PRINCIPAL:
Myriam Royo Ruiz. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
AUTORES:
Diego Loscos López. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Patricia Morte Coscolín. Médico Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Daniel Delfau Lafuente. Médico Cirugía General y del aparato digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Andrea Patiño Abarca. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Marta Larraga Lagunas. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Inés María Castillo Lamata. Médico Anestesiología y Reanimación. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
La hipoglucemia es el trastorno metabólico más común en el neonato y es considerada una urgencia médica, sin embargo, actualmente no existe consenso en cuanto al valor considerado como límite de glucosa normal en sangre neonatal. Es esencial su prevención, diagnóstico y tratamiento precoz ya que puede generar alteraciones en el neurodesarrollo a largo plazo. De ahí la importancia de realizar controles seriados de glucosa en los neonatos de riesgo, sintomáticos o con sospecha de hipoglucemia persistente. La mayoría de los casos es transitoria, siendo sólo unos pocos los que desarrollan hipoglucemia persistente. El hiperinsulinismo congénito es la causa más frecuente de hipoglucemia neonatal persistente, causado por alteraciones genéticas que producen una secreción excesiva de insulina. Últimamente se ha avanzado en el conocimiento de sus bases genéticas, pero sólo se detectan en la mitad de los casos. Como consecuencia, su diagnóstico y tratamiento son complejos, precisando un seguimiento muy estrecho.
Palabras clave: Hipoglucemia neonatal, factores de riesgo, hiperinsulinismo congénito, ABCC8/KCNJ11, test de ayuno, diazóxido
ABSTRACT
Hypoglycemia is the most common metabolic disorder in the neonate and is considered a medical emergency, however, there is currently no consensus regarding the value considered as the limit of normal glucose in neonatal blood. Prevention, diagnosis and early treatment are essential since it can generate alterations in neurodevelopment in the long term. Hence the importance of performing serial glucose controls in risky neonates, symptomatic or those with suspected persistent hypoglycemia. Most cases are transient, with only a few developing persistent hypoglycemia. Congenital hyperinsulinism is the most frequent cause of persistent neonatal hypoglycemia, caused by genetic alterations that produce an excessive secretion of insulin. Lately, progress has been made in understanding their genetic bases, but they are only detected in half of the cases. As a consequence, its diagnosis and treatment are complex, requiring very close monitoring.
Keywords: Neonatal hypoglycemia, risk factors, congenital hyperinsulinism, ABCC8/KCNJ11, fasting test, diazoxide
INTRODUCCIÓN
La hipoglucemia es el trastorno metabólico más frecuente en el periodo neonatal y es consecuencia de un desequilibrio entre el aporte o producción de glucosa y su utilización1.
Sin embargo, hay controversias con respecto a los valores glucémicos considerados normales en el periodo neonatal, ya que no se miden rutinariamente en neonatos sanos sin factores de riesgo de hipoglucemia. Pese a las controversias, en la práctica clínica se considera como hipoglucemia neonatal un valor de glucosa plasmática ≤ 45 mg/dL2.
En la hipoglucemia neonatal se debe diferenciar la hipoglucemia transitoria de la hipoglucemia persistente: la hipoglucemia transitoria es consecuencia de la adaptación a la vida extrauterina, por lo que es autolimitada (se resuelve en los primeros 7 días de vida) y responde a aportes bajos de glucosa intravenosa (< 12 mg/kg/min); mientras que la hipoglucemia persistente o refractaria es aquella que se prolonga en el tiempo (> 7 días) y los requerimientos de glucosa intravenosa para mantener la glucemia son muy elevados (> 12-16 mg/kg/min)1,3.
La hipoglucemia neonatal mantenida puede provocar graves alteraciones neurológicas y del desarrollo en el neonato, por lo que es muy importante identificar a los grupos de riesgo, realizar medidas profilácticas, así como su diagnóstico y tratamiento precoz1.
Se debe descartar en primer lugar el hiperinsulinismo ya que es la causa más frecuente de hipoglucemia neonatal persistente, seguidos de los errores innatos del metabolismo y déficits de hormonas contrarreguladoras6. El tratamiento de la hipoglucemia neonatal refractaria no es suficiente con los aportes orales o intravenosos de glucosa, por lo que se debe realizar tratamiento etiológico y pueden ser necesarios algunos fármacos como el diazóxido, octreótido, glucagón, o incluso cirugía1,3.
RESULTADOS
La hipoglucemia neonatal persistente o refractaria es aquella que se prolonga en el tiempo (> 7 días) y los requerimientos de glucosa intravenosa para mantener la glucemia son muy elevados (> 12-16 mg/kg/min)1,3.
Las causas de hipoglucemia neonatal persistente son muy variadas y extensas, pero se pueden dividir de la siguiente manera1,6:
- Hiperinsulinismo: hiperinsulinismo congénito, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Soto.
- Trastornos endocrinológicos: déficit de GH, déficit de ACTH, panhipopituitarismo, déficit de cortisol, déficit de glucagón.
- Errores innatos del metabolismo: trastornos del metabolismo del glucógeno, de la gluconeogénesis, de la oxidación de los ácidos grasos.
- Déficits de transportadores de glucosa
El hiperinsulinismo congénito es la causa más frecuente de hipoglucemia neonatal persistente y la más grave, al ser la causa que más riesgo tiene de producir daño neurológico al alterar la disponibilidad de los sustratos energéticos cerebrales (glucosa y cuerpos cetónicos). La incidencia mundial es de 1/50000 recién nacidos vivos, pero varía según la población estudiada4. Últimamente se ha avanzado en el conocimiento de las bases genéticas del hiperinsulinismo congénito y se han descrito mutaciones en varios genes, pero sólo en el 50% de los casos se hallan los defectos genéticos. Las causas más frecuentes son las mutaciones de los genes ABCC8 (codifica la subunidad SUR1) y KCNJ11 (codifica la subunidad KIR6.2), ambos localizados en el cromosoma 11p15.1, cuya función es regular la expresión del canal de potasio ATP dependiente de las células β-pancreáticas6.
Se suelen manifestar en la primera semana de vida, pudiéndose presentar con clínica inespecífica (sudoración, palidez, irritabilidad, vómitos, hipotonía) y macrosomía, con peso normal o incluso con convulsiones o coma, indicativos de hipoglucemia severa. Por ello, para demostrar que la hipoglucemia es la causante del cuadro, la clínica debe desaparecer al normalizarse los niveles de glucosa. Sin embargo, las complicaciones neurológicas severas como las convulsiones o el coma, pueden tardar más tiempo en mejorar tras haber iniciado el aporte exógeno de glucosa5.
El diagnóstico de la causa de hipoglucemia neonatal persistente es esencial pero no siempre es sencillo. Se basa en la anamnesis, exploración física y hallazgos de laboratorio en la muestra crítica, realizándose de manera sistemática y gradual, no realizando de inicio las múltiples pruebas diagnósticas disponibles, ya que algunas son peligrosas. Los estudios de laboratorio para averiguar la causa de hipoglucemia neonatal persistente se deben realizar pasadas las 48-72h de vida, cuando ya ha finalizado la regulación fisiológica, y así poder distinguir la hipoglucemia fisiológica de la patológica6.
En el tratamiento se debe distinguir el tratamiento agudo de la hipoglucemia, que en todos los casos consiste en aportar la glucosa necesaria para aumentar sus niveles en sangre, y el tratamiento a largo plazo que debe orientarse según la causa específica7.
El primer paso del tratamiento agudo, es la administración de glucosa en forma de suero glucosado al 10%, seguido de una perfusión continua de glucosa, para mantener los niveles de glucosa > 70mg/dL. Los neonatos con hipoglucemia persistente requieren aportes muy elevados de glucosa intravenosa (> 12-16 mg/kg/min), o durante más de 7 días, sin alcanzar los niveles objetivos de glucosa1,6.
Si se trata de casos graves o no mejora la hipoglucemia a pesar de aportes muy elevados de glucosa, se puede administrar glucagón i.m. o s.c. Esta hormona estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis, por lo que es muy efectivo en neonatos a término, con hiperinsulinismo o de madres diabéticas dado que el neonato tiene depósitos de glucógeno adecuados1,5.
Con respecto al tratamiento a largo plazo, depende de la causa específica de la hipoglucemia y en algunos casos puede ser suficiente con la terapia nutricional, mientras que en otros casos es necesario utilizar fármacos o realizar cirugías6.
Si la causa es el hiperinsulinismo congénito, el fármaco de primera elección es el diazóxido vía oral, el cual inhibe la secreción de insulina. Este fármaco estimula los canales de potasio dependientes de ATP, por lo que, si presentan una mutación que altere este canal (ABCC8/KCNJ11), no existirá respuesta al diazóxido. La respuesta clínica al diazóxido es esencial para la orientación diagnóstico-terapéutica de los pacientes con hiperinsulinismo congénito. Si no hay respuesta a diazóxido, debe hacerse un estudio genético urgente6. Mientras que, si hay respuesta, indica que lo más probable es que se trate de un hiperinsulinismo transitorio o causado por otras mutaciones que no alteren el canal de potasio5.
Cuando no hay respuesta al diazóxido, se utilizan análogos de la somatostatina como el octreótido o lanreótido, ambos s.c. El octreótido inhibe la secreción de insulina al bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje, pero también inhibe la secreción de glucagón y GH si las dosis son muy elevadas pudiendo producir hipoglucemias. Sin embargo, su uso está limitado debido a sus efectos adversos graves si se administran de forma continuada como son la enterocolitis necrotizante y la taquifilaxia5.
Otros fármacos de reciente aparición que pueden ser útiles para el hiperinsulinismo, pero que requieren más estudios, son el sirolimus, exendina y anticuerpos contra el receptor de la insulina8.
Si no han respondido al tratamiento farmacológico, el siguiente paso es la cirugía pancreática, preferiblemente vía laparoscópica. Previamente se debe realizar PET-TAC con 18-Fluor-L-Dopa para planificar la cirugía y distinguir el hiperinsulinismo focal o difuso. Si se trata de formas focales, se realiza una pancreatectomía selectiva de la lesión con bordes amplios consiguiendo la curación; sin embargo, en las formas difusas, se realiza una pancreatectomía subtotal con la posibilidad de no controlar las hipoglucemias siendo necesario el tratamiento médico, así como el riesgo de aparición de diabetes mellitus o insuficiencia pancreática exocrina secundarias a la intervención6,8.
Por ello, el seguimiento a largo plazo en los pacientes con hiperinsulinismo congénito es esencial, evaluando la respuesta al tratamiento, efectos secundarios de los mismos y aparición de endocrinopatías secundarias a la cirugía6.
DISCUSIÓN
La fuente de energía esencial para el cerebro es la glucosa, por lo que si disminuyen significativamente sus niveles en sangre puede producir una encefalopatía severa. El tejido nervioso puede adaptarse a la hipoglucemia utilizando sustratos alternativos como el lactato, aminoácidos o los cuerpos cetónicos, teniendo un efecto neuroprotector en el cerebro inmaduro del neonato. Sin embargo, es necesario el aporte de glucosa para que la glucemia se normalice y así evitar consecuencias a largo plazo1.
Es por ello que la hipoglucemia produce una alteración transitoria de la función cerebral pero que, si persiste en el tiempo, puede producir lesiones neurológicas permanentes de distinto grado1,6. Es por ello que la prevención de la hipoglucemia neonatal es esencial. En los neonatos con riesgo de hipoglucemia pero que no la han desarrollado, la mejor manera de prevenirla es evitar la hipotermia, iniciar tempranamente la alimentación (en los primeros 30-60 min de vida), aumentar la frecuencia de las tomas y alimentar a libre demanda1,7.
Los neonatos con hipoglucemia persistente tienen más morbilidad y mortalidad neurológica, siendo alrededor de un 25-50% de los casos los que presentan alteraciones en el neurodesarrollo1. Por lo tanto, el diagnóstico precoz de las causas de hipoglucemia persistente es también fundamental.
El pronóstico de los neonatos con hipoglucemia neonatal persistente depende de la enfermedad de base. Si se trata de déficits hormonales o de errores innatos del metabolismo, el tratamiento es de por vida para prevenir la aparición de nuevos episodios de hipoglucemia. En los casos de hiperinsulinismo, el pronóstico depende de su causa, por lo que, si es leve y responde al diazóxido, el tratamiento es de por vida, pero realizando una vida normal, o incluso en algunos casos puede remitir espontáneamente6.
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