PATOGÉNESIS
Diferentes mecanismos pueden ser responsables de la atrofia de la tiroides o la formación de bocio en estos pacientes.
- Tiroiditis atrófica es principalmente el resultado de la citotoxicidad mediada por células que conducen a la apoptosis de células foliculares;citotoxicidad mediada por anticuerpos dependientes del complemento que pueden contribuir al daño de la tiroides. Los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH son resultado de la pérdida de integridad morfológica de la tiroides, que puede ser reversible.
- Tiroiditis con bocio puede ser inducido por uno de tres mecanismos: linfocítico y la infiltración de células plasmáticas (y centros germinales linfoides), la producción de anticuerpos que estimulan el crecimiento de tiroides, o exceso de secreción de TSH.
ANTÍGENOS ANTI-TIROIDES – Varios anticuerpos y células T específicas de antígeno, dirigidos contra antígenos de la tiroides se han descrito en la tiroiditis crónica autoinmune. Los antígenos principales son:
- La tiroglobulina (Tg)
- La peroxidasa tiroidea (TPO, históricamente conocido como el antígeno «microsomal»)
- El receptor de tirotropina (TSH)
La tiroglobulina y peroxidasa tiroidea – Tg se sintetiza por las células foliculares y se secreta en el lumen del folículo tiroides, donde se almacena como coloide. TPO cataliza la yodación de residuos de tirosina de Tg para formar monoyodotirosina y diyodotirosina. La inducción de tiroiditis autoinmune experimental en ratones utilizando Tg o TPO como antígeno proporciona evidencia de su papel potencial en la patogénesis de la tiroiditis de Hashimoto en los seres humanos. El gen Tg puede ser un gen de susceptibilidad para la enfermedad tiroidea autoinmune para las variantes de Tg de diferente inmunogenicidad.
La TPO es una enzima clave en la hormonogénesis tiroidea. Se encuentra en la superficie luminal de las microvellosidades de las células epiteliales de la tiroides. El gen de la TPO humana codifica una enzima, la peroxidasa tiroidea, que cataliza tanto la yodación de la tirosina y el acoplamiento de los residuos de yodotirosil para formar T3 y T4. El gen TPO se ha asociado con anticuerpos TPO pero no se ha asociado directamente con la tiroiditis de Hashimoto.
El receptor de TSH – El receptor de TSH contiene 764 aminoácidos y es un receptor acoplado a proteína G. Los primeros 415 aminoácidos definen un dominio extracelular grande, codificada por 10 exones. Los 349 restantes aminoácidos constituyen los siete segmentos transmembrana, entre ellos los segmentos intracitoplasmáticas y la cola intracitoplasmática. TSH se une a múltiples sitios en el dominio extracelular. ARNm del receptor de TSH se ha detectado en muchos tejidos (por ejemplo, fibroblastos, adipocitos, células del músculo cardíaco, células de la pituitaria, células óseas y cerebro). Aunque el papel del receptor en muchos de estos tejidos está claro, los datos sugieren que la TSH puede modular las células óseas y función de los adipocitos.
Papel de las células B – células B de tejido de la tiroides de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto se activan, como se indica por su capacidad para secretar anticuerpos de la tiroides de forma espontánea in vitro. Por lo tanto, la glándula tiroides es un sitio importante de la secreción de anticuerpos de tiroides. La evidencia adicional de esto es la disminución de las concentraciones de anticuerpos tiroideos en el suero que se produce después de la cirugía y durante la administración de fármacos antitiroideos para pacientes con este trastorno. También hay evidencia de que los tejidos linfoides extratiroideos pueden contribuir a la producción de anticuerpos.
Los anticuerpos a Tg y TPO – Casi todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen altas concentraciones en suero de anticuerpos contra la tiroglobulina (Tg) y contra la peroxidasa tiroidea (TPO). Estos anticuerpos se encuentran también, aunque por lo general en menor concentración, en pacientes con otras enfermedades de la tiroides, incluyendo la enfermedad de Graves. En promedio, un 20 por ciento de todas las mujeres pueden tener estos anticuerpos en función de los diferentes ensayos reportados. Los anticuerpos son policlonales y por lo general son de inmunoglobulina G1 (IgG1) o anticuerpos IgG3, pero pueden ser de cualquier subclase y, por tanto, su capacidad para fijar el complemento (principalmente IgG1 e IgG3) y pasar a través de la placenta varía. Algunos anticuerpos de Tg y TPO pueden lisar células tiroideas in vitro, y algunos anticuerpos TPO pueden inhibir la actividad de la enzima TPO, la policlonalidad de estos autoanticuerpos es una fuerte evidencia de que son un fenómeno secundario al daño infligido a la tiroides inicialmente por las células T.
Los anticuerpos contra el receptor de TSH – Los anticuerpos contra el receptor de la tirotropina (TSH), se identificaron primero por su actividad estimulante de la tiroides cuando se inyectó suero de pacientes con hipertiroidismo de Graves; esta actividad se llamaba originalmente la acción estimulante tiroidea prolongada (LATS). Posteriormente, se encontró que fracciones de IgG de suero de estos pacientes tenían acciones estimulantes de la tiroides cualitativamente similares a los de TSH en muchos bioensayos y para bloquear la unión de TSH marcada radiactivamente a membranas de la tiroides; en otras palabras, la fracción IgG contenía anticuerpos contra el receptor de TSH que actuaban como agonistas de TSH. Más tarde, se detectaron anticuerpos contra el receptor de TSH en el suero de algunos pacientes con tiroiditis de Hashimoto, sin embargo, estos anticuerpos, que también son por lo general policlonales, bloquean la acción de TSH en el lugar de la activación en el tejido de la tiroides.
El bloqueo de anticuerpos contra el receptor de TSH de tipo, así como autoanticuerpos frente a TPO y Tg, se encuentran a veces en pacientes con tiroiditis autoinmune abierta y subclínica, más comúnmente de la variedad atrófica. Como se señaló anteriormente, los pacientes que tenían tanto la tiroiditis de Hashimoto y el hipertiroidismo de Graves en diferentes momentos También se han descrito; en los momentos apropiados su suero contenía un predominio de anticuerpos contra el receptor de TSH o de bloqueo de anticuerpos contra el receptor de TSH estimulante de [3,8]. Ambos tipos de anticuerpos pueden atravesar la placenta y la función tiroidea influencia.
EL PAPEL DE LAS CÉLULAS T – células T en pacientes con tiroiditis de Hashimoto reaccionan con antígenos tiroideos procesados y péptidos derivados de estos antígenos. Estas células T activadas secretan citoquinas que a su vez activan una variedad de otras células inmunes. Las células T tienen dos funciones en esta enfermedad: un papel en la producción de anticuerpos y un papel en la destrucción apoptótica de las células tiroideas mediante la activación de las células T citotóxicas.
Trastornos con enfermedad tiroidea autoinmune asociada – Los niños con algunos trastornos cromosómicos u otros trastornos autoinmunes tienen un mayor riesgo de tiroiditis autoinmune crónica y, en menor medida, el hipotiroidismo. Estos incluyen Síndrome de Down (trisomía 21), el síndrome de Turner, el tipo 1 (autoinmune) diabetes mellitus, enfermedad celíaca, y, posiblemente, el síndrome de Klinefelter.
- El síndrome de Down – En un informe de los niños con síndrome de Down, el 28 por ciento tenían concentraciones de anticuerpos de la tiroides en suero positivos (en su mayoría TPO Ab), 14 por ciento tenía hipotiroidismo subclínico, 7 por ciento hipotiroidismo manifiesto, y 5 por ciento hipertiroidismo.En otro estudio transversal de 70 niños, 24 por ciento eran hipotiroidismo;el porcentaje aumentó con la edad en los pacientes con concentraciones de anticuerpos antitiroideos séricos positivos. En una serie longitudinal, la incidencia acumulada de hipotiroidismo hasta la edad de 25 años era del 35 por ciento. Debido a la alta tasa de hipotiroidismo congénito, se realizó un ensayo aleatorio para determinar los efectos del tratamiento universal de todos los recién nacidos con síndrome de Down con levotiroxina. Tratamiento redujo los retrasos en el desarrollo motor y el desarrollo posiblemente mental, y se asoció con mayores ganancias en la longitud y el peso. Hasta que estos resultados se confirman en otros ensayos clínicos aleatorios, sin embargo, el tratamiento rutinario de todos los recién nacidos con síndrome de Down no debe considerarse estándar de cuidado.
- El síndrome de Turner – En un estudio de las niñas con síndrome de Turner, el 41 por ciento tenía concentraciones séricas elevadas de anticuerpos antitiroideos (nuevo predominantemente TPO Ab), 18 por ciento tenía un bocio, y el 8 por ciento tenía hipotiroidismo subclínico o manifiesto hipotiroidismo.En otra serie de 75 niñas y mujeres con síndrome de Turner, la frecuencia de la tiroiditis autoinmune crónica aumentó del 15 por ciento en la primera década de la vida y el 30 por ciento en la tercera década.Un estudio de Suecia confirmó que el hipotiroidismo se hace más común con el tiempo, al inicio del estudio, 23 de 91 mujeres adultas (edad media 37,7 ± 11 años) con el síndrome de Turner tenían hipotiroidismo. Al final de un período de cinco años de seguimiento, un adicional de 11 habían desarrollado hipotiroidismo, lo que resulta en una incidencia anual de 3,2 por ciento. En un estudio, se observó una mayor prevalencia de hipotiroidismo autoinmune en aquellos con un cariotipo isocromosoma X en comparación con aquellos con un cariotipo 45 XO.
- Síndrome de Klinefelter – Existe poca información sobre el riesgo de enfermedad de la tiroides;un estudio informó hipotiroidismo en uno de los ocho chicos con síndrome de Klinefelter.Sin embargo, otro estudio encontró un cambio general hacia los valores más bajos en las concentraciones de T4 libre en suero, pero sin aumento compensatorio de TSH sérica, cambios más consistentes con hipotiroidismo central.
- Diabetes mellitus tipo 1 – Hallazgos similares se han observado en los niños con diabetes mellitus tipo 1.Aproximadamente el 20 por ciento tienen concentraciones de anticuerpos antitiroideos séricos elevados, y el 5 por ciento tienen anormalidades en la función de la tiroides, hipotiroidismo generalmente subclínico.
- Enfermedad celíaca – En un estudio de 135 niños con enfermedad celíaca, 31 (23 por ciento) tenían anticuerpos antitiroideos positivos.Durante largo plazo de seguimiento, el 26 por ciento de los pacientes con anticuerpos positivos desarrollaron hipotiroidismo subclínico, mientras que el 74 por ciento se mantuvo eutiroideo.Otro estudio examinó el desarrollo de la enfermedad celíaca en 302 niños con enfermedad tiroidea autoinmune, en la que el 4,6 por ciento tenía anticuerpos transglutaminasa tisular positivos, y la mitad de los cuales había confirmado la enfermedad celíaca en la biopsia.
Por lo tanto, los niños con síndrome de Down, Turner o síndrome de Klinefelter, diabetes mellitus tipo 1, o enfermedad celíaca deben ser examinados anualmente para el hipotiroidismo mediante la medición de TSH sérica. La Detección de alteraciones de tiroides comienza cuando se diagnostica el síndrome o enfermedad.
Obesidad – La moderada elevación de la concentración de TSH en suero ocurre en el 10 al 23 por ciento de los niños obesos, asociado con valores normales de T4 y T3 o ligeramente elevados. La leptina sérica elevada, presente en niños con obesidad, estimula el aumento de la transcripción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), por lo que puede ser el factor principal el aumento de los niveles de TSH sérica.Por lo tanto, los niveles de TSH elevados probablemente son una consecuencia más que una causa de la obesidad.Los niveles de TSH elevados vuelven a la normalidad después de la pérdida de peso. Por lo tanto, los niños obesos con una elevación de TSH leve (5 a 10 mU / L) deben ser manejados por los cambios de estilo de vida en lugar de tratamiento T4.
La deficiencia de yodo – La causa más común de hipotiroidismo a nivel mundial es la deficiencia de yodo (bocio endémico). Aunque la deficiencia de yodo sintomática es poco común debido a la fortificación de la sal y la presencia de yodo en los productos lácteos, la más reciente Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) reportó que aproximadamente el 15 por ciento de las mujeres en edad reproductiva en los Estados Unidos caían en la categoría de deficiencia de yodo.
El exceso de ingesta de yodo – hipotiroidismo, que es reversible puede ocurrir como resultado de exceso de yodo (por ejemplo, después de la ingestión de suplementos nutricionales o medicamentos ricos en yodo.
Los fármacos antitiroideos – El hipotiroidismo también puede ocurrir en pacientes con hipertiroidismo tratados con fármacos antitiroideos.
Lesión de tiroides – lesión de tiroides y, por lo tanto, el hipotiroidismo puede ser causado por la radiación externa o la terapia de yodo radiactivo, después de la tiroidectomía, o con enfermedades infiltrativas de la tiroides (por ejemplo, histiocitosis de células de Langerhans y cistinosis).
Hipotiroidismo congénito-inicio tardío – El hipotiroidismo congénito de inicio tardío se desarrolla durante la infancia, puede ocurrir con algunas formas de disgenesia tiroidea, tales como una glándula ectópica, o con errores congénitos de la síntesis de la hormona tiroidea (dishormonogénesis). Los niños con alta TSH y T4 libre normal, durante el cribado neonatal son más propensas a tener hipotiroidismo subclínico durante la primera infancia.
Síndrome de Williams – El hipotiroidismo subclínico es común entre los pacientes jóvenes con síndrome de Williams (causado por una deleción de los genes en la región 7q11.23, incluyendo elastina). En un informe de 92 pacientes con síndrome de Williams, el 32 por ciento tenía hipotiroidismo subclínico; ninguno tenía autoanticuerpos tiroideos. En la mayoría de los casos, la función tiroidea mejora con la edad.
La infección por hepatitis C – En un informe de 36 niños con infección crónica de la hepatitis C adquirida de su madre, el 11,1 por ciento tenía hipotiroidismo subclínico. Esto no parece ser la tiroiditis autoinmune porque los anticuerpos antitiroideos fueron negativos.
Los hemangiomas – El hipotiroidismo puede ocurrir en niños pequeños con grandes hemangiomas del hígado. Los tumores contienen niveles muy altos de actividad, que cataliza T4 para revertir triyodotironina (T3) para diyodotironina (T2), resultando en una baja T4 y T3 en suero. La secreción de la tiroides se incrementa, pero no lo suficiente como para compensar el gran aumento en la degradación de T4 y T3
Resistencia a la hormona tiroidea – Los niños con resistencia a la hormona tiroidea generalizada pueden tener algunas manifestaciones clínicas específicas de tejido de hipotiroidismo si no pueden aumentar suficientemente sus concentraciones séricas de la hormona tiroidea para superar el defecto del receptor nuclear en esos tejidos
Hipotiroidismo central – Cualquier enfermedad hipotalámica o pituitaria puede causar hipotiroidismo central. En los niños, es más probable que sea de aparición tardía de un defecto congénito, tales como displasia septo-óptica, o que es causada por tumores de la pituitaria, la más común de las cuales es el craneofaringioma. El efecto de los tumores pituitarios pueden ser o bien directa o como resultado de la terapia. Otras causas incluyen la histiocitosis X y otros trastornos infiltrantes, otros tumores cerebrales, traumatismos, y la radioterapia. La deficiencia aislada de TSH es menos común y probablemente el resultado de una mutación del gen TSH subunidad ß.