Histiocitosis de Células de Langerhans. A propósito de dos casos familiares

No se apreciaron adenopatías mediastínicas, ni hiliares de tamaño o aspecto significativo. Sin evidencias de derrame pleural, ni pericárdico. Sin anomalías detectables en abdomen o estructuras óseas incluidas. Prótesis mamaria bilateral.

Ecocardiografía (octubre 2016): VI no dilatado con FE conservada. Estructuras valvulares de normal morfología y función.

Pruebas funcionales respiratorias (junio 2016): FVC 2.280 ml (59.8%); FEV1 1.150 ml (34.9%); FEV1/FVC 50.51%; MMEF 0.48 L/s (13.3%); TLCO 55%; TLCO/VA 68.8%.

Caso 2.

Varón de 36 años, sin alergias medicamentosas conocidas, exfumador desde 2013 (IPA 10 paq/años), exADVI desde hace años, trabajaba en la recogida de residuos sólidos urbanos (actualmente en IT), con antecedentes de asma bronquial extrínseco desde la infancia (polisensibilizado) y neumotórax de repetición (4 en el pulmón derecho y 3 en pulmón izquierdo), tratados con pleurodesis química, último episodio en 2011. En seguimiento por el Servicio de Neumología y Endocrinología del Hospital de Jerez, con diagnósticos concurrentes de Histiocitosis X multisistémica con afectación de órgano de riesgo (hipófisis) y pulmón, diagnosticado hace 10 años, diabetes insípida, hipopituitarismo, hipogonadismo hipogonadotrófico, disfunción eréctil, infundíbulo-neurohipofisitis. Realiza tratamiento con Ventolin, Singulair, Minurin, Eutirox, Testagel, Secalip, Ranitidina, Spiriva y Foster.

Exploración: En la actualidad refiere empeoramiento en los últimos tres meses, con disnea grado 1 mMRC (a veces frado 2 mMRC), dolor torácico constante, tos de repetición, a veces con expectoración blanquecina espesa, ruidos respiratorios a veces y astenia. Auscultación cardíaca con tonos rítmicos, sin soplos. Auscultación pulmonar con murmullo vesicular disminuido en ambos campos, sin ruidos añadidos. Sat. O2 94% (aire ambiente); FC 69 lpm.

Pruebas funcionales respiratorias (agosto 2016): FVC 3.750 ml (80.6%); FEV1 2.970 ml (76.4%); FEV1/FVC 79.22%; MMEF 75/25 2.9 L/s (63.9%); TLCO 32.7%; TLCO/VA 51.3%. Test de la marcha: distancia recorrida 500 metros. SpO2 final 94%. No taquicardia significativa. Respecto a las pruebas previas (2014), la espirometría forzada fue prácticamente igual, únicamente se apreció un ligero descenso de la TLCO.

Pruebas complementarias. TAC de tórax (enero 2016): engrosamiento difuso de septos interlobulillares asociado a microespacios quísticos que afectan a la totalidad de ambos hemitórax, en relación a la patología de base ya conocida. Volúmenes conservados, Engrosamiento pleural y sobre-elevaciones pleuro-parenquimatosas en segmentos posteriores de los LLSS y apico-posteriores de los inferiores. Ausencia de derrame o de adenopatías de rango patológico en hilios, mediastino o axilas.

PET-TC de Cuerpo Entero (abril 2017): Discreto aumento del trazador en parénquima pulmonar bilateral, coincidiendo con engrosamiento de septos interlobulillares, así como engrosamientos pleurales bilaterales (más dudoso en pulmón derecho donde coincide con zonas de aumento de densidad secundario a talcaje previo), y adenopatías hiliares, fundamentalmente izquierdas.

La progresión de la enfermedad y el estado del paciente, hicieron que esté pendiente de valoración para trasplante pulmonar en el Hospital Reina Sofía de Córdoba.

Discusión.

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL), denominada con anterioridad histiocitosis X, en una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual estimada de 2 a 10 casos por millón en niños menores de 15 años, con un pico de incidencia entre 1 y 3 años, sin diferencia marcada en cuanto a sexo.

Es una enfermedad que puede afectar a cualquier edad, agravándose el pronóstico en menores de dos años, en pacientes con compromiso hepático y /o hematológico con trombocitopenia severa. En pacientes diagnosticados a edades tempranas, a medida que el paciente crece, la gravedad de la enfermedad disminuye, presentándose reactivaciones en el curso de la enfermedad de curso más leve.

Su etiología es desconocida, aunque se señala una disfunción del sistema inmune, proliferación neoplásica clonal de las células de Langerhans, infecciones víricas y factores genéticos como posibles mecanismos. Destacar que el 90% de los afectados son fumadores, hecho coincidente en ambos pacientes.

El diagnóstico se realiza mediante biopsia de las lesiones, confirmándose la presencia de células de Langerhans patológicas que expresan en su membrana plasmática el CD1a y/o CD2017 en las lesiones.

Las diferentes formas de presentación hacen que cada caso sea único, desde formas benignas autolimitadas hasta otras con afectación multiorgánica con evolución y pronóstico muy grave. Los órganos afectados con mayor frecuencia son huesos (80%), pulmón (60%) y piel (30-60%), ocasionando en general procesos dolorosos. Otros síntomas que aparecen con frecuencia son fiebre, pérdida de peso, edemas, diarrea, disnea, polidipsia y poliuria.

Destacaremos sobre todos ellos la afectación pulmonar, ya que es la que afecta con mayor repercusión a los dos casos estudiados. La clínica respiratoria suele aparecer en el 64% de los pacientes, con mayor frecuencia en forma de tos seca y disnea. Puede aparecer dolor torácico debido a un neumotórax o a un dolor óseo. En uno de nuestros pacientes aparece de forma constante, probablemente por los numerosos neumotórax sufridos, ya que no tenía afectación ósea.

Sobrevienen neumotórax espontáneos en un 10% de los casos, pudiendo ser bilaterales. En ambos casos, la presencia de neumotórax de repetición llama la atención (hasta siete en un caso y dos en el otro), sirviendo incluso de motivo para la sospecha diagnóstica en el paciente más joven, tras los antecedentes de dicho proceso en el otro miembro familiar afectado por la histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

El estudio radiológico de tórax suele mostrar una afectación difusa y simétrica bilateral, con predominio en campos medios y superiores, inicialmente con un patrón nodular (nódulos entre 1 y 10 mm), que evoluciona a un patrón reticulonodular, reticular grueso y finalmente a patrón en panal de miel, con quistes de pared delgada de menos de 1 cm. Raramente aparece derrame pleural, adenopatías hiliares o mediastínicas, consolidación alveolar algodonosa con patrón en alas de mariposa o nódulos cavitados. El volumen pulmonar es normal en el 60% de los casos, con pérdida de volumen en el 9% e hiperinsuflación en el resto.

Respecto a las pruebas funcionales puede aparecer un patrón restrictivo, con disminución de VC, siendo el VR como los flujos espiratorios normales. También puede existir un patrón obstructivo, sobre todo en las fases avanzadas.

La afectación pulmonar suele iniciarse con lesiones características: granulomas peribronquiales con patrón intersticial, que progresan hacia la destrucción alveolar y formación de microquistes, bullas o neumotórax, como en los dos casos presentados. Desde el punto de vista anatomopatológico macroscópico, se distinguen en las fases iniciales múltiples nódulos, que irán confluyendo durante el progreso de la enfermedad, hasta la aparición de fibrosis y formaciones quística de diferentes tamaños que irán confluyendo. La progresión y aparición de lesiones destructivas son las que llevan a la desaparición del lecho capilar alveolar, provocando la importante disnea que aparece y dando fin a una insuficiencia respiratoria.

En ambos casos, el tabaco probablemente haya jugado un papel activo en la evolución de la clínica, ya que se conoce como en adultos fumadores la afectación suele ser pulmonar y como el tabaquismo activo o pasivo tiene un claro efecto perjudicial. Dada la frecuencia de remisiones espontáneas, la observación y seguimiento de los pacientes es esencial si están asintomáticos, aunque es premisa fundamental abandonar el hábito tabáquico.

La afectación de la HCL del eje hipotálamo-hipofisario, presente también en uno de los casos, suele asociarse con diabetes insípida de forma frecuente (24%). Además, puede existir un déficit de la hormona del crecimiento, hormonas tiroideas y sexuales, que pueden ocasionar múltiples síntomas endocrinos como galactorrea, alteraciones de la pubertad, del apetito, del sueño o de la termorregulación.

El tratamiento de la HCL precisa considerar en primer lugar la afectación única o multisistémica, así como la participación de órganos de riesgo. En los casos en los que se afecte un único sistema o con lesiones localizadas, por ejemplo, a nivel óseo, el tratamiento con corticoterapia o AINES, como la indometacina, pueden ser útiles como herramientas terapéuticas de primera línea.

En los casos de afectación de la piel, la conducta suele ser expectante según la evolución, con tratamientos locales con corticoides tópicos, mostazas nitrogenadas, PUVA, etc. En los casos de afectación multisistémica o de órganos de riesgo, las opciones terapéuticas suelen ser más agresivas con quimioterapia citotóxica según los protocolos. En estadios muy evolucionados, como es el caso de uno de nuestros pacientes, está indicado el trasplante pulmonar, aunque no descarta la remisión total de la enfermedad, ya que se han descrito recidivas posteriores

Bibliografía.

1. Emile J-F, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-2681. PMID: 26966089. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26966089.
2. Zinn DJ, Chakraborty R, Allen CE. Langerhans cell histiocytosis: emerging insights and clinical implications. Oncology. 2016, Vol.30(2), 122-132, 139. PMID: 26888790.
3. Casanovas A, Elena G, Rosso D. Histiocitosis de células de Langerhans. 2014. Hematología. Vol. 18 (1): 60-66.
4. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(2):175-184. PMID: 23109216. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23109216.
5. Badalian-Very G, y col, Pathogenesis of Langerhans Cell Histiocytosis. Annu Rev Pathol 2013, 24(8): 1-20.
6. Badalian-Very G, Vergilio JA, Fleming M, et al.: Pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. 2013. Annu Rev Pathol 8: 1-20.
7. Galluzzo ML, Braier J, Rosenzweig SD. y col. Bone marrow findings at diagnosis in patients with mul­tisystem langerhans cell histiocytosis. Pediatr Dev Pathol. 2010; 13: 101-106.
8. Salotti JA, Nanduri V, Pearce MS y col. Incidence and clinical features of Langerhans cell histiocyto­sis in the UK and Ireland. 2009. Arch Dis Child; 94: 376-380.
9. Pollono D, Rey G, Latella A, y col. Reactivation and risk of sequelae in Langerhans cell histiocytosis. 2007; Pediatr Blood Cancer. 48:696-699.
10. Vizcaya M, Urdaneta L, Ascaino A, Pérez N. Histiocitosis X o de células de Langerhans. A propósito de un caso. 2005; Rev Venz Oncol. 17(2) 103-106.
11. Laman JD, Leenen PJ, Annels NE, et al.: Langerhans-cell histiocytosis ‘insight into DC biology’. 2003. Trends Immunol 24 (4): 190-6.
12. Abellán MC, Méndez P, Sánchez F, et al. Histiocitosis X pulmonar. Presentación de un caso y revisión de la literatura. 2002. An. Med. Interna. Vol.19 (1): 16-18.
13. Braier J, Chantada G, Rosso D, y col, Langerhans cell histiocytosis: retrospective evaluation of 123 patients at a single institution. Pediatr Hematol Oncol. 1999, 16(5):377-85.
14. Brabencova E, Tazi A, Lorenzato M, Bonay M, Kambouchner M, Emile JF et al. Langerhans cells in Langerhans cell granulomatosis are not actively proliferating cells. Am J Pathol 1998; 152 (5): 1143-9.
15. Callebaut W, Demedts M, Verleden G. Pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis ( histiocytosis X ): clinical analysis of 8 cases. Acta Clin Belg 1998; 53(5): 337-43.
16. Gabbay E, Dark JH, Ashcroft T, Milne D, Gibson GJ, Healy M et al. Recurrence of Langerhans’ cell granulomatosis following lung transplantation. Thorax 1998; 53(4): 322-3.
17. Willman CL, McClain KL. An update on clonality, cytokines, and viral etiology in Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):407-416.
18. Schmitz L, Favara BE. Nosology and pathology of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):221-246.
19. Arico M, Egeler RM. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):247-258.
20. Willman CL, Busque L, Griffith BB y col. Langerhans’-cell histiocytosis (histiocytosis X)–a clonal proliferative disease. N Engl J Med. 1994; 331: 154-160.