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Indicaciones de derivación especializada por sospecha de cáncer hereditario gastrointestinal

Indicaciones de derivación especializada por sospecha de cáncer hereditario gastrointestinal

Autora principal: Ana Belén Julián Gomara

Vol. XVIII; nº 23; 1082

Indications for specialized referral for suspected hereditary gastrointestinal cáncer

Fecha de recepción: 23/10/2023

Fecha de aceptación: 29/11/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 23; 1082

Autoras:

Ana Belén Julián Gomara (1), Cynthia Pérez Rivarés (2), Noelia Lázaro Fracassa (3), María Soto Palacín (1), Sara Urdániz Borque (4), Rosana Urdániz Borque (5).

(1) Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España | (2) Hospital General, Valencia, España | (3) Hospital San Jorge, Huesca, España | (4) Centro de Atención a la Discapacidad, Huesca, España (5) Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España

Resumen: Aunque la mayoría de los tumores de origen gástrico y colorrectal son esporádicos, aproximadamente entre el 1-3% y 3-6% respectivamente pueden desarrollarse en el contexto de formas hereditarias, y saber reconocerlas es un aspecto de gran relevancia clínica para el paciente y sus familiares. Los tipos de cáncer gastrointestinal hereditario más frecuentes son los que afectan al colon y recto, principalmente el síndrome de Lynch y la poliposis adenomatosa familiar. Sin embargo, existen otros grupos de neoplasias digestivas extracolónicas que constituyen un pequeño porcentaje de los cánceres hereditarios digestivos, como el cáncer gástrico y cáncer pancreático. La solicitud de estudio genético se realizará en función del análisis inmunohistoquímico de la pieza tumoral si está disponible, la sospecha clínica según el fenotipo del paciente y/o familiares y la presencia de mutación conocida en familiares de primer grado.

Palabras clave: cáncer, gastrointestinal, hereditario

Abstract: Although the majority of gastric and colorectal tumors are sporadic, approximately between 1-3% and 3-6% respectively can develop in the context of hereditary syndromes, and knowing how to recognize them can be clinically relevant for the patient and their relatives. The most common types of hereditary gastrointestinal cancer are those that affect the colon and rectum, mainly Lynch syndrome and familial adenomatous polyposis. However, there are other groups of extracolonic digestive cancer that constitute a small percentage of hereditary digestive cancers, such as gastric cancer and pancreatic cancer. The request of a genetic study will be made based on the immunohistochemical analysis of the tumor piece if available, the clinical suspicion according to the phenotype of the patient and/or their family members and the presence of a known mutation in first-degree relatives.

Keywords: cancer, gastrointestinal, hereditary

Declaración de buenas prácticas: los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

Aunque la mayoría de los tumores de origen gástrico y colorrectal son esporádicos, aproximadamente entre el 1-3% y 3-6% respectivamente pueden desarrollarse en el contexto de formas hereditarias (1), y saber reconocerlas es un aspecto de gran relevancia clínica para el paciente y sus familiares. Estas formas hereditarias requieren, en muchas ocasiones, un alto grado de sospecha para su diagnóstico y precisan de un manejo específico y especializado. De todas las neoplasias digestivas hereditarias, las más frecuentes son las que afectan al colon y recto, principalmente el síndrome de Lynch y la poliposis adenomatosa familiar. Sin embargo, existen otros grupos de neoplasias digestivas extracolónicas que constituyen un pequeño porcentaje de los cánceres hereditarios digestivos, como el cáncer gástrico y cáncer pancreático.

En esta revisión clínica se hace mención a los tipos de cáncer gastrointestinal hereditario más frecuentes, con el objetivo de mejorar la sospecha diagnóstica y así poner en marcha las estrategias de cribado y de vigilancia adecuadas.

CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO ASOCIADO A POLIPOSIS O SÍNDROME DE LYNCH

Es la forma más frecuente de cáncer colorrectal hereditario, y engloba entre el 1-3% de todos los cánceres colorrectales. Tiene un patrón de herencia autosómica dominante y está causado por mutaciones en la línea germinal de genes MMR o mismatch repair, genes reparadores del ADN, que condicionan una inestabilidad de microsatélites, es decir, un aumento o disminución en su longitud por acumulación de múltiples mutaciones somáticas que afectan preferentemente a estas áreas del genoma caracterizadas por fragmentos repetitivos de ADN. Los genes más frecuentes afectados son, por orden de frecuencia: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 (2).

Este síndrome se relaciona con una serie de tumores cuyo riesgo se describe a continuación:

  • Cáncer colorrectal (30-73%)
  • Endometrio (30-51%)
  • Ovario (4-51%)
  • Cáncer gástrico (≈18%)
  • Intestino delgado (3-5%)
  • Tracto urinario (2-20%)
  • Páncreas (4%)
  • Otros: SNC, tumores cutáneos, etc.

Existen una serie de criterios clínicos para identificar individuos con riesgo de síndrome de Lynch: los Criterios de Amsterdam II y los criterios de Bethesda revisados, basados en la edad e historia familiar de cáncer, que sin embargo poseen una sensibilidad y especificidad limitadas.

Criterios de Amsterdam II

  • 3 familiares con cáncer asociado a síndrome de Lynch, con uno de primer grado de los otros dos.
  • 2 generaciones consecutivas afectas.
  • 1 familiar diagnosticado <50 años.

Criterios de Bethesda revisados

  • Cáncer colorrectal diagnosticado <50 años
  • Cáncer colorrectal asociado a síndrome de Lynch sincrónico o metacrónico con histología característica: linfocitos, mucinoso, crecimiento medular…
  • Cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch <50 años
  • Cáncer colorrectal y dos o más familiares primer grado con cáncer asociado a síndrome de Lynch

Inicialmente se utilizaban los criterios Bethesda para indicar el estudio molecular del tejido tumoral, sin embargo, actualmente en la mayoría de centros, en todos los cánceres colorrectales con muestra remitida para anatomía patológica se lleva a cabo un análisis de expresión inmunohistoquímica de las proteínas codificadas por MMR y un análisis de microsatélites, mediante reacción en cadena de la polimerasa. De hecho, según la última guía de cáncer colorrectal se recomienda el cribado universal mediante inmunohistoquímica de todas las piezas tumorales. Si no hay tejido tumoral disponible para su análisis molecular, existen modelos predictivos que estiman la probabilidad de encontrar mutaciones de MMR como el modelo PREMM5, disponible en la URL https://premm.dfci.harvard.edu/. Con una probabilidad estimada mayor de 5% se recomienda el estudio genético.

Por lo tanto, y según la última guía de cáncer colorrectal, se recomienda la solicitud de estudio genético en las siguientes situaciones (3):

  • En caso de pérdida de expresión de MSH2, MSH6 o PMS2 o una IMS alta, detectado mediante inmunohistoquímica sobre la pieza tumoral.
    • En caso de pérdida de expresión de MLH1 debería llevare a cabo un análisis de metilación y/o de mutación BRAF V600E, ya que aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales poseen una pérdida de expresión de MLH1 debido a una hipermetilación somática en el promotor del gen, sin que exista realmente una mutación germinal, y por tanto, no se trata de un síndrome de Lynch. Esto normalmente se ve asociado a mutación del gen BRAF V600E, por lo que se considera una técnica sensible para descartar síndrome de Lynch en estos casos, y que en caso de ser positiva nos decantaría hacia una baja probabilidad de síndrome de Lynch. En caso de ser negativa debería llevarse a cabo un estudio genético de la línea germinal.
  • Probabilidad >5% según modelos predictivos.
  • Familiares de primer grado de individuos portadores de mutación asociada a síndrome de Lynch.

CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO ASOCIADO A POLIPOSIS

Constituyen un grupo de síndromes caracterizados por la aparición de múltiples pólipos en el colón. Dentro de ellos destacan la poliposis adenomatosa familiar y las poliposis hamartomatosas, de las que hablaremos a continuación.

Poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar se corresponde con <1% de todos los cánceres colorrectales, y constituye la causa más frecuente de poliposis de origen genético. Se trata de una enfermedad autosómica dominante, debida a mutaciones en genes supresores tumorales, como el gen APC.

Se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos a nivel colorrectal. En la forma clásica, caracterizada por la presencia de más de 100 adenomas y con debut en la adolescencia, los pacientes tienen un riesgo de desarrollar cáncer colorrectal prácticamente del 100% a los 40 años de edad si no se lleva a cabo un tratamiento quirúrgico.

La segunda manifestación extracolónica más frecuente es la aparición de pólipos en el tracto digestivo superior. La afectación duodenal acaba siendo prácticamente universal, si bien con un riesgo de cáncer a lo largo de la vida del 3-5%. Por otro lado, la prevalencia de pólipos gástricos en estos pacientes es también elevada, siendo principalmente de tipo glandular fúndico la mayoría, si bien el carcinoma gástrico en pacientes con poliposis adenomatosa familiar es raro, con una prevalencia similar a la de la población general.

Tumores relacionados y riesgo:

  • CCR (100%)
  • Tumores desmoides (10-15%)
  • Duodeno (3-5%)
  • Cáncer papilar de tiroides (2-3%)
  • Adenocarcinoma mucinoso de páncreas (1.7%)
  • Hepatoblastoma (1%)
  • Cáncer gástrico (<1%)

Destacar que existe una forma de poliposis familiar atenuada en la que el número de adenomas es menor, tienen una edad de inicio de la enfermedad más tardía y un menor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Dentro de esta se engloban otros síndromes, con herencia variable y asociación genética conocida (4):

  • Poliposis adenomatosa familiar atenuada: mutación germinal en APC.
  • Poliposis adenomatosa asociada a MUTYH: herencia autosómica recesiva que explica el 30% de las poliposis atenuadas
  • Poliposis asociada a POLE/POLD1: herencia autosómica dominante.
  • Poliposis asociada a NTHL-1: herencia autosómica recesiva

El estudio genético en la sospecha de cáncer colorrectal hereditario asociado a poliposis se basa en características clínicas del paciente fundamentalmente, llevando a cabo el análisis simultáneo de varios genes, todos aquellos conocidos implicados en la poliposis colorrectal gracias a los paneles multigén. Estaría indicado en los siguientes casos:

  • ≥ 20 adenomas colorrectales
  • ≥ 10 adenomas colorrectales antes de los 40 años.
  • ≥ 10 adenomas si antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal antes de los 60 años
  • ≥ 10 adenomas si antecedentes familiares de poliposis adenomatosa familiar atenuada
  • Familiares de primer grado de individuos portadores de mutación conocida
  • Parejas de individuos con poliposis adenomatosa asociada a MUTYH

Poliposis hamartomatosas

Constituyen un grupo poco frecuente de síndromes hereditarios con predisposición a cáncer colorrectal y a otros tumores. El análisis genético se recomienda en función de la sospecha clínica (5).

  • Síndrome de Peutz-Jeghers: herencia autosómica dominante debida a mutaciones en gen STK11. Asocia hiperpigmentación cutaneomucosa y se relaciona con cáncer de mama, colon, páncreas, estómago y ovario.
  • Síndrome de poliposis juvenil: herencia autosómica dominante debida a mutaciones en SMAD4 o BMPR1A. El cuadro clínico típico asocia rectorragia con anemia, diarrea e invaginación intestinal y relaciona con cáncer colorrectal, cáncer gástrico y cáncer duodenal.
  • Síndrome de Cowden: herencia autosómica dominante debida a mutaciones en PTEN. Asocia macrocefalia, lesiones cutáneas (lipomas, queratosis, papilomas…); y se relaciona con cáncer de mama, tiroides, endometrio, riñón, melanoma y cáncer colorrectal.

CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO

Si bien la mayoría de los cánceres gástricos son esporádicos, se observa una agregación familiar en aproximadamente el 10% de los casos. Por otro lado, el cáncer gástrico hereditario, es decir, en contexto de una mutación germinal asociada, representa un 1-3% de todos los cánceres gástricos (6).

Existen dos situaciones clínicas en las que se puede encontrar el cáncer gástrico hereditario:

  1. Síndromes hereditarios con mayor riesgo de cáncer gástrico y otros tumores: en contexto de otros síndromes de cáncer hereditario que asocian un mayor riesgo de cáncer gástrico y de otras neoplasias, con una mutación germinal asociada. En este grupo se incluyen síndromes mencionados previamente en esta revisión, como el síndrome de Lynch, la poliposis adenomatosa familiar, el síndrome de Peutz-Jeghers y el síndrome de poliposis juvenil; además de otras entidades como el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, el síndrome de Li Fraumeni y el síndrome de ataxia-telangiectasia.
  2. Síndromes hereditarios con mayor riesgo principalmente de cáncer gástrico: este escenario incluye a su vez dos entidades, que son el cáncer gástrico difuso hereditario y el adenocarcinoma gástrico asociado a poliposis proximal en estómago, en las que nos centraremos en esta revisión.

Cáncer gástrico difuso hereditario

De herencia autosómica dominante, se debe a mutaciones en el gen CDH1, que se localiza en el cromosoma 16q22.1 y codifica para la proteína E-cadherina. El gen CDH1 actúa como un gen supresor de tumores y su mutación conduce a la pérdida de adhesión celular, favoreciendo la proliferación, invasión y metástasis (7).

Debe sospecharse en casos de:

  • ≥2 antecedentes familiares de cáncer gástrico, al menos uno de ellos de tipo difuso confirmado
  • Antecedentes personales de cáncer gástrico difuso a una edad <40 años
  • Antecedentes familiares y/o personales de cáncer gástrico difuso y cáncer de mama lobulillar, al menos uno antes <50 años.
  • Antecedentes familiares y/o personales de cáncer gástrico difuso y de labio leporino.
  • Células en anillo de sello in situ y/o propagación de células en anillo de sello.

Adenocarcinoma gástrico asociado a poliposis proximal

Es un síndrome recientemente descrito de poliposis gástrica proximal con un riesgo elevado de cáncer gástrico de tipo intestinal. Se trata de una variante de la poliposis adenomatosa familiar, de herencia autosómica dominante, pero con una penetrancia variable.

Los pacientes presentan típicamente poliposis de glándulas fúndicas con áreas de displasia o adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal restringido al estómago proximal y sin evidencia de poliposis duodenal ni colónica.  Se caracteriza por presentar > 100 pólipos gástricos en fundus y cuerpo.

CÁNCER DE PÁNCREAS FAMILIAR

Hasta la actualidad no se ha identificado un gen causal principal de cáncer de páncreas hereditario, pero existe una asociación con varias mutaciones germinales que conlleva un mayor riesgo de esta neoplasia. Se aconseja el análisis genético en pacientes con sospecha de cáncer de páncreas hereditario en relación a sus antecedentes familiares. Este debería incluir el análisis de BRCA1/2 (sobre todo de BRCA 2, ya que es el más frecuente), CDKN2A, PALB2 y ATM. La evaluación del síndrome de Lynch y el síndrome de Peutz-Jeghers debería considerarse si existe sospecha del síndrome.

Dentro de los síndromes hereditarios, las mutaciones de BRCA 2 son la forma más común de cáncer pancreático hereditario. El riesgo acumulado en contexto del síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario es del 3-8%. Dentro de los síndromes hereditarios que conllevan mayor riesgo de desarrollar esta neoplasia, el síndrome de Peutz-Jeghers, a pesar de ser un síndrome raro, confiere actualmente el mayor factor de riesgo hereditario conocido para el cáncer de páncreas hereditario.

CONCLUSIONES

La mayoría de tumores gastrointestinales son esporádicos, pero hasta el 6% pueden ser hereditarios. El mayor número lo abarcan los cánceres colorrectales hereditarios, siendo el síndrome de Lynch el síndrome más frecuente, seguido de la poliposis adenomatosa familiar clásica.

La solicitud de estudio genético se realizará en función del análisis inmunohistoquímico de la pieza tumoral si está disponible, la sospecha clínica según el fenotipo del paciente y/o familiares y la presencia de mutación conocida en familiares de primer grado.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Clothaire P.E. Spotoa, Irene Gullob, Fatima Carneiro, Elizabeth A. Montgomery, Lodewijk A.A. Brosens. Hereditary gastrointestinal carcinomas and their precursors: An algorithm for genetic testing. Seminars in Diagnostic Pathology. Volume 35, Issue 3, May 2018, Pages 170-183.
  2. Stjepanovic, L. Moreira, F. Carneiro, F. Balaguer, A. Cervantes, J. Balmana & E. Martinelli, on behalf of the ESMO Guidelines Committee Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-Up. Annals of Oncology 30:1558-1571, 2019.
  3. Cubiella J, Marzo-Castillejo M, Mascort-Roca JJ, Amador-Romero FJ, Bellas-Beceiro B, Clofent-Vilaplana J, Carballal S, Ferrándiz-Santos J, Gimeno-García AZ, Jover R, Mangas-Sanjuán C, Moreira L, Pellisè M, Quintero E, Rodríguez-Camacho E, Vega-Villaamil P; Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Asociación Española de Gastroenterología. Clinical practice guideline. Diagnosis and prevention of colorectal cancer. 2018 Update. Gastroenterol Hepatol. 2018 Nov;41(9):585-596.
  4. Castells A. Formas hereditarias de cáncer colorrectal. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(Supl1):62-7.
  5. Syngal S, Brand RE, Church JM, Giardiello FM, Hampel HL, Burt RW; American College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015 Feb;110(2):223-62.
  6. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, Ruano L, Ocaña T, Pellisé M, Castells A, Balaguer F, Moreira L. Síndromes de predisposición a cáncer gástrico y cáncer pancreático [Hereditary gastric and pancreatic cancer predisposition syndromes]. Gastroenterol Hepatol. 2016 Aug-Sep;39(7):481-93. Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2015.11.009. Epub 2016 Feb 23. PMID: 26916701.
  7. Van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 2015; 52(6): 361–374.