Infusión prolongada betalactámicos en la sepsis: actualización de la evidencia
Autora principal: Jimena Aramburu Llorente
Vol. XIX; nº 17; 787
Prolonged infusion of Beta-lactams in sepsis: an update on the evidence
Fecha de recepción: 01/08/2024
Fecha de aceptación: 10/09/2024
Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 787
Autores:
Jimena Aramburu Llorente1, Mireia Pujol Saumell1, Nuria Sánchez López1, Elena Cañadillas Sánchez1, Paula Juárez Mayor1, Alejandro Venegas Robles1, Andrea María Palacios García1.
- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
Resumen
La sepsis es una patología grave que representa el 20% de las muertes a nivel mundial y con alta prevalencia en las unidades de cuidados intensivos (UCI). En las últimas décadas, ha habido un aumento en su incidencia y en el uso de antibioterapia de amplio espectro, provocando un aumento en el número de estudios para optimizar el uso de antibioterapia empírica y mejorar la supervivencia.
Los betalactámicos, los antibióticos de amplio espectro más utilizados son cruciales en el tratamiento temprano de pacientes críticos con sepsis. Aunque generalmente se administran en infusiones intermitentes de corta duración, debido a su acción tiempo-dependiente, en los últimos años ha surgido una tendencia a la infusión de forma prolongada o continua, con el objetivo de lograr una mayor eficacia.
Diversos estudios han investigado los beneficios de la administración extendida respecto a la intermitente, con resultados variables. Sin embargo, las guías más recientes, como la Surviving Sepsis Campaign Guidelines de 2021 o el Consenso de Expertos de 202, recomiendan su uso en pacientes con sepsis, basándose en las teorías farmacocinéticas y en los resultados de los últimos estudios que muestran una posible reducción de la mortalidad, así como un beneficio clínico.
Palabras clave
Betalactámicos, sepsis, infusión prolongada.
Abstract
Sepsis is a mayor cause that accounts for 20% of deaths worldwide and has a high prevalence in intensive care units (ICUs). In the last decades, there has been an increase in its incidence and in the use of broad-spectrum antibiotic therapy, leading to a growth in the number of studies to optimize the use of empirical antibiotic therapy as well as improve the survival rates.
Beta-lactams, the most widely used broad-spectrum antibiotics, are crucial in the early treatment of critically ill patients with sepsis. Although they are generally administered in short-term intermittent infusions, due to their time-dependent action, in recent years there has been a trend towards prolonged or continuous infusion, with the aim of achieving greater efficacy.
Several studies have investigated the benefits of extended administration compared to intermittent administration, with variable results. However, the most recent guidelines, such as the 2021 Surviving Sepsis Campaign Guidelines or the 2022 Expert Consensus, recommend its use in patients with sepsis, based on both pharmacokinetic theories and the results of recent studies, that show not only a clinical benefit but also a possible reduction in mortality.
Keywords
Beta-lactam, sepsis, prolonged infusion.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
La sepsis, un síndrome inflamatorio grave producido como respuesta descontrolada ante una infección, es la responsable del 20% de muertes a nivel mundial y representa una de las patologías más prevalentes en las unidades de cuidados intensivos (UCI). En las últimas décadas, ha habido un aumento en la incidencia de esta patología y en el uso de antibioterapia de amplio espectro, por lo que se ha realizado un gran esfuerzo para mejorar la supervivencia y optimizar el uso de la terapia antibiótica para evitar el aumento de resistencias al tratamiento.
Los betalactámicos, representan la clase antibiótica más utilizada en el manejo de infecciones potencialmente mortales. Para los pacientes ingresados con diagnóstico de sepsis en UCI, los betalactámicos administrados de forma temprana son un pilar del tratamiento, siendo el meropenem y la piperacilina-tazobactam los más frecuentemente usados. Habitualmente, se administran en infusiones intermitentes de corta duración (30 minutos). Sin embargo, debido a su acción tiempo dependiente, en los últimos años, ha surgido una tendencia creciente que sugiere que la infusión continua o prolongada puede ser más eficaz que la administración intermitente. El objetivo de este artículo es realizar una actualización de la evidencia que apoya la infusión prolongada de betalactámicos (1, 2).
RELACIÓN FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA DE LOS BETALACTÁMICOS
La actividad bactericida de los betalactámicos es la resultante del índice farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD). Por un lado, la farmacocinética, que se define como el efecto del organismo sobre el fármaco a lo largo del tiempo mediante varios mecanismos: la absorción, la biodisponibilidad, la distribución, el metabolismo y la excreción.
La absorción de los betalactámicos suele producirse en la primera porción duodenal, por lo que los alimentos suelen retrasar y/o disminuir su absorción. Por su parte, la biodisponibilidad, que es la fracción del fármaco administrado que llega a la circulación general, es muy variable entre los diferentes tipos de betalactámicos, siendo de hasta un 40% en la ampicilina y hasta un 80% en la amoxicilina (hay que tener en cuenta que en los fármacos exclusivamente parenterales no podemos calcular su biodisponibilidad) (1 – 3).
En tercer lugar, el volumen de distribución es la relación entre la cantidad de antibiótico presente en el organismo y su concentración plasmática. Los betalactámicos, al tratarse de sustancias hidrofílicas y, por tanto, con una gran afinidad por las proteínas y el compartimento intravascular, poseen una concentración plasmática elevada y un volumen de distribución es pequeño. Por consiguiente, al ser poco lipofílicas, su penetración intracelular es escasa y no suelen alcanzar niveles en dicho compartimento mayores al 20-50% de las concentraciones plasmáticas, no resultados útiles en las infecciones intracelulares. Tampoco penetran de forma adecuada en el sistema nervioso central no inflamado ni en la zona ocular, aunque son capaces de atravesar la barrera placentaria (1 – 3).
Por último, presentan un metabolismo casi nulo, permaneciendo la sustancia activa hasta su eliminación, la cual es predominantemente por vía renal. Poseen una semivida de eliminación corta por lo que precisan ser administrados habitualmente varias veces al día (1, 2).
Por otro lado, la farmacodinamia, es el estudio de la relación entre el fármaco y su efecto sobre el organismo, clasificando así a los antibióticos en dos grupos; los bactericidas dependientes de concentración y los dependientes de tiempo. Los betalactámicos en concreto, son bactericidas tiempo-dependientes, por lo que se observa un efecto bactericida óptimo cuando la concentración plasmática se encuentra por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) durante un porcentaje del intervalo entre las dosis.
Al ser fármacos tiempo-dependientes tienen una actividad bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática alcanzada siempre que exceda la CMI. Habitualmente, en los microorganismos sensibles a betalactámicos, este grupo es bactericida dado que la concentración mínima bactericida (CMB) es similar o ligeramente superior a la CMI (1,2).
El efecto bactericida de los betalactámicos se produce a través de dos mecanismos:
- La inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que envuelve a todas las bacterias salvo a la especie Mycoplasma. A través de la unión de las enzimas transpeptidasas (PBP) al anillo betalactámico se impide la formación de la pared celular, por lo que es preciso que las bacterias se encuentren en fase de multiplicación. En este sentido, los abscesos en los que las bacterias pueden estar en estado quiescente, la acción bactericida es menor.
- La inducción de la autolisis bacteriana mediante la activación de la autolisina endógena, produciendo la destrucción del peptidoglucano (4, 5).
El efecto postantibiótico tiene también relevancia en el uso de la antibioterapia, ya que es el tiempo que se mantiene la inhibición del crecimiento bacteriano tras una exposición limitada a un determinado antibiótico, una vez que las concentraciones del antibiótico descienden por debajo de la CMI. En el caso de los betalactámicos, su efecto postantibiótico es pequeño por lo que es importante optimizar el tiempo que el antibiótico se encuentra por encima de la CMI.
La relación entre farmacocinética y farmacodinamia (PK/PD) es la relación entre la dosis administrada y la rapidez y la extensión bactericida del fármaco, consiguiendo así tres índices de gran importancia: el tiempo en que la concentración permanece por encima de la CMI (fT > CMI), la relación entre la concentración máxima del fármaco y la CMI (Cmax/CMI) y el tiempo en el que el antibiograma se encuentra en su efecto terapéutico (AUC/CMI). Así, el índice PK/PD que mejor se relaciona con la eficacia de los betalactámicos es el fT> CMI (1, 2).
Dado que el índice PK/PD de interés de los betalactámicos es el fT > CMI, el objetivo del tratamiento debería ser mantener la concentración de fármaco libre por encima del CMI, aunque la dosis para lograrlo varía dependiendo del tipo de betalactámico.
La sepsis, sin embargo, produce cambios en la farmacocinética alterando el endotelio y aumentando el espacio intersticial y por tanto el volumen de distribución, con lo que disminuye la concentración plasmática de los fármacos. A esto, se le añade un aumento del aclaramiento renal, salvo que se produzca un fracaso renal agudo, disminuyendo la vida media del fármaco. Otros factores que modifican la farmacocinética, que suelen ser necesarios para el tratamiento de las infecciones graves, son los circuitos extracorpóreos o la ventilación mecánica invasiva.
EVIDENCIA ACTUAL
Para contrarrestar las modificaciones del índice PK/PD que se producen en la sepsis, una de las propuestas para optimizar el uso de betalactámicos, siguiendo la teoría farmacodinámica, ha sido aumentar el tiempo de infusión de los fármacos para aumentar el índice fT > CMI mediante dos opciones: la infusión extendida, administrando el fármaco en un periodo de al menos la mitad del intervalo de tiempo entre dosis, habitualmente en tres o cuatro horas, y la infusión continua.
Numerosos estudios hasta la fecha han investigado el beneficio clínico de los betalactámicos en infusión prolongada respecto a la intermitente en pacientes con sepsis con resultados muy variables. Sin embargo, en los últimos años se ha intensificado el esfuerzo en demostrar la utilidad de esta forma de administración basada en la relación PK/PD.
Las últimas guías sobre el manejo de sepsis, la Surviving Sepsis Campaign Guidelines, de 2021, realizan una recomendación débil, sobre la infusión extendida o continua de betalactámicos tras una primera infusión en bolo. Realizan esta recomendación a pesar de que la evidencia sobre la reducción de mortalidad es moderada, ante la ausencia de datos que sugieran inferioridad y un incremento insignificante en el coste. Enfatizan la importancia de una dosis de carga inicial para evitar demorar alcanzar las concentraciones terapéuticas efectivas (6).
En agosto de 2022 se presentaron las recomendaciones sobre la infusión prolongada de los betalactámicos del consenso internacional de expertos, que comparaba el uso de infusión intermitente (administrando cada dosis en menos 1 hora) y prolongada (ya fuera con duración mayor a 1 hora o continua) en la población con infección leve y grave, en la pediátrica y en la población obesa.
En este consenso, se realizan las siguientes afirmaciones:
- Para conseguir una reducción de las unidades de formación de colonias se necesita que el betalactámico esté un 40 – 70% del tiempo por encima del CMI en infusión intermitente y, que la concentración sea 4 a 8 veces más que la concentración estacionaria y esté un 100% del tiempo por encima del CMI en la infusión prolongada o continua.
- En los modelos in vitro y en animales, sobre todo para infecciones por bacterias Gram negativas, las infusiones prolongadas fueron igual o más bactericidas que la infusión intermitente.
- La infusión prolongada puede reducir la aparición de resistencias antibióticas debido a que el antibiótico está un mayor tiempo por encima de la CMI.
- La decisión de monitorización de la dosis de betalactámico debe ser individualizada, no realizan una recomendación a favor ni en contra.
- Hay que tener en cuenta los tiempos de estabilidad de cada antibiótico betalactámico. Por ejemplo, el meropenem parece ser estable durante 6 a 12 horas y la ceftarolina entre 12 y 24h.
- Se da prioridad a la infusión prolongada sobre la intermitente en los pacientes con infección grave tanto para la reducción de la mortalidad como para la mejoría clínica, a pesar de que la evidencia es limitada. Los pacientes con infección grave presentan un riesgo alto o muy alto de mortalidad, por ejemplo, presentan una puntuación en la escala Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II) mayor o igual a 15, una puntuación en la escala Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) mayor o igual a 9 o presentar enfermedad crítica
- La administración de una dosis de carga en la pauta de administración prolongada. En los estudios evaluados, la administrando de la dosis de mantenimiento se realizaba inmediatamente después de la dosis de carga. En cambio, en la pauta intermitente no realizan una recomendación a favor ni en contra.
- No realizan una recomendación a favor o en contra del uso de betalactámicos en infusión prolongada en pacientes con enfermedad no grave, ni en edad pediátrica o en obesidad. Sin embargo, basándonos en la relación PK/PD de los antibióticos, es probable que los pacientes con obesidad se beneficien de la infusión prolongada de betalactámicos, dado que mejora la concentración tisular (7).
Posterior a la realización de estas dos guías, se han publicado varios artículos de interés, destacando dos de ellos por su calidad científica.
En primer lugar, en febrero de 2024 Yang Z et al., publicaron en Annals of Intensive Care una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizadas en el que se analizaron 757 artículos, incluyendo, tras las diferentes exclusiones, 15 estudios con 2130 pacientes en total en el metaanálisis.
El endpoint primario fue la mortalidad por cualquier causa, seleccionando de forma prioritaria la mortalidad hospitalaria, la mortalidad a los 28 días y a los 90 días, la mortalidad en UCI y otros datos de mortalidad, incluyendo las tasas de supervivencia de los estudios que las incluían. Los endpoints secundarios fueron el éxito clínico (determinado por la resolución parcial o total de la temperatura, signos clínicos y síntomas de infección, así como leucocitosis), el éxito microbiológico (definido como erradicación con cultivos seriados negativos, o como presumida en ausencia de cultivos positivos, pero con respuesta terapéutica adecuada) y los eventos adversos. Además, realizaron un análisis por subgrupos para explorar el impacto de varios factores sobre la mortalidad analizando la edad, la escala APACHE II (mayor o menor a 20), el tamaño muestral, el año de publicación, el patógeno identificado, el tipo de betalactámico utilizado y el uso de una dosis de carga en la infusión prolongada.
El estudio combinado de la población demostró una reducción significativa del 17% de cualquier causa de mortalidad con la infusión prolongada respecto a la infusión intermitente o en bolos (RR 0,83, 95% de CI 0,72 – 0,97; p = 0,02), con una disminución de la mortalidad por subgrupos incluyendo a los estudios realizados posterior al año 2010, en más de 20 individuos y con infecciones predominantemente por bacilos Gram negativos, asociando una reducción significativa de la mortalidad al asociar una dosis de carga y de forma independiente a la puntuación de la escala APACHE II y a la edad. El grupo de betalactámicos en los que se observó una mayor eficacia fue el de las penicilinas.
También hubo una mejoría significativa del éxito clínico en el grupo de infusión prolongada (RR 1,16, 95% CI 1,03 – 1,31; p = 0,02), y aunque no se obtuvieron resultados significativos sobre el éxito microbiológico los autores lo justifican porque solo pudieron analizar los resultados de 5 de los 15 estudios (dificultad para aislamiento de todos los pacientes). No hubo diferencias en los eventos adversos. También hallaron que la dosis de carga en la infusión prolongada obtenía una mayor reducción en la mortalidad. La eficacia de la infusión prolongada fue más notable en el grupo de penicilinas (2).
En segundo lugar, y de forma más reciente, en junio de 2024, Dulhunty et al. publicaron en JAMA el ensayo clínico aleatorizado BLING III, que incluyó a 7202 pacientes y comparaba la mortalidad a 90 días de la infusión continua e intermitente de piperacilina-tazobactam o meropenem en pacientes críticos con sepsis. Como endpoints secundarios se valoraron el éxito clínico, definido como la finalización de la terapia antibiótica antes del día 14 sin necesidad del reinicio de la misma dentro de las 48 horas posteriores a su interrupción por el mismo proceso infeccioso; la infección con un microorganismo multirresistente o por Clostridium difficile tras 14 días de tratamiento; mortalidad por cualquier causa en UCI y la mortalidad por cualquier causa intrahospitalaria. También se asignó como endpoints terciarios los días libres de UCI, hospitalización, ventilación mecánica y terapia renal sustitutiva tras 90 días de la aleatorización.
No se encontraron diferencias significativas (p = 0,08) en la reducción de la mortalidad a 90 días con una diferencia absoluta de mortalidad de – 1,9% (IC 95% – 4,9% – 1,1%) siendo de – 2,2% tras el ajuste por covariables (IC 95%, – 5,5 – 1,1%) y una odds ratio de 0,91 (IC 95% 0,81 a 1,01) que tras el ajuste fue de 0,89 (IC 95%, 0,79 – 0,99; p = 0,04). Sin embargo, se observó una tendencia a reducir la mortalidad dados los resultados con la infusión continua, especialmente después de ajustar por factores de confusión preespecificados.
Con respecto a los endpoints secundarios sí que se observaron diferencias significativas en las tasas de curación a los 14 días a favor de la infusión continua, con una diferencia absoluta de 5,7% (IC 95%, 2,4 – 9,1%) y no hubo diferencias significativas en la adquisición de infecciones por microorganismos multirresistentes o Clostridium difficile, mortalidad en la UCI ni en la mortalidad intrahospitalaria. Tampoco hubo diferencias significativas en los endpoints terciarios.
Pese a la ausencia de significancia estadística, los autores concluyen los resultados sugieren un beneficio clínico no desdeñable, puesto que la reducción absoluta del riesgo de mortalidad cercana al 2% representa la necesidad de tratar a 50 pacientes para prevenir una muerte, lo cual está apoyado con la mayor tasa de curaciones clínicas en la infusión continua (1).
CONCLUSIONES
A pesar de que haberse realizado numerosos estudios para investigar la eficacia y beneficio de la infusión prolongada e intermitente de betalactámicos, la evidencia sobre la infusión prolongada de betalactámicos es aún limitada y muestra resultados variables. Sin embargo, las guías actuales, como la Surviving Sepsis Campaign Guidelines de 2021 o el Consenso de Expertos de 2022, recomiendan su uso, especialmente en pacientes con infecciones graves, basándonos en la teoría farmacocinética y en los resultados de los estudios más recientes, que sugieren un posible beneficio clínico y una disminución de la mortalidad.
BIBILIOGRAFÍA:
- Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, Rajbhandari D, Billot L, Cotta MO, et al. Continuous vs intermittent β-lactam antibiotic infusions in critically ill patients with sepsis: The BLING III randomized clinical trial. JAMA [Internet]. 2024 [citado el 13 de julio de 2024]; Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38864155/
- Zhao Y, Zang B, Wang Q. Prolonged versus intermittent β-lactam infusion in sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intensive Care. 2024 Feb 18;14(1):30. doi: 10.1186/s13613-024-01263-9. PMID: 38368588; PMCID: PMC10874917
- Pardo Lledías J, Francès Urmeneta A, Ángel-Moreno Maroto A, Pérez Arellano JL. los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos en el manejo de los antimicrobianos. Med Integr [Internet]. 2001 [citado el 16 de julio de 2024];38(7):315–22. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-los-datos-farmacocineticos-farmacodinamicos-el-13022691
- Suárez C, Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enferm Infecc Microbiol Clin [Internet]. 2009 [citado el 11 de julio de 2024];27(2):116–29. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-antibioticos-betalactamicos-S0213005X08000323
- Pardo Lledías J, Francès Urmeneta A, Ángel-Moreno Maroto A, Pérez Arellano JL. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos en el manejo de los antimicrobianos. Med Integr [Internet]. 2001 [citado el 11 de julio de 2024];38(7):315–22. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-los-datos-farmacocineticos-farmacodinamicos-el-13022691
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med [Internet]. 2021 [citado el 16 de julio de 2024];49(11):e1063–143. Disponible en: https://journals.lww.com/ccmjournal/fulltext/2021/11000/surviving_sepsis_campaign__international.21.aspx
- Sinnollareddy MG, Roberts MS, Lipman J, Roberts JA. β‐Lactam pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients and strategies for dose optimization: A structured review. Clin Exp Pharmacol Physiol [Internet]. 2012 [citado el 13 de julio de 2024];39(6):489–96. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519600/