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Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, un innovador pilar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, un innovador pilar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Autor principal: Fernán Josué Briones Medina

Vol. XIX; nº 9; 278

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, an innovate pillar in the treatment of heart failure

Fecha de recepción: 14/04/2024

Fecha de aceptación: 10/05/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 9; 278

Fernán Josué Briones Medina

Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0001-9882-5427

Resumen

La insuficiencia cardiaca (IC) es una pandemia que afecta cerca de 26 millones de personas y se espera un aumento en su incidencia de acuerdo al aumento de la edad de la población. Considerada un reto como entidad para el tratamiento clínico, surge como la secuela de múltiples afectaciones cardíacas, incidiendo por arriba del 40% de los pacientes hospitalizados. Las nuevas guías cardiológicas han empezado a integrar nuevas estrategias farmacológicas al tratamiento estándar, en respuesta a la necesidad de mejorar la calidad de vida de los pacientes. Es acá donde los SGLT2i en los que incluyen fármacos como el empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, se sugieren como respuesta a esta necesidad y está logrando demostrar en recientes estudios en pacientes con IC, provocar una disminución en los riesgo para eventos cardiovasculares, hospitalización y mortalidad. En este trabajo se realizará una revisión bibliográfica sobre la importancia y eficacia clínica de los SGLT2i como tratamiento de la insuficiencia cardiaca y el mecanismo que demuestra su efecto positivo en la prevención de complicaciones clínicas.

Palabras clave.

Insuficiencia cardiaca; SGLT2i; eventos cardiovasculares; factores de riesgo cardiovasculares.

Abstract.

Heart failure (HF) is a pandemic that affects about 26 million people and an increase in its incidence is expected according to the increase in the age of the population.

Considered a challenge as an entity for clinical treatment, it arises as the sequel of multiple cardiac affections, affecting over 40% of hospitalized patients. The new cardiology guidelines have begun to integrate new pharmacological strategies into standard treatment, in response to the need to improve the quality of life of patients.

This is where SGLT2i, which include drugs such as empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, are suggested in response to this need and have been shown in recent studies in patients with HF to cause a decrease in the risk of cardiovascular events, hospitalization, and mortality. In this work, a bibliographic review will be carried out on the importance and clinical efficacy of SGLT2i as a treatment for heart failure and the mechanism that demonstrates its positive effect in the prevention of clinical complications.

Keywords.

Heart failure; SGLT2i; cardiovascular events; cardiovascular risk factors.

Introducción.

Se estima que sólo en Estados Unidos la insuficiencia cardíaca (IC) afecta cerca de 6.2 millones de individuos y se espera que incremente a más de 8 millones para el 2030, esta enfermedad también se puede presentar como una complicación de otros padecimientos tanto agudos como crónicos. Aproximadamente el 25% de los pacientes dados de alta después de un primer diagnóstico de IC son re-hospitalizados por cerca de 30 días (1).

El tratamiento de loa pacientes con IC se encuentra asociado a los altos costos en la salud pública provenientes de la hospitalización y medicación. Hasta ahora las guías preventivas de la IC, solamente se estaban enfocando en la recomendación del manejo de los factores de riesgo como la hipercolesterolemia, la hipertensión, el manejo de la glicemia, el cese del fumado y reducción del consumo de alcohol. Aunque en general, se conoce que la IC tiene un pobre pronóstico, el manejo hasta ahora se ha mantenido subóptimo (2).

Las guías europeas y americanas para la insuficiencia cardiaca, actualmente recomiendan al grupo de fármacos conocidos como los inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2i) como parte del grupo de los fármacos de primera línea. Los fármacos SGLT2i se están comenzando a utilizar para proporcionar un mejor manejo de la IC. Estos demostraron en diversos estudios que son útiles para la reducción del riesgo de hospitalización por IC, así como la disminución la mortalidad en la insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida (HFrEF). En el estudio EMPEROR-Preserved, por ejemplo la empagliflozin logró demostrar mejoras al reducir el índice de hospitalización y muerte por IC con fracción de eyección intermedia (HFmpEF) o fracción de eyección preservada (HFpEF), haciendo que las más recientes guías de la American Heart Association (AHA)/ American College of cardiology (ACC)/ Heart Failure Society of America (HFSA), también defienden el uso de SGLTi2 y en pacientes con HRmrEF y HFpEF. (3)

Método.

Para la realización de este artículo se llevó a cabo una revisión bibliográfica extensa incluyendo artículos, que en total abarcaron 23 referencias. Como criterio de inclusión se utilizó aquellos artículos que no tenían más de cinco años de antigüedad (menor del 2018), además de pacientes en edad adulta. Como criterio de exclusión no se utilizaron aquellas referencias que tienen como fecha de publicación menor del año 2018, o sea, que tengan menos de 5 años de vigencia al año actual y estudios en edad pediátrica, no se tomó como criterio de exclusión el idioma inglés.

La búsqueda de los artículos científicos se realizó en diferentes bases de datos, tales como: SciELO, Nature, Pub Med, Clinical Key, entre otras. Se utilizaron como palabras claves: Insuficiencia cardiaca, SGLT2i, eventos cardiovasculares y factores de riesgo cardiovasculares.

Los SGLTi2 y la Insuficiencia cardiaca.

A pesar de los recientes progresos en intervenciones tanto farmacológicas como no farmacológicas, la insuficiencia cardiaca sigue siendo una causa de morbimortalidad a lo largo del mundo, incluyendo la diabetes mellitus (DM) y el Infarto agudo de miocardio (IAM) por ejemplo, como enfermedades que más se asocian con la IC (5).

La farmacoterapia para la IC actualmente sigue siendo muy poco óptima, sin embargo poderoso tratamiento ha sido recientemente probado y ha obtenido resultados beneficioso para utilizarse en esta enfermedad. El grupo de los fármacos de los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLTi2), los cuales incluyen medicamentos como la empagliflozina, canagliflozina, sotagliflozina y dapagliflozina (18), fueron desarrollados inicialmente como tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2. (DMT2), pero han logrado generar una consistente disminución de entre el 20 al 25% en el riesgo combinado de muerte cardiovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca a lo largo de aproximadamente 12 grandes estudios que envuelven más de 70,000 pacientes, siendo estos beneficios impresionantes y consistentes en el espectro de esta patología acompañado de una ventana de seguridad considerable (6).

A todo este suceso, ahora los SGLTi2 son considerados como uno de los cuatro pilares fundamentales para el manejo de los pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) (10). En el actual tratamiento de esta enfermedad, uno de los aspectos a resaltar de estas recomendaciones es el hecho de presentar un típico algoritmo de tipo horizontal para todos los pacientes con el objetivo de reducir la mortalidad con el uso de combinado de cuatro drogas. En el esquema básico se incluye a 1) un inhibidor de la enzima de convertidora de angiotensina (IECA) o inhibidores de la neprilisina y receptor de angiotensina (ARNI), reconociendo que este último debería ser preferido sobre el primero, 2) betabloqueantes, 3) antagonistas de los receptores mineralocorticoideos (ARM) y el nuevo grupo de los inhibidores del co-transportador 2 de sodio y glucosa (SGLTi2) (16).

Beneficios cardiovasculares

El grupo de los SGLTi2 logra mediar una importante cardioprotección en pacientes con IC al demostrar prometedores y positivos efectos cardiovasculares en general, más específicamente en la presión sanguínea, en la reducción del peso y grasa corporal. Dentro de sus efectos en la presión arterial, los SGLT2 inhiben la absorción de glucosa y sodio en la porción S1 del túbulo contorneado proximal, induciendo natriuresis, diuresis osmótica y glucosuria. Estos fármacos disminuyen la presión de llenado, reduciendo la presión arterial (entre 3 – 6 mmHg la sistólica y 1-2 mmHg la diastólica) y mejorando la fracción de eyección ventricular en 2.458%, además disminuyen la masa del ventrículo izquierdo en 6.319 g, el volumen al final de la sístole del ventrículo izquierdo en 8.44 mL, el volumen al final de la diástole del ventrículo izquierdo en 9.134 mL y una disminución muy significativa en el índice de volumen del atrio izquierdo en 2.791 (3, 6). Lo anteriormente mencionado logra una disminución en la poscarga, en el gasto cardiaco y en la demanda de oxígeno, mejorando la funcionalidad ventricular izquierda. La inducción de una glucosuria de 60-80 g de glucosa (240-320 kcal) al día, hace que los SGLTi2 permitan una reducción del tejido celular subcutáneo. Logran también activar al transportador GLUT 9 y obtienen un efecto uricosúrico en consecuencia, vinculándose por esto con una disminución de ácido úrico de 0.7 mg/dl reduciendo la tasa de inflamación y daño vascular (16).

Beneficios en el control de la grasa corporal y peso.

Dentro de estos efectos de los SGLTi2, la empagliflozina es capaz de disminuir las concentraciones intracelulares de sodio y calcio al inhibir al intercambiador Na/Ca, aumentando así la producción de ATP y mejorando el metabolismo celular al promover una mayor utilización de los cuerpos cetónicos por los cardiomiocitos, lo que lleva a mencionar de sus efectos en el peso y grasa corporal por promover una mayor tasa de lipólisis y liberación de ácidos grasos no esterificados. Este  fenómeno hace que se logre disminuir la grasa corporal y reducir la esteatosis resultando en un mejoramiento de la grasa corporal (3, 6).

Efectos adversos

Para bien de los usuarios los SGLT2i son bien tolerados y dentro de los pocos efectos adversos que se reportan son un leve aumento en las infecciones genitales y urinarias, esto debido a la glucosuria que estos medicamentos inducen predominando aún más en los pacientes con DMT2. Con el ayuno pueden incrementar el riesgo de cetoacidosis, deshidratación y malestar general. Para disminuir este riesgo, se recomienda detener su administración 3 días antes a una cirugía mayor, cuando hay malestar general, cuando el paciente no se alimente correctamente o del todo no se alimente y en deshidrataciones. Se ha reportado que a nivel renal que puede haber una disminución fisiológica del 30% de la filtración glomerular estimada (eGFR) en especial en la primera semana de empezar este tratamiento, la misma tiende a la normalidad y por lo general la terapia con SGLT2i no requiere ser suspendida (4).

A pesar que los SDLT2i no son considerados fármacos hipoglicemiantes, se recomienda ajustar la dosis de otros hipoglicemiantes que pueda estar tomando el paciente.

Resultados.

En el estudio EMPA-REG OUTCOME, diseñado para comparar la seguridad cardiovascular versus el placebo durante una terapia hipoglucemiante aministrada contra hipoglicemientes estándares, se demostró que el grupo que tomó empagliflozina tuvo una disminución de muertes de cualquier causa (5.7% vs. 8.3% en el grupo placebo, 32% de reducción del riesgo) y de causas cardiovasculares (3.7% vs. 5.9%; 38% de reducción relativa del riesgo). También se obtuvieron una significativa baja en los índices de hospitalización por insuficiencia cardiaca (2.7% vs. 4.1%; 35% de reducción relativa del riesgo) (6), sin embargo, ninguna diferencia fue detectada en la tasa de infarto agudo de miocardio entre ambos grupos.

En el estudio The CANVAS PROGRAM, todos los participantes también tenían antecedentes o síntomas de enfermedad ateroesclerótica y factores de riesgo cardiovasculares. Se caracterizó por la integración de la información de dos ensayos denominados CANVAS y CANVAS-R, reuniendo un total de 10,142 participantes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y con alto riesgo cardiovascular. Se dividió la muestra en 5795 participantes que formaron parte de los pacientes que tomaron canagliflozina, mientras que el grupo que contenía el placebo tenía 4347 participantes. El resultado arrojó que pacientes tratados con canagliflozina tuvieron menor riesgo de hospitalización por IC que los pacientes que recibieron placebo, un resultado similar a EMPA-REG OUTCOME (7).

En el estudio DECLARE-TIMI 58, la dapagliflozina se asoció con un 17% de reducción en la tasa de muerte/hospitalización cardiovascular por IC, la reducción de riesgo de muerte cardiovascular o insuficiencia cardiaca hipertensiva con dapagliflozina fue observada independientemente de haber tenido un IAM anterior, con grandioso beneficio absoluto en aquellos con IAM versus en aquellos sin IAM (13). En este estudio, en los pacientes después del uso de dapagliflozina la tasa hospitalización por IC con DM tipo 2 se redujeron en un 27%. Los pacientes tratados con dapagliflozina tuvieron una reducción en el riesgo de mortalidad ya sea de causa renal o cardiovascular en comparación con el grupo de placebo (6). Con la canagliflozina (CANVAS) y empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME), la tasa de riesgo relativo de 3-point MACE (ejemplo, muertes por causas cardiovasculares, infarto miocardio no fatal o ictus no fatal) se redujo significativamente en un 14% por ambos agentes versus al placebo, el riesgo de insuficiencia cardiaca hipertensiva (HHC) cayó en un 33% con el uso de la canagliflozina con un beneficio considerable en pacientes con antecedentes de IC de base. El riesgo de HHF disminuyó un 35% con empagliflozina versus con el placebo (2, 7).

En EMPEROR-Reduced, los adultos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida crónica (HFrEF) (<40% fracción de eyección izquierda; NYHA clase II-IV de síntomas de IC) con y sin DMT2, tratados con empagliflozina o placebo adicionalmente a la terapéutica usual del paciente para la IC se logró reducir significativamente el riesgo adjudicado a muerte cardiovascular o HHF en un 25% y el de una HHF en un 31%. Observándose este efecto independientemente de la presencia de DMT2 (2).

EMPEROR-Preserved, que integró a mayores de edad de ambos sexos quienes tuvieran IC crónica (clase funcional II-IV) de 3 meses o más de duración con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada (LVEF >40%), logró demostrar que los pacientes que tomaron empagliflozina disminuyeron el riesgo acumulado de muerte cardiovascular u hospitalización en 29% para pacientes con LVEF>40%, independientemente de la presencia o no de DMT2 (6, 8, 12, 15, 17 ).

El estudio EMMY, evaluó la eficacia y seguridad de la empagliflozina en pacientes con infarto agudo del miocardio dividiendo la muestra en un primer grupo de 237 pacientes que recibieron empagliflozina oral una vez al día, versus a 239 que recibieron placebo. Como resultado la función sistólica del ventrículo izquierdo mejoró en el primer grupo respectivamente. Con la empagliflozina se tuvo un 1.7% y 1.5% mayor fracción de eyección en el ventrículo izquierdo en la semana 6 y 26 efectivamente. La función diastólica del ventrículo izquierdo mejoró significativamente un 6.8%, más bajo que el grupo placebo en la semana 26 y parámetros ecocardiográficos arrojaron que los cambios en la estructura cardiaca fueron mejor en el grupo de la empagliflozina, mostrando valores menores en el volumen del ventrículo izquierdo al final de la sístole (LVESV) (-7.5 mL) y del volumen del ventrículo izquierdo al final de la diástole (LVEDV) (-9.7 mL). También se encontró que la concentración de cuerpos cetónicos fué menor en el grupo de empagliflozina,  y hubo una mayor pérdida de peso corporal (5).

En el estudio Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure, arrojó como resultado que el riesgo combinado de hospitalización y muerte cardiovascular por insuficiencia cardiaca se redujo un 25% en aquellos pacientes a los cuál es el ministró empagliflozina versus aquellos que recibieron placebo (14).

En SOLOIST-WHF, que evaluó el efecto de la sotagliflozina versus el placebo en pacientes con DMT2 y con HFrEF y HFpEF que han sido recientemente hospitalizados o por empeoramiento de la IC y tratados con diuréticos intravenosos, demostró una disminución en pacientes con fracción de eyección preservada y reducida, del riesgo total del número de muertes por causas cardiovasculares y por HHF, además de visitas a urgencias por IC en un 33% (9, 11).

En el estudio en que se administró dapagliflozina a la terapia convencional de IC, para evaluar una mejora en las vidas de pacientes con HFpEF (DELIVER-trial) demostró que el número de muertes cardiovasculares y de empeoramiento en los eventos y primeras crisis de IC fue menor en los en el grupo de la dapagliflozina,  que en el grupo del placebo en la población total del estudio y en entre pacientes con fracción de eyección izquierda menos de 60% (9).

Aunque el impacto positivo de dapagliflozina en los sujetos con HFrEF fue evidente, es importante conocer si este variaba con la gravedad de la enfermedad. En un subanálisis específico se objetivó que aunque conforme disminuía la FE aumentaba el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares, el beneficio de dapagliflozina fue independiente de la FE, incluso en los niveles más bajos. Asimismo, diferentes subanálisis del estudio DAPA-HF demostraron que el efecto beneficioso de dapagliflozina independiente del tratamiento de base para la IC que tome el paciente, incluyendo el uso de diuréticos, digoxina, antagonistas de la aldosterona, sacubitrilo/valsartán, ivabradina, o dispositivos, así como de la dosis empleada de furosemida, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina /antagonistas de los receptores de angiotensina II, betabloqueantes o antagonistas de la aldosterona.

Por lo tanto, estos resultados indican que dapagliflozina es compatible con cualquier tratamiento para la HFrEF, aportando grandes beneficios clínicos, por lo que no hay que esperar a que el paciente esté tomando un determinado fármaco para la IC o que haya que esperar a la titulación para poder comenzar con dapagliflozina. Al contrario, el retraso en el inicio de dapagliflozina va a privar al paciente de un beneficio clínico y pronóstico (19-23).

Conclusiones.

En este estudio de revisión bibliográfica se logra exponer los efectos que tienen el grupo de fármacos de los SGLT2i. Que aunque inicialmente fueron diseñados para la DMT2, también benefician a pacientes con enfermedad cardiovascular y DMT2, sobre todo valorándolo desde un buen perfil de tolerabilidad y seguridad.

Por los resultados que se obtuvieron en diversos estudios que evaluaron una población de pacientes muy heterogéneos, actualmente se constatan como un grupo de medicamentos útiles para la prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo elevado y que logran disminuir la tasa de hospitalizaciones por esta misma afectación en estos pacientes.

En esta revisión se respalda de forma clara por parte de los SGLTi2, la efectividad que estos brindan en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y reducida, tanto en pacientes con DMT2 por su acción glucosúrica, como en pacientes sin este padecimiento. Tanto así, que según las guías para el manejo de la diabetes hoy en día constituyen parte de la recomendación para la terapia en pacientes diabéticos, pero además porque brindan en ellos cardioprotección por varios años.

Con la seguridad y eficacia de fármacos como la dapagliflozina y empagliflozina, se constituyen dentro en la recomendación de las guías cardiológicas, respaldándose por varios estudios como tratamiento estándar en pacientes no diabéticos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.

Se espera que por el respaldo de más estudios científicos, haya una rápida expansión en la indicación del uso de los  SGLTi2 dentro de la especialidad de cardiología en pacientes que tengan como padecimiento el amplio espectro de las insuficiencias cardiacas y que precisamente no padezcan de DMT2, sin embargo también se busca hacer un llamado a los colegas para familiarizarse con la clase de este grupo de fármacos, conocer sus beneficios y riesgos para los paciente. De esta forma poder brindar un perfil de riesgo-beneficio favorable y un amplio espectro de sus efectos. Se espera que esta familia de medicamentos pueda generar una opción bastante útil que ayude a disminuir a carga significante de enfermedades asociadas a la insuficiencia cardiaca en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2.

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