Inicio > Urología > Litogénesis vesicular (Actualización 2019)

Litogénesis vesicular (Actualización 2019)

Litogénesis vesicular (Actualización 2019)

Autor principal: Sabás Valadez Nava

Vol. XV; nº 21; 1091

Vesicular lithogenesis (Updated 2019)

Fecha de recepción: 06/10/2020

Fecha de aceptación: 29/10/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 21 – Primera quincena de Noviembre de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 21; 1091

Autores:

Sabás Valadez Nava.

Médico cirujano, maestría en modificación de conducta.

42 años como docente en la carrera de Medicina

Facultad de Estudios Superiores Iztacala, de la Universidad Nacional Autónoma de México (FESI-UNAM), México.

Iván Ramón Gallegos Morán.

Médico cirujano, maestría en medicina legal.

30 años como docente y jefe del Módulo de Sistema Digestivo en la carrera de Medicina

FESI-UNAM. Perito legista en la Procuraduría General de Justicia de la Ciudad de México, México.

Resumen

En la actualidad, se sabe que la formación litiásica se desarrolla sobre un conocimiento genético que incluye receptores nucleares y transportadores biliares; un subsecuente desequilibrio fisicoquímico de lípidos biliares puede terminar en hipersecreción de colesterol biliar, logrando la sobresaturación vesicular. Las sales biliares, insuficientes para lograr solubilizar el colesterol en micelas, permiten su precipitación y cristalización, Si a tal evento se añade hipersecreción de mucina y estasis vesicular, se produce un lito de colesterol.

Palabras Clave: cálculo, lito, receptor nuclear, transportador biliar, micela, cristalización de colesterol, nucleación, estasis vesicular.

Abstract

At present, it is known that lithiasic formation is developed on a genetic knowledge that it includes nuclear receptors and biliary transporters initially; a subsequent physicochemical imbalance of biliary lipids ends hypersecretion of biliary cholesterol, achieving vesicular supersaturation. Bile salts, insufficient to achieve solubilization of cholesterol in micelles, allow the precipitation and crystallization that originates the stone. If mucins hypersecretion and vesicular stasis are added to this event, cholesterol calculus is produced.

Keywords: calculus, lithium, stone, nuclear receptor, biliary transporter, micelle, cholesterol crystallization, nucleation, vesicular stasis.

Introducción

La bilis hepática normal es un líquido isotónico, sus componentes son las sales biliares (70%), fosfolípidos (22%), colesterol (4%), proteínas (3%) y bilirrubina (0.3%), y es el colesterol la sustancia que más frecuentemente se menciona en la formación lítica. Litiasis vesicular es la formación de piedras sólidas en vesícula y vías biliares, siendo el resultado de dos factores: una alteración en la composición de la bilis e hipomovilidad vesicular (1, 2, 4, 9, 14, 25, 51).

Los litos pueden tener de un tamaño menor a un mm. y hasta 20 o más cm. (6) y se pueden clasificar de acuerdo a su composición en cuatro tipos: de colesterol, de pigmentos negros, de pigmentos marrones y mixtos (6, 9, 51), algunas características de ellos son las siguientes:

1) Los cálculos de colesterol (los más comunes), se presentan hasta en un 80% de personas con litos (10, 51, 53), esto se debe a que el colesterol es insoluble en agua, que se solubiliza en micelas gracias a la acción combinada de las sales biliares y fosfolípidos; si se altera su proporción, el colesterol precipita y forma un lito (4, 8).

2) Los cálculos de pigmentos negros contienen 70% de bilirrubinato de calcio, carbonato y fosfato cálcico, formando una consistencia dura; se originan en la hiperproducción de bilirrubina libre (hiperhemólisis o cirrosis), (6, 8, 29).

3) Los cálculos de pigmentos cafés (o marrón) se forman por estasis e infección (Klebsiella o E. colli) dentro del sistema biliar (obstrucción), originando la reversión de bilirrubina conjugada a no conjugada que sedimenta, además de que produce el color café (marrón) (6, 48).

4) Los cálculos mixtos se originan por sedimentación y aglomeración de bilirrubinas permitiendo la adhesión de colesterol (12, 48, 53).

El conocimiento de la química de formación del lito, posibilita conocer la fisiopatología y la clínica que originan (41, 42).

Antecedentes

La litiasis vesicular se ha evidenciado en momias egipcias que datan 3000 años a. C.; es una situación médica que origina gran número de complicaciones socioeconómicas y de salud pública, por ejemplo, se ha observado que a medida que la población utiliza una dieta occidental, el porcentaje de formación litiásica aumenta de manera importante.

Es una alteración multifactorial, en América Latina cursan con litiasis vesicular del 5 al 15% de los adultos, en México su prevalencia es sobre el 14% (1, 7, 50).

Se han identificado diferencias raciales dentro de la litogénesis, como son tipo de dieta, estilo de vida, nivel socioeconómico y educación (20, 22, 24, 49), más aún existen patologías que pueden originar litos como es la inactividad física, presencia de síndrome metabólico, o dislipidemias (3, 4, 31), como se anota enseguida.

Factores predisponentes de riesgo a la litogénesis biliar son: la edad, sexo femenino, multiparidad, obesidad o ayuno prolongado, uso de anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, así como tendencia familiar; también se menciona el consumo excesivo de hidratos de carbono, dietas hipocalóricas o ricas en lípidos y colesterol que altera el metabolismo del colesterol. (28, 30, 32, 35, 38, 47).

Las personas obesas sintetizan mayor cantidad de colesterol que origina un flujo biliar sobresaturado de la misma, este exceso contribuye a la hipomovilidad vesicular, con lo cual su función disminuye; pudiendo originar un lito (8, 9); en una dieta de adelgazamiento con pérdida acelerada de peso, se elimina colesterol de forma masiva, permitiendo ocasionar éste mismo evento (13, 18).

El aumento en la producción y excreción de colesterol puede originarse por cambios en su metabolismo. En la mujer el nivel elevado de estrógenos séricos origina sobresaturación de colesterol biliar que, aunado al elevado nivel de progesterona, produce estasis vesicular (21, 30). Como ya se dijo, en el varón ser obeso o fumador, padecer diabetes tipo 2, hacer reducción de peso acelerado, tener bajo nivel sérico de HDL y triglicéridos altos originan piedras (18, 20, 44).

En el primer trimestre del embarazo hay hipomovilidad vesicular, así como hipersecreción de colesterol originando una bilis hipersaturada (litogénica) (5, 7, 11).

También se puede formar un lito por fallo en el metabolismo de las sales biliares, (disminución en su cantidad habitual), así como por disminución de los fosfolípidos que le acompañan; este desequilibrio altera la solubilidad de la bilirrubina, o el colesterol, ya antes mencionado (11, 17, 19).

Litogénesis

El proceso inicia como un cambio físico de la bilis que pasa de una solución insaturada a saturada en donde sus elementos precipitan (26, 40, 52). De manera habitual el colesterol se transporta sobre liposomas (fosfolípidos y escasas sales biliares) o micelas mixtas (fosfolípidos y sales biliares en cantidades proporcionales); en condiciones anormales se transporta sobre vesículas denominadas unilamelares (bicapa de fosfolípidos con un compartimiento acuoso) que son capaces de unirse entre sí, formando estructuras multilamelares, disminuyendo su diámetro por las multicapas de fosfolípidos, produciendo incremento en la cantidad de colesterol intramultilamelar (litogénico). En las vesículas multilamelares se producen fluctuaciones rápidas de colesterol que, bajo un ambiente acuoso originan un núcleo cristalino (nucleación o cristalización). La nucleación o cristalización es el inicio de un lito, que igualmente produce reacciones sobre el epitelio de la vesícula biliar (45, 46).

La bilis, al tocar la membrana canalicular del hepatocito es transportada por moléculas tipo Cassette ATP o ABC (ATP Binding Cassette) si se altera el transporte de membrana, la bilis sufre modificaciones y origina un lito de colesterol. Existe una bomba exportadora de sales biliares (BSEP), contiene proteínas denominadas ABCG5 y ABCG8 que son las encargadas de secretar colesterol biliar, en pacientes con litos de colesterol los transportadores ABC presentan alteraciones mutacionales (14, 27, 40, 45, 46)

Existen otros transportadores de colesterol que intervienen en la litoformación, los más estudiados son: la proteína de Niemann-Pick tipo C1y C2, el transportador ABCA 1, el receptor depurador clase B tipo 1 y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles; por situaciones restrictivas de experimentación humana, en la actualidad son estudiadas en modelos animales.

En tales reacciones la sobreproducción de mucina interviene en la formación de lodo biliar en las matrices en las que el colesterol cristalizado se va depositando para formar el cálculo biliar. Los cristales inician la formación de un lito de colesterol. La velocidad de nucleación del colesterol está regulada por agentes pronucleantes (mucina) y antinucleantes (osteopontina e integrina) que determinan el tiempo de formación del lito. La osteopontina es una fosfoproteína que se une al calcio y retarda la velocidad de nucleación e inhibe el efecto pronucleante del calcio; la integrina es el receptor específico de la osteopontina (15, 33, 34, 36, 43).

Por su parte la mucina del epitelio vesicular, se produce mediante la expresión de los genes “MUC”, entre los que se encuentran: MUC 1, MUC 2, MUC 3, MUC 4, MUC 5, MUC 5B, MUC 5AC y MUC 6; pudiendo originar bilis sobresaturada de cristales de colesterol que al estimular el epitelio vesicular ocasiona mayor hipersecreción de mucina; la capacidad de la mucina para unir lípidos y pigmentos biliares en matrices glucoproteicas permite el crecimiento litiásico (14).

Si mencionamos el lodo biliar, podemos decir que su génesis es multifactorial, son los genes “MUC” los que mayormente participan en su producción, estos genes son regulados por moléculas mediadoras de inflamación como el factor de necrosis tumoral alfa y el factor de crecimiento epitelial; el aumento de estas proteínas pronucleantes altera la superficie epitelial vesicular, originando microcristales litiásicos; además de las mucinas, existen otras moléculas cristalizadoras de colesterol (pronucleantes), un ejemplo es la inmunoglobulina G; también existen agentes antinucleantes que evitan la cristalización del colesterol como son las apolipoproteínas y las glucoproteínas (14, 23).

El estímulo inflamatorio no es litogénico cuando la composición biliar es normal, solo la alteración de la bilis ocasiona que la acción mucinar origine litogénesis. La hipersecreción de mucina, dada por el estímulo de los cristales de colesterol, es mediada por la enzima ciclooxigenasa y la prostaglandina E2, produciendo edema en el epitelio vesicular con presentación de células inflamatorias in situ lo que se considera un factor pronucleante (16).

Las alteraciones mencionadas originan cambios en la motilidad vesicular, impidiendo que el epitelio lleve a cabo su función de absorción y transporte de sustancias, esta motilidad vesicular está controlada por la hormona colecistocinina-pancreocimina (CCC-PZ), mediante su receptor tipo 1, lo que le permite a la vesícula efectuar movimientos que disminuyen o aumentan su capacidad, facilitando su vaciamiento, la ausencia de CCC-PZ origina hipomotilidad vesicular (32)

El factor denominado Farmesoide “X” (FXR), interviene en la regulación de la secreción de sales biliares, fosfolípidos y menormente de colesterol; su activación disminuye la síntesis de ácidos biliares (suprime la enzima limitante colesterol-7-alfa-hidroxilasa), alterando las proporciones en los componentes biliares y por ende litoformación (23, 25).

Fenotipos de genes reguladores, responsables de variaciones en las lipoproteínas afectan la cantidad de colesterol vesicular (si las moléculas transportadoras de colesterol como apo E y apo B, controlan la disponibilidad de colesterol y fallan), la formación de cálculos biliares se inicia ya que se produce la cristalización de colesterol monohidratado (17). Otras apolipoproteínas que intervienen en el metabolismo del colesterol (nucleantes y antinucleantes) y que se siguen estudiando son:

Nucleantes:

Apolipoproteína Beta-100 (Apo Beta-100), es un ligando para el receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad) mediado por endocitosis y que altera la disponibilidad del colesterol.

Antinucleantes:

Apolipoproteina A-1 (Apo A-1), permite la remoción de lípidos en la bilis.

Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), facilita el intercambio de lípidos neutros entre lipoproteínas del plasma e induce transferencia de ésteres de colesterol de las HDL (lipoproteína de alta densidad) hacia las lipoproteínas ricas en triglicéridos a cambio de triglicéridos

Receptor de LDL y receptor asociado a proteínas (RAP), participa en el metabolismo lipoproteico.

Lipoproteinlipasa (LPL), hidroliza quilomicrones y VLDL (lipoproteína de muy baja densidad), además de potenciar la captación de lipoproteínas a nivel celular.

Colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7), es el mayor regulador de la síntesis de ácidos biliares hepáticos.

Receptor clase B tipo 1 (SB-B1) de las células barredoras, gen que codifica para una proteína transportadora de fosfatidilcolina en la membrana canalicular del hepatocito, facilitando el transporte de fosfatidilcolina al canalículo biliar.

Existen gran número de agentes pronucleantes y antinucleantes; es de gran importancia conocer y reconocer que los polimorfismos genéticos, contribuyen a la formación de litos de colesterol (37, 39).

No debemos olvidar que el colesterol dietético, se origina del colesterol excretado por la vía vesiculo-duodenal, se absorbe en el intestino delgado y se transporta en remanentes de quilomicrones como parte de lipoproteínas de alta y baja densidad (HDL y LDL); después de su captación hepática, el colesterol del remanente de quilomicrón se transforma en un sustrato para nueva síntesis de ácidos biliares y su posterior secreción biliar (ciclo enterohepático). Cualquier patología que altere el ciclo de la circulación enterohepática biliar condiciona litogénesis.

Conclusiones

El factor genético-bioquímico, aunado a factores medioambientales, son la constante que origina la aparición litiásica vesicular.  Las bases moleculares de la litogénesis ya están siendo identificadas y forman los denominados genes “Lith”.

AGRADECIMIENTO

Al Colegio de profesores del Módulo de Sistema Digestivo en la Carrera de Médico Cirujano dentro de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala de la Universidad Nacional Autónoma de México, por su apoyo en la revisión del manuscrito.

SIN CONFLICTO DE INTERESES.

Referencias bibliográficas

  1. Litiasis biliar. Guías médicas. (2008). Ed. Fisterra.
  2. Litiasis vesicular. (2012). Rev. Ciencias Médicas. Enero-Febrero; 16(1): 200-214.
  3. Albarrán C. J., Mendoza M. J., Nevárez B. H. (2012). Factores de riesgo para colecisto litiasis en pacientes jóvenes con un índice de masa corporal menor de 30. Med. Ecuatoriana. Vol.: 34, Nro. 2
  4. Carbonell L., Arteaga Y. (2012). Diagnóstico clínico y epidemiológico de la litiasis vesicular. Rev. de Ciencias Médicas de Pinar del Río. Universidad de C. M. de Pinar del Río.
  5. Everson G. T., McKinley C., Kern F. (1991). Mechanisms of gallstones formations in women: effects of exogenous estrogen and dietary cholesterol on hepatic lipid metabolism. J. Clin. Invest.; 87: 237-46.
  6. Colpas M. L., Herrera S. F., Salas D. R., (2009). Mercado J. Morfología y composición de los cálculos biliares en 90 colecistectomías realizadas en el Hospital Universitario del Caribe. Rev. Ciencias Biomed.
  7. Almora C. C., Arteaga P. Y., Plaza G. T., Prieto F. Y. (2014). Diagnóstico clínico y epidemiológico de la litiasis vesicular. Revisión bibliográfica. Ceramides.
  8. Jerusalén C., Simón M. A. (2004). Cálculos y sus complicaciones. En: Feldman M., Friedman L. S. editors. Sleisenger and Fordtram. Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento, 7ª. ed. Edit. Méd. Panam. B. Aires, pag.1126-52.
  9. Castro T. I. (2012). Formación de cálculos biliares de colesterol. Nuevos avances científicos. Rev. Gen. Med., pag. 66 (1): 57-62.
  10. Jarrar B. M., Al-Rowai M. A. (2011). Chemical composition of gallstones from Al-jouf Arabia. Malays J. Med. Sci. Vol.18 (2): 47-52.
  11. Campos J. (2012) Fisiopatología de la litiasis biliar, cálculos de colesterol. Acta Médica Colombiana. Vol. 17, Nro. 3, Mayo-Junio.
  12. Hyogo H., Tazuma S., Cohen D.E. (2012). Cholesterol gallstones. Rev. Cs. Med.
  13. Marinovic I., Guerra C., Larach G. (2012). Incidence of cholelithiasis in autopsy material and analysis of the composition of the calculi. Med. Chile. Vol.100: 1320-7.
  14. Campos J. (2012). Fisiopatología de la litiasis biliar, cálculos de colesterol. Acta Médica Colombiana. Vol. 17, Nro. 3, Mayo-Junio 2012.
  15. Von Kampen O., Buch S., Nothnagel M., Azocar L., et al. (2013) Genetic and functional identification of the likely causative variant for cholesterol gallstone disease al the ABCG 5/8 lithogeny locus. Jun; 57 (6): 2407-17.
  16. Liu C. L., Chang S. J., Chang H. J. (2011) Quantitative analysis of cholesterol nucleation with time in supersaturated model bile. Phys. Lipids. vol.164 (2): 125-30.
  17. Grebe A., Latz E. (2013) Cholesterol crystals and inflammation. Curr. Rheumatol. Rep. vol.15 (3): 313.
  18. Kaufman TC, Seeger MA, Olsen G. (1990). Molecular and genetic organization of the antennapedia gene complex. Adv Genet. Vol. 27:309-62
  19. Zapata R., Severín C., Valdivieso V. (2008). Gallblader motility and lithogenesis in obese patients during diet-induced weight loss. Dis. Sci. Vol. 45: 421-428.
  20. Doodley J. S. (2015). Gallstones and benign biliary diseases. En: Sherlock’s diseases of the liver and biliary system. Doodley J. S. et al. editor´s.  ed. Oxford: Wiley-Blackwell.
  21. Almora C., Ceramides L., Arteaga P. (2017). Diagnóstico clínico y epidemiológico de la litiasis vesicular. Revisión bibliográfica. Rev. Cs. Med. de Pinar del Rìo, Vol.16 (1), 200-14 en http://scielo.sid./cu/scielo.php?script=sci_artextpid.
  22. Pérez R. M, Pérez R. R, Hartmann G. Armando. (2019). Enfermedad litiásica biliar en pacientes embarazadas. Revista Cubana de Obstetricia y Ginecología. Vol. 27 (2), 124- 128. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_artext&pid=S0138
  23. Arias PM, Albornoz D, Roque Cevetti M, Pasarín MA. (2019). Factores predictivos de colecistitis. Revista Chilena de Cirugía. Vol. 17: 69(2):124-128.
  24. Mercedes H., Bastidas B., Panduro A. (2015). Factores de riesgo en la génesis de la litiasis vesicular. Mediagrafic. La hepatología molecular: un enfoque multidisciplinar, Vol. VII, Marzo.
  25. Yokoe M, Hata J, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ, Wakabayashi G, et al. (2018). Diagnostic criteria and severity grading of acute cholecystitis. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic. Sciences. Vol. 25(1):41-54.
  26. Zhang, Yanqiao; Castellani Lawrence W, Sinal Christopher J, Gonzalez Frank J, Edwards Peter A (2004). «Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR».Genes Dev. (United States). Vol. 18 (2): 157-69.
  27. Dikkers A., Tiege U. (2015). Biliary cholesterol secretion: more than a simple ABC. World J. Gastroenterol. Vol.15 (47): 936-45.
  28. Nicolau M., Andress E., Dixon P. (2012) Canalicular ABC transporters and liver disease. J. Pathol; Vol. 226 (2): 300-315.
  29. Adam A, Monika K. (2018). Prevention, diagnosis and treatment in cholelithiasis. J Educ Heal Sport Vol. 18;8(10):75–80.
  30. Vallejo L. A, Acuña C M, Baquerizo M, Kou G. (2018). Litiasis biliar: datos asociados a su génesis clínica y epidemiología. Rev científica Investig. Vol. 2:87–96.
  31. Pérez R. M., Pérez R. R. Hartmann G. A. (2008) Enfermedad litiásica en embarazadas. Cubana Obstet. Ginecol. 27 (2).
  32. Colpas M. L., Herrera S. F., Salas D. R., Mercado J. (2011). Morfología y composición de cálculos biliares. Cs. Biomed. Vol. 1 (2).
  33. Mendieta S. S., Muñóz C. M., Olguín J. P (2008). Deficiencia con la edad del vaciamiento vesicular. Anales de Radiología. Vol. 4: 64.
  34. Chen J.H., Cai D., Wang L.Y. (2012). Osteopontin and integrin are involved in cholesterol gallstone formation. Sci. Manit. Vol.18 (1): 16-23.
  35. Yang I., Cai D., Zha X.L. (2016). Osteopontin plays an antinucleation role in cholesterol gallstone formation. Hepatol. Res. Vol. 4 (5): 437-45.
  36. Almora C. C., Arteaga P. Y., Plaza G. T., Hernández H. Z. (2012). Diagnóstico clínico y epidemiológico de la litiasis vesicular. Rev. Cs. Méd. Vol. 16 (1): 200-214.
  37. Chuang S. C., His E., Lee K. T. (2012). Mucin genes in gallstone disease. Chin. Acta. Vol. 413 (19-20): 146-71.
  38. Sito G., Jian Z. (2010). Apoliprotein B-100 gene Xba 1 polimorphism and cholesterol gallstone disease. Genet. Vol. 57: 304-8.
  39. González H. M., Bastidas R. B., Panduro C. (2010). Factores de riesgo en la génesis de la litiasis vesicular. Salud. Vol. 7: 1-12.
  40. Bertomeu A., Zambon D., Pérez R. M. (1996). Apoliprotein E. polimorphism and gallstones. Vol. 111: 1603-10.
  41. Marks J. W., Albers G. (2012). The sequence of biliary events preceding the formation the formation of gallstones in humans. Vol. 103: 566-70.
  42. Karman T., Muhamed A., Abdus S. (2014). Studies on the chemical composition and presentation of gallstones in relation to sex and age. Biol. Sciences. Vol. 4 (4): 470-473.
  43. Castro T. I. (2012). Formación de cálculos biliares de colesterol. Rev. Gen. Vol. 66 (1): 57-62.
  44. Chuang S., His E., Yu M. (2015). Polymorphism at the mucin-like protoadherin gene influences susceptibility to gallstone disease. Chin Acta. Vol. 412 (23-24): 2089-93.
  45. Lammert F., Carey M. C., Paigen B. (2010). Chromosomal organitation of candidate genes involved in cholesterol gallstone formation. Vol.120: 221-238.
  46. Stokes C S., Lammert F. (2015). Transporters in cholelithiasis. Biol. Chem. Vol. 22 (5): 98-102. (22059852).
  47. Liu C., Chang S., Chiang H. (2015). Quantitative analysis of cholesterol nucleation with time in supersaturated model bile. Phys. Lipids. Vol.164 (2): 125-30.
  48. Mittal B., Mittal R. D. (2012). Genetic of gallstone diseases. Journal of Postgraduate Medicine, Vol. 48 (2): 149-152.
  49. Anwalo F., Takongmo S., Griffith D. (2014). Determination of chemical composition of gall bladder stones. World J. Gastroenterol. Vol.10 (2): 303-305.
  50. Schafmayer C., Hartieb J., Tepel J. (2006). Predictors of gallstone composition. Gastroenterology Vol. 6 (36): 1-9.
  51. Curiel L. F., Ruiz M., Román M. S. (2012). Predisposición genética de la litiasis biliar. Invest. Salud. Vol. VII: 79-84.
  52. Rowai M. A. (2012). Chemical composition of gallstones. J. Med. Sci. Vol.18 (2): 47-52.
  53. Sama C., Labate A., Taroni F. (2013). Epidemiology and natural history of gallstone disease. S. Liver Dis. Vol.10: 149-58.