Los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la COVID-19

Los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la COVID-19

Autor principal: Juan Carlos López Corbalán

Vol. XVII; nº 1; 41

Monoclonal antibodies in the treatment of COVID-19

Fecha de recepción: 26/10/2021

Fecha de aceptación: 03/01/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 1 – Primera quincena de Enero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 1; 41 

Autores:

 Juan Carlos López Corbalán (*), Luis López Penabad (**), José Manuel Rodríguez González (***)  y José Miguel Seguí Ripoll (****).

(*)  Doctor en Farmacia/Doctor en Medicina y Cirugía. Colaborador Docente Honorífico  Toxicología y Medicina Legal. Universidad Murcia. España.

(**) Fellow in Internal Medicine, American Assoc Endocrinology. Adjunto Servicio de. Endocrinología. Hospital San Juan. Alicante. España.

(***) Lic. Medicina y Medico Especialista en Cirugía. Grupo Trasplantes Hepáticos. Hospital Arrixaca. Murcia. España.

(****) Doctor en Medicina y Cirugía. Médico Especialista en Medicina Interna. Hospital san Juan de Alicante. Profesor Adjunto Universidad Miguel Hernández. España.

INTRODUCCIÓN

Los primeros  anticuerpos monoclonales se aprobaron  en 1986 para el trasplante de  riñón (MuromonabCd3). Actualmente hay varios anticuerpos monoclonales  siendo usados  activamente en los EEUU como tratamiento de la COVID-19.

Muy recientemente  la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha comenzado a evaluar un medicamento  que es una combinación de dos anticuerpos monoclonales (tixagevimab y cilgavimab,  y  hace pocos días s se publicó los esperanzadores resultados del  P5C3, con una actividad  reseñable sobre el RBD de la  proteína  espicular del SARS-CoV2.

Estos 1374 aminoácidos de la proteína S son quizás los más estudiados en los últimos 18 meses. Los anticuerpos se adhieren a diferentes partes de la proteína de pico de coronavirus y evitan que el virus penetre en la célula epitelial donde está el receptor ACE /h.

La tecnología   fue descubierta por Cesar Milstein y Georges Kohler (Fig.2) por la que consiguieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1984).

La tecnología de hibridomas se basa en cinco pasos (20), brevemente consiste en:

Inmunización del animal. Se le inyecta el antígeno varias veces al ratón. Después de varias semanas se le sacrifica. Se le saca el  bazo y se aíslan los anticuerpos activados.

Fusión celular, con células de mieloma.

Selección de hibridomas con medios de cultivo llamado HAT (Hipoxantina, amino pterina, timidina).

Aislamiento de hibridomas donde usamos células de mieloma con la vía de novo pathway (es inhibida la enzima por amino pterina) y mientras que la vía “salvage” se por la Hipoxantina y Timidina.

Caracterización y almacenamiento en nitrógeno líquido de los anticuerpos  monoclonales.

El mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales se basa en la neutralización sobre los epítopos de los viriones metaestables impidiendo la unión al RBD (Receptor Binding Domain) o aminoácidos 319 al 541 de esa estructura – quizás la más profusamente estudiada en los últimos 18 meses- la proteína de 1374 aminoácidos que es la   proteína S de la superficie del SARS CoV2. Sabemos que está ligeramente inclinada, en un  tilt angle o ángulo de inclinación de 41 grados y que hay entre 15 a 35 de dichas proteínas en la superficie de cada virus.

Los anticuerpos monoclonales (MAb) estudiados   son   Bamlanivimab (que   el 25 de junio del 2021 se paralizó su uso porque las variantes gamma y beta eran muy resistentes), el Casirivimab, Imdevimab, Etesevimab (4) y  Sotrovimab, en combinación o  en monoterapia.

 En España en la actualidad no se usan en la práctica clínica, básicamente por su elevado precio (20.000 euros), otorgando el protagonismo a la inmunización pasiva, sin incidir en otras actuaciones sanitarias  tales como la de uso de Mab o antivirales  específicos de momento ninguno  claramente efectivo). Sólo  la Dexametasona (antiinflamatorio esteroideo) ha sido el único fármaco en disminuir la mortalidad de forma estadísticamente significativa.

 Según el John Hopkins Coronavirus  Surveillance Center, se han contabilizado a día de hoy 20 de Octubre del 2021, 4,850.000 muertos y más de 235 millones de infectados. Según  algunos autores Chinos (19): “Un beta-coronavirus ha causado más de 100 millones de muertes en el mundo. Las principales estrategias de tratamiento incluyen la medicina química, la medicina tradicional china (MTC) y los productos biológicos”. Esta discrepancia en los datos, una vez más, puede justificarse por la falta de estadísticas fiables en África y Asia que hacen posible que la cifra real se encuentre  entre esos dos valores.  Respecto al uso de “la medicina tradicional china” como farmacopea y remedio de la COVID 19”, debería refrendarse y basarse en la medicina basada en la evidencia.

 La apuesta actual más firme es  la inmunización pasiva  poblacional con las vacunas, pero  carecemos de un antiviral  contrastado pese a que se buscan activamente fármacos  por docking y supercomputación, continuando el proceso de investigación para conseguir la “bala mágica”  que postulaba Ehrlich.

Los   anticuerpos monoclonales más utilizados  conocidos  son el Lycos 555 ( Regeneron ®), que en realidad es un cóctel de varios MAb , con el cual parece haber sido tratado el ex Presidente de USA, D. Trump, cuando se contagió a finales del 2020.

Los MAb son estructuras que proceden de los linfocitos B, ante presencia de antígenos a los que el organismo no reconoce como propios, generando una glicoproteína llamadas inmunoglobulinas (A, G, M, D y E), siendo las A típicas de mucosas y las M de respuesta rápida, y las 4 IgG son las únicas que pueden pasar la placenta humana. Se   generan en la médula ósea, se activan para destruir las noxas  externas y están dirigidos hacia determinados epítopos o determinantes  antigénicos del RBD.

 El mecanismo de los Mab es identificar determinadas proteínas y regiones de aminoácidos en la región NTD o en el Dominio del SARS CoV-2. Y neutralizar la entrada del virus SARS CoV 2 impidiendo la doble proteólisis (double cleavage) (Fig. 4) en los puntos S1-S2 y S´2, originando un péptido de fusión que penetra en la célula.

La entrada a la célula se produce con la unión del virus al receptor ACE/2 humano, ubicuo en células endoteliales riñón, testículos y corazón, entre otros pero que no se expresa apenas en menores de 14 años, por lo que la vacunación a niños por debajo de 10 años, donde apenas tienen expresado el receptor ACE es, como mínimo, arriesgada que precisa de un ensayo clínico amplio para validar su uso y efectividad.

Los criterios claves para el uso de este sofisticado tratamiento con Anticuerpos monoclonales (mal) podrían ser:

-uso para pacientes  de más  de 65 años, obesos, EPOC, diabéticos u otros factores de riesgo.

-administrados dentro de una “ventana terapéutica” corta, antes de que el virus se replique y la situación general del enfermo se deteriore.

La revisión  efectuada  se ha hecho en pacientes con COVID-19  leve o moderado, por lo que las conclusiones deberán tomarse con cautela.

En el trabajo de revisión (1, 2) nos hemos centrado en su uso contra la COVID19, pero se ha sugerido (3) que podrían ser empleados para otras enfermedades virales emergentes como  virus NIPAH, Ébola, Zika, Chikungunya y MERS.

Los anticuerpos monoclonales contra la espícula del SARS-CoV-2 inducidos por las vacunas se clasifican en cuatro clases (15), según la región de la espícula en las que se encuentran sus epítopos, la mayoría de las variantes  ( “no  cepas”)  y cambios de aminoácido (no digan “mutaciones”)  ocurren en el RBD  y en el NTD (23)

Muchos MAb altamente neutralizantes que se acoplan al RBD o NTD  y la mayoría de los sueros convalecientes y los sueros inmunes inducidos por la vacuna de ARNm mostraron una disminución preocupante  contra los virus que contienen la  mutación  E484K (13). Estos resultados muestran que el SARS-CoV-2 puede mutar sus proteínas de punta para evadir los anticuerpos, y que estas mutaciones ya están presentes en algunos virus mutantes que circulan en la población humana.

Por lo tanto,  cualquier vacuna que se implemente a gran escala debe diseñarse para activar la respuesta inmune más fuerte posible contra más de una región diana en la proteína S. (21).

Los de clases 1 y 2 bloquean la unión entre el receptor humano ACE2 y el RBD de la espícula (el RBD es el dominio de unión al receptor y el receptor ACE2 es la enzima convertidora de angiotensina 2); los de clase 1 sólo lo logran para la conformación «arriba» de la espícula, mientras los de clase 2 lo hacen, tanto «arriba» como «abajo». Uno de ellos,  el MW06, que se une al dominio de unión del SARS CoV2 así como al   SARS  CoV1 causante  de la pandemia de 2003 (24), y altera su interacción con los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (24).

Los anticuerpos de clases 3 y 4 son incapaces de bloquear la unión h ACE2–RBD, pero dificultan la fusión de membranas entre el coronavirus y la célula hospedadora; los de clase 4 se unen a su epítopo solo en la conformación «arriba» y los de clase 3 en ambas conformaciones. La figura que abre esta entrada muestra a la izquierda la unión a hACE2 de dos anticuerpos, CV30 de clase 1 y C104 de clase 2, y a la derecha la unión de un anticuerpo 4A8 de clase 3 al NTD de la proteína S el NTD es el dominio terminal N, es decir, el inicio del dominio S1 de la proteína S).

Los anticuerpos de clase 1 sólo pueden acceder entre un 60 % y 100 % de los residuos (aminoácidos) de su epítopo original en la cadena entre K417 y E484 para las variantes mutadas con N417 y K484; además, tres potentes anticuerpos (CA1, CB6 y CC12.1) ni siquiera logran unirse al RBD de la espícula mutada. Los anticuerpos de clase 2 solo pueden acceder a entre un 75 % y  100 % de los residuos de su epítopo cuando el residuo E484 pasa a ser K484. Estos resultados implican una reducción de la eficacia de las vacunas contra las variantes sudafricana y brasileña, pero no contra la variante británica (que carece de estas dos mutaciones).

 Se pueden predecir las variantes de escape contra los anticuerpos monoclonales usando cultivos de levadura marcada con un cromóforo y luego viendo en modelos experimentales cómo actúan. O en diferentes cultivos celulares, como en la figura

Por ejemplo, si usamos un solo MAb, en el COV2-2499 vemos que hay un 31 % de variables que escapan a la acción del anticuerpo. Si le sumamos el COV2-2091, hay un 0%  de variantes de escape. Usados individualmente serían 31 y 33 % de aparición de variables de escape.

En la actualidad, la FDA americana ha admitido como tratamiento de emergencia las siguientes combinaciones de anticuerpos monoclonales.

Bamlanivimab (o LY3819253®,  el  25 de junio del 2021 se paralizó su uso porque las variantes gamma y beta eran muy resistentes).

El bamlanivimab (LY-CoV555) fue ineficaz contra todos los COV y, por lo tanto, ya no se consideró para EUA. (7)

Casirivimab más Imdevimab.

Sotrovimab. Este MAb en realidad  fue descubierto en 2003 en un superviviente del SARS CoV 1, pero también bloquea en el epítopo la unión el CoV 2 al RBD.

La mayoría de los MAb terapéuticos potentes como monoterapia mostraron una abrogación completa o una actividad neutralizante reducida contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 que contienen las mutaciones E484K / Q o L452R.

Se ha usado un virus quimérico  utilizando un VSV (virus  de la estomatitis  vesicular;  VSV-eGFP-SARS-CoV-2-S), en el que la glicoproteína del VSV se reemplaza con la proteína S,  contra la dominio de unión al receptor (RBD) y se generaron  50 mutantes de escape diferentes. (14).

Cada mAb tiene un perfil de resistencia único, aunque muchos residuos compartían dentro de un epítopo del RBD. Algunas variantes (por ejemplo, S477N) son  resistentes a la neutralización por múltiples mAb, mientras que otras  escaparon a la neutralización por sueros convalecientes (siempre aparece la mutación E484 k).

Hubo una pérdida  total de la actividad protectora  con monoterapia con LY-CoV555 y la terapia de combinación LY-CoV555 y Y-CoV016 (16).

Esta preocupante  disminución de la actividad  neutralizante  se repite  en  la variante Wash SA-B.1.351 o variantes recombinantes con la mutación E484K, la citada  variante  Wash SA-B.1.351 o virus recombinantes que contienen mutaciones en las posiciones 484 (21)  y 501. (17).

Las mutaciones individuales que escapan a la unión de cada anticuerpo se combinan en los linajes circulantes B.1.351 y P.1 SARS-CoV-2 (E484K escapa a LY-CoV555, K417N / T escapa a LY-CoV016). Además, la mutación L452R en el linaje B.1.429 escapa a LY-CoV555. (18)

Los virus tienen una evolución darwiniana, compitiendo por determinados nichos ecológicos, en palabras del  Premio Nobel David Baltimore “tienen  poca recombinación genética, mejoran su adaptación  por mutaciones producidas por errores de su RNA polimerasa dependiente de RNA para combatir la llamada Triada de Ratchet, o acumulación de mutantes en especies no recombinantes, como los organismos asexuados” (25). En el caso del SARS-CoV2, hay una Exorribonucleasa 14, que ayuda a corregir los errores cometidos por la RNA polimerasa y que viene  codificada por la nsp 14, una de las proteínas de genoma viral.

METODOLOGIA

Los Ensayos Clínicos randomizados  revisados  se recogen en el  Anexo I.

Se incluyeron inicialmente 55 estudios, desestimándose 10 por incurrir en asociación de varios métodos (uso de plasma hiperinmune más células madre, Mab más plasma hiperinmune) y otros 7 por falta de estratificación de los datos, o valores de I2 con valores muy bajos de heterogeneidad expresados por el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) (6).

RESULTADOS.

De los 38 ensayos clínicos revisados, 21 incluían el uso de plasma hiperinmune de convalecientes (PHIC), 4 con bamlanivimab, 4 con casirivimab-imdevimab y 2 de bamlanivimab-etesevimab en    enfermos con COVID-19 leve.

En el grupo  casirivimab-imdevimab la (odds ratio (OR)  fue de 0,29 (IC del 95%: 0,17 a 0,47); diferencia de riesgo (DR) -4,2%; certeza moderada), para el bamlanivimab,  (OR 0,24 (0,06 a 0,86); DR -4,1%; certeza baja), con bamlanivimab-etesevimab, (OR 0,31 (0,11 a 0,81);; DR -3,8%; certeza baja) y con sotrovimab, (OR 0,17 ( 0,04 a 0,57); RD -4,8%; certeza baja).

 No se encontraron diferencias en pacientes con covid-19 grave o crítico, excepto casirivimab-imdevimab, que puede reducir la mortalidad en pacientes seronegativos.

En cuanto a la mortalidad a los 30 días, con Bamlanivimab / etesevimab (y comparado con placebo) no se produjo ninguna muerte, frente a las  diez acontecidas muertes en el grupo de placebo,  (RR 0,05; IC del 95%: 0,00 a 0,81).

Bamlanivimab / etesevimab puede disminuir el ingreso hospitalario el día 29 (RR 0,30; IC del 95%: 0,16 a 0,59), puede resultar en un ligero aumento en cualquier grado de efectos adversos (EA) (RR 1,15; IC del 95%: 0,83 a 1,59).

Casirivimab / imdevimab, comparado con placebo puede reducir los ingresos hospitalarios o muerte (2,4 g: RR 0,43; IC del 95%: 0,08 a 2,19; 8,0 g: RR 0, 21.

No se sabe si el sotrovimab tiene un efecto sobre la mortalidad (RR 0,33; IC del 95%: 0,01 a 8,18) y la necesidad de ventilación mecánica invasiva (VMI) o la muerte (RR 0,14; IC del 95%: 0,01 a 2,76).

El tratamiento con sotrovimab puede reducir el número de participantes con requerimiento de oxígeno (RR 0,11; IC del 95%: 0,02 a 0,45), ingreso hospitalario o muerte al día 30 (RR 0,14; IC del 95%: 0,04 a 0,48), EA grados 3-4 (RR 0,26; IC del 95%: 0,12 a 0,60),  (RR 0,27; IC del 95%: 0,12 a 0,63) y pueden tener poco o ningún efecto sobre cualquier grado de EA (RR 0,87; IC del 95%: 0,66 a 1,16).

 La comparación entre placebo y la asociación asociación el registro de carga viral en el día 11 fueron de 0,09 (IC del 95%, -0,35 a 0,52; P = 0,69) para 700 mg; -0,27 (IC del 95%, -0,71 a 0,16; p= 0,21) para 2800 mg; 0,31 (IC del 95%, -0,13 a 0,76; p= 0,16) para 7000 mg; y -0,57 (IC del 95%, -1,00 a -0,14; p = 0,01) para el tratamiento combinado, siendo estadísticamente significativo (4).

Esto llama la atención porque  con  bamlanivumab se han descrito  la ausencia de efectividad en monoterapia, por lo que no tiene objeto una autorización de uso  por emergencia.

Otro estudio con bamlanivimab y etesevimab (5) indica una reducción significativa del riesgo relativo (RRR) de hospitalización relacionada con COVID (al menos 24h de atención aguda) o muerte para los pacientes que fueron tratados en las porciones de fase 2 y fase 3 (Criterios Blaze) en comparación con pacientes que recibieron placebo.

En la porción de fase 2 de BLAZE-1, la reducción del riesgo absoluto (ARR) y RRR para toda la cohorte tratada con bamlanivimab y etesevimab (2800/2800; N = 112) fueron del 5% y 100%, respectivamente, en comparación con placebo, y el número necesario a tratar (NNT) fue 22.

Para la cohorte de pacientes de alto riesgo tratados con bamlanivimab y etesevimab (2800/2800; N = 38), la ARR y la RRR fueron del 9% y 100%, respectivamente, en comparación con placebo, y el NNT fue 11.

 En la parte de la fase 3 del ensayo BLAZE-1, el ARR y RRR para toda la cohorte de pacientes de alto riesgo tratados con bamlanivimab y etesevimab juntos (2800/2800 mg; N = 518) fueron del 5% y el 70%, respectivamente, en comparación con placebo, y el NNT fue de 21.

 Para los pacientes de alto riesgo tratados con bamlanivimab y etesevimab juntos (700/1400 mg; N = 511), la RRR fue del 87% en comparación con placebo. Estos datos apoyan la hipótesis de que la intervención temprana con bamlanivimab junto con etesevimab mejora en gran medida los resultados clínicos de los pacientes ambulatorios de alto riesgo.

Otro metaanálisis (6) mostró que la mortalidad general fue menor en el grupo bamlanivimab en comparación con el grupo control (OR = 0,27, IC del 95%: 0,15, 0,49, P <0,0001, I2 = 0%).

 Además, el tratamiento con bamlanivimab BAM se asoció con un menor riesgo de hospitalización (OR = 0,60, IC del 95%: 0,49 a 0,73, P <0,00001; I2 = 31%)  y el desarrollo de enfermedad grave por COVID-19 (OR = 0,43, IC del 95%: 0,23 a 0,81, P = 0,008; I2 = 0%).

 El bamlanivimab (LY-CoV555) fue ineficaz contra todos los COV y, por lo tanto, ya no tiene sentido su aprobación como (EUI) tratamiento de urgencia.

Bamlanivimab + etesevimab (10), casirivimab + imdevimab (11), y  sotrovimab (12) reducen el riesgo de hospitalización y mortalidad.

Uno de los ensayos clínicos con mejores resultados fue el Ensayo Clínico NCT04425629, donde la diferencia de medias de mínimos cuadrados (grupos de dosis de REGN-COV2 combinados frente al grupo de placebo) en el cambio medio ponderado en el tiempo en la carga viral desde el día 1 hasta el día 7 fue de -0,56 log10 copias por mililitro [IC] del 95%, -1,02 a -0,11) entre los pacientes con anticuerpos séricos negativos al inicio (26).

Todos estos resultados provenientes de meta estudios deben ser tomados con cautela porque los ensayos clínicos adicionales en curso se centrarán en evaluar el beneficio clínico de los anticuerpos neutralizantes en pacientes críticos, ya que los pacientes estudiados fueron COVId-19 moderado-leve.

Conclusiones.

La asociación casirivimab-imdevimab probablemente reduce la hospitalización.

 El plasma de convalecencia y otras intervenciones celulares no confieren ningún beneficio significativo, aumentando los problemas de coagulación debido a la reología elevada del plasma hiperinmune.

Destacan especialmente el SARS2-38 que actúa sobre el RBD y el LY-CoV1404 como monoterapia, que neutralizan de forma potente todos los COV del SARS-CoV.

Aunque las funciones antivirales de MAbs contra variantes emergentes rápidamente se están estudiando, es necesario centrarse en comprender el papel de la porción Fc de los MAbs para proporcionar protección contra SARS-CoV-2 y variantes emergentes.

Un estudio reciente demostró que los MAb terapéuticos con región Fc intacta redujeron la carga viral y la enfermedad pulmonar en modelos animales en comparación con los NAb sin funciones efectoras Fc (mutación LALA-PG), lo que permite la activación del C1q da como resultado la activación del complemento mediada por anticuerpos y la citotoxicidad dependiente del complemento.

Es necesario aquilatar y profundizar más en estos tratamientos, a día de hoy prácticamente inviables por su alto costo (20.000 euros).

Ver anexo

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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