Trastornos hipertensivos del embarazo y metformina; revisión de posibles beneficios
Autora principal: Silvia Castro Salazar
Vol. XVIII; nº 8; 373
Hypertensive disorders of pregnancy and metformin; review of possible benefits
Fecha de recepción: 02/04/2023
Fecha de aceptación: 24/04/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 8 Segunda quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 8; 373
Autores:
Silvia Castro Salazar (1), Mónica Ramírez Campos (2),
- Médico General, Universidad Latina de Costa Rica. Investigador independiente. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0826-185X
- Médico General, Universidad Latina de Costa Rica. Investigador independiente. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-4002-6764
Resumen
La preeclampsia (PE) es definida como el inicio de cifras tensionales altas posterior a las 20 semanas de embarazo, asociado a proteinuria. En su patogenia se ha relacionado con múltiples mecanismos de los cuales se ha evidenciado una invasión trofoblástica anómala y la interacción de múltiples factores inmunológicos, los cuales son de gran importancia y se han estudiado para encontrar posibles dianas terapéuticas para la prevención de la misma, debido a que constituye una importante causa de morbimortalidad materna.
La metformina ha sido estudiada en los últimos años para valorar el posible beneficio en la prevención de dicha enfermedad, sin embargo aunque ha tenido resultados beneficiosos en algunos estudios, aún no se considera un fármaco aprobado debido a que los ensayos no son concluyentes.
Palabras clave
Preeclampsia, Metformina, prevención y control, agentes antihipertensivos, aspirina.
Abstract
Preeclampsia (PE) is defined as the onset of high blood pressure readings after 20 weeks of pregnancy, associated with proteinuria. Its pathogenesis has been linked to multiple mechanisms, including abnormal trophoblastic invasion and the interaction of multiple immunological factors, which are of great importance and have been studied to find possible therapeutic targets for its prevention, as it constitutes an important cause of maternal morbidity and mortality. Metformin has been studied in recent years to assess its potential benefits in preventing this disease. Although it has had beneficial results in some studies, it is not yet considered an approved drug because the trials are inconclusive.
Keywords
Pre-eclampsia, Metformin, prevention and control, Antihypertensive Agents, aspirin.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Lista de abreviaturas
PE: preeclampsia, ERC: enfermedad renal crónica, AAS: ácido acetil salicílico, HTA: hipertensión arterial, VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular, PIGF: factor de crecimiento placentario.
Introducción
Los trastornos hipertensivos del embarazo, y en especial la preeclampsia, corresponde a una causa de morbilidad y mortalidad importante durante años. Se han desarrollado métodos bioquímicos y clínicos para su diagnóstico los cuales han sido beneficiosos, sin embargo, no se han logrado determinar estrategias de prevención eficaces, a excepción del uso de aspirina, que ha sido el único método preventivo aprobado para la preeclampsia temprana, la cual no ha mostrado beneficios para la PE tardía. Por esto, existe la necesidad de métodos preventivos para la PE de inicio temprano y tardío, tomando en cuenta que solo un 12% tiene un inicio temprano y la mayoría corresponde a una presentación de inicio tardío. Debido a esto surge gran interés en los posibles beneficios de la metformina en el embarazo como método preventivo para PE.
Discusión y revisión de literatura médica
Clasificación y definición de trastornos hipertensivos del embarazo
Hipertensión crónica previa a la gestación: HTA presente antes de las 20 semanas de gestación.
Hipertensión gestacional: hipertensión de nueva aparición posterior a las 20 semanas de gestación.
Hipertensión de bata blanca: presión arterial elevada en la consulta con presiones dentro de límites normales en la toma ambulatoria.
Hipertensión transitoria: detección de una única toma de presión arterial alterada, posiblemente influenciada por factores ambientales.
Hipertensión enmascarada: presión elevada en el domicilio y con valores normales en la consulta.
Preeclampsia (1).
Definición y epidemiología:
La preeclampsia (PE) se define por la presencia de presión alta con cifras mayores a 140/90 mmHg, en una mujer gestante que ha presentado cifras previas de presión arterial normales. La misma debe desarrollarse después de las 20 semanas, acompañado de proteinuria la cual se define como: mayor o igual a 300mg en una orina de 24 horas, o una relación proteína/creatinina mayor a 0.3mg/mmol. Si no se presenta proteinuria, pero hay signos de gravedad o daño a órgano blanco, también se podría confirmar dicho diagnóstico (2).
Los trastornos hipertensivos, forman parte de las principales complicaciones en el embarazo por lo tanto también es una importante causa de morbimortalidad materno-fetal. La preeclampsia es una de las principales causas de morbi-mortalidad materna, afecta al 2-8% de los embarazos. Su presentación es exclusiva del embarazo sin embargo posee una fuerte asociación con futuras enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad renal crónica y accidente cerebrovascular (3).
Factores de riesgo
En la tabla 1, se mencionan los factores de riesgo para el desarrollo de PE.
| Tabla 1. Factores de riesgo |
| – Historia previa de PE
– Enfermedad crónica previa (Diabetes, hipertensión arterial, ERC) – Sobrepeso u obesidad – Embarazo múltiple – Nuliparidad – Historia familiar de PE – Edad avanzada – Uso de técnicas de reproducción asistida |
Fuente: Phyllis August, MD, MPH, Baha M Sibai, MD. Preeclampsia: Clinical features and diagnosis. UpToDate: Charles J Lockwood (4).
Patogénesis
La fisiopatología exacta de la PE en la actualidad es desconocida, sin embargo, se ha asociado con múltiples factores de la interacción genética, ambiental y de la placentación anómala que producen dicho síndrome. Entre ellos se ha identificado un estado de marcada vasoconstricción debido a la disfunción del endotelio vascular. Se ha descrito una reducción de la perfusión útero-placentaria, dicho efecto parece estar relacionado con una invasión anómala del trofoblasto en las arterias espirales, este déficit en la perfusión y la isquemia placentaria constituyen la alteración principal (5).
Además posterior a esta invasión anómala por el trofoblasto se establece una circulación placentaria insuficiente que conlleva a una hipoxia placentaria. En etapas más avanzadas del embarazo cuando los requerimientos fetales aumentan y superan la capacidad de flujo sanguíneo placentario se evidencian las manifestaciones clínicas. En este punto la placenta libera a la circulación compuestos responsables del equilibrio angiogénico que causan la disfunción endotelial sistémica materna durante la segunda mitad de la gestación, entre ellos la tirosincinasa 1 (6).
Factores relacionados con el desarrollo de PE
Factores angiogénicos; destacan distintos factores implicados en la angiogénesis y remodelamiento de las arterias espirales uterinas entre ellos los más importantes son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) (7).
Factores anti-angiogénicos: intervienen en el inicio y desarrollo de la PE entre ellos el receptor soluble tipo tirosina cinasa 1 (sFlt-1) que se produce en respuesta a la hipoxia placentaria e inhibe la unión del PIGF y VEGF por lo tanto disminuye la angiogénesis placentaria. También se ha descrito la endoglina soluble que contribuye al desarrollo de la PE y sus niveles incrementan conforme avanza la edad gestacional (7).
A pesar de que existen múltiples biomarcadores que se pueden medir en el primer trimestre para la predilección de la PE, el único método recomendado de manera universal para evaluar dicho riesgo es una historia clínica detallada, valorando los factores de riesgo maternos.
Se recomienda hacer una medición de la presión arterial de rutina a todas las mujeres embarazadas ya que todas corren riesgo de tener PE (8).
Riesgos fetales y maternos asociados a PE
Algunos fetos de madres con preeclampsia podrían desarrollar restricción del crecimiento intrauterino, esto debido a la placentación inadecuada, generalmente en la PE de inicio temprano. También puede asociar oligohidramnios, desprendimiento de placenta (5). También asocia riesgo de parto prematuro, como resultado de esto aumenta la morbimortalidad perinatal especialmente cuando el inicio es antes de las 34 semanas. La PE de inicio tardío generalmente no afecta el crecimiento fetal (4).
La repercusion organica de PE en la madre es variada, incluye proteinuria, insuficiencia renal aguda, disfunción hepática, hemólisis, trombocitopenia, convulsiones (eclampsia), ictus y hasta la muerte materna (9).
Metformina y Embarazo
La metformina se utiliza para el tratamiento de diabetes gestacional y se ha sugerido para la prevención de preeclampsia. Pertenece a la clase de fármacos antidiabéticos biguanidas (10). Su mecanismo de acción incluye la inhibición de la gluconeogénesis hepática, aumenta la sensibilidad de tejidos periféricos a insulina y genera una reducción de la absorción de glucosa gastrointestinal (9). Agregando a su acción la Metformina también puede mitigar la disfunción endotelial, mejora la vasodilatación de las arterias omentales e induce la angiogénesis (11).
Al ser una causa importante de morbi-mortalidad materna se han asociado diversos estudios para predecir el desarrollo de la enfermedad utilizando biomarcadores y factores maternos en el primer trimestre. Esta detección temprana ha sido de gran utilidad para la investigación y utilización de medidas preventivas entre ellas; la aspirina que hasta el momento es el único fármaco aprobado con dicha función (12).
En diversos estudios se ha demostrado que la metformina ha generado impacto en la reducción de los niveles solubles de tirosin kinasa 1 fms-like, que se correlaciona con la edad gestacional de inicio y la gravedad de la preeclampsia. También se sugiere que podría prevenir la PE ya que mejora la función cardiovascular y limita el aumento de peso durante la gestación (12).
En dichos ensayos realizados con mujeres obesas y con DMG se evidenció que el uso de metformina está asociado con una reducción del riesgo de trastornos hipertensivos en el embarazo comparado con la insulina y cualquier otro tratamiento o placebo. La mayoría de estudios recientemente reportó una reducción no significativa del riesgo de preeclampsia en mujeres con DMG usando metformina, pero sí demostraron una significativa disminución de riesgo de Hipertensión gestacional (12).
Actualmente no se considera un tratamiento aprobado para la prevención de la PE debido a que la mayoría de estudios no han sido concluyentes debido a la heterogeneidad clínica y que aún no se ha realizado un ensayo aleatorio que investigue dichos efectos de la metformina en la preeclampsia como resultado primario, sin embargo podría demostrar un gran impacto en dicha enfermedad (12).
Efectos secundarios
La mayoría de efectos secundarios que se han documentado son de tipo gastrointestinal, tales como; náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito en aproximadamente 25% de las pacientes (10). La metformina atraviesa libremente placenta, sin embargo el feto metaboliza en una cantidad muy reducida, por lo que no se ha evidenciado teratogenicidad o efectos adversos fetales o neonatales (12).
Otras terapias:
Aspirina: las pacientes con alto riesgo de desarrollo de PE se benefician de dosis de 100mg al día desde el diagnóstico hasta las 36 semanas. Actualmente es la única medicación recomendada para la prevención de preeclampsia, se han observado mayores beneficios si su uso se inicia antes de la semana 16 de gestación. Se ha asociado a síntomas gastrointestinales, sin embargo no hay evidencia de que aumente el riesgo de sangrado materno. Además reduce el re riesgo de restricción de crecimiento uterino fetal, partos prematuros y cesárea (1, 8, 13, 14).
Vitamina C: no ha demostrado reducir el riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos relacionados con el embarazo (15).
Estatinas: especialmente pravastatina, se estudia su uso como tratamiento preventivo de PE, su acciones pleiotrópicas producen mayor invasión trofoblástica y un mejor flujo sanguíneo placentario, efectos antiinflamatorios y antioxidantes además de protección endometrial y efectos anticoagulantes (9).
Actividad física y limitación de aumento de peso en gestación: ha demostrado disminuir la incidencia de trastornos hipertensivos del embarazo, debido a que mejora la función cardiovascular (12).
Calcio: la administración se recomienda a pacientes con ingesta baja de calcio, a dosis de 1 gramo al día, podría reducir el riesgo de PE y de parto pretérmino, sin embargo se necesitan más estudios para fortalecer dicha recomendación (9).
Conclusiones
Los trastornos hipertensivos del embarazo son una causa importante de morbilidad y mortalidad por lo que su prevención es de suma importancia. Actualmente el único tratamiento aprobado para la prevención de preeclampsia en pacientes de alto riesgo es la aspirina. Sin embargo en diversos estudios la metformina ha demostrado tener potencial para formar parte del tratamiento preventivo, pero los ensayos realizados no son concluyentes, su estudio y evaluación deberían ser priorizadas debido a que podría provocar un gran impacto en dichas pacientes.
Referencias
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