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Miastenia gravis

Miastenia gravis

Autora principal: Dra. Dallana Fernández Paniagua

Vol. XV; nº 15; 777

Myasthenia gravis

Fecha de recepción: 07/07/2020

Fecha de aceptación: 29/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 15 –  Primera quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 15; 777

Autores:

1Dra. Dallana Fernández Paniagua

Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica

2Dra. Joselyn Valdés Esquivel

Investigadora independiente, Cartago, Costa Rica

3Dra. Pamela Valverde Madriz

Investigadora independiente, San José, Costa Rica

4Dra. Melany Vásquez Solís

Investigadora independiente, San José, Costa Rica

5Dr. Marco Carballo Badilla

Investigador independiente, San José, Costa Rica

1Médico general, graduada de Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José, Costa Rica, médico investigadora independiente

2Médico general, graduada de Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José, Costa Rica, médico investigadora independiente

3Médico general, graduada de Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), San José, Costa Rica, médico investigadora independiente

4Médico general, graduada de Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), Heredia, Costa Rica, médico investigadora independiente

5Médico general, graduado de Universidad de Costa Rica (UCR), San José, Costa Rica, médico investigador independiente

Resumen: La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos y que afecta la unión neuromuscular. El bloqueo neuromuscular causa síntomas y signos clásicos como fatiga y debilidad muscular. Se clasifica según edad de inicio en neonatal transitoria, síndromes miasténicos congénitos, juvenil y del adulto. Es común la asociación con otras enfermedades autoinmunes, principalmente patología tiroidea. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica de la debilidad muscular y se confirma mediante pruebas farmacológicas, inmunológicas y neurofisiológicas. El tratamiento pretende evitar los síntomas y eliminar la incapacidad funcional. Dentro de las opciones terapéuticas disponibles para miastenia gravis son inhibidores de acetilcolinesterasa, inmunosupresores, inmunomoduladores y la cirugía.

Palabras clave: Miastenia gravis, autoinmunidad, acetilcolina, debilidad muscular, fatiga muscular.

Abstract: Myasthenia gravis is an autoimmune disease mediated by autoantibodies that affected the neuromuscular junction. Neuromuscular blockage causes the classic symptoms and signs such as fatigue and muscle weakness. It is classified according to the age of onset in transient neonatal, myasthenic congenital syndrome, juvenile and adult. Association with other autoimmune diseases are common, mainly thyroid pathology. The diagnosis is based on the clinical suspicion of muscle weakness and is confirmed by pharmacological, immunological and neurophysiological tests. The goal of treatment is to avoids symptoms and eliminates functional disability. Some the therapeutic options available for myasthenia gravis are acetylcholinesterase inhibitors, immunosuppressants, immunomodulators, and surgery.

Keywords: Myasthenia gravis, autoimmunity, acetylcholine, muscle weakness y muscle fatigue.

INTRODUCCIÓN

Miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune, que se debe a la producción de anticuerpos (AC) que se unen a los receptores de acetilcolina (RACh) o a moléculas funcionalmente relacionadas en la membrana postsináptica, generando un bloqueo de la placa mioneural. Esta afectación neuromuscular suele tener un curso fluctuante de fatigabilidad y debilidad muscular de predominio proximal, ya sea localizada o generalizada. La enfermedad casi siempre afecta los músculos oculares, por lo que, es usual que los pacientes presenten diplopía y ptosis. Sin embargo, la debilidad muscular puede ser tan grave que logre afectar los músculos de la respiración como el diafragma, músculos intercostales y los músculos de la vía aérea; en donde el paciente presente una crisis miasténica, que requiera intubación endotraqueal y ventilación mecánica asistida (VMA). Se han identificado factores ambientales que contribuyen al desarrollo y exacerbación de la enfermedad; tales como fármacos y patógenos. Asimismo, existe un componente hereditario y genético en MG, lo permite a asociar otras entidades clínicas autoinmunes como enfermedad de la tiroides, lupus eritematoso sistémico, entre otros (1–3).

Dependiendo de la edad de presentación se puede clasificar en miastenia neonatal transitoria, MG juvenil y MG del adulto, el cual se subdivide en categorías según los anticuerpos, la patología tímica y la edad de inicio. El diagnóstico de MG se basa en la sospecha clínica, por lo que se requiere de una adecuada historia clínica y un exhaustivo examen neurológico. Así como de pruebas de anticuerpos positivas, pruebas neurofisiológicas y pruebas farmacológicas con edrofonio (1). También puede ser necesario realizar estudios de imágenes. El propósito del tratamiento en la MG es llegar al estado de mínima manifestación clínica, por lo tanto, el manejo debe ser individualizado para cada paciente. Se requieren de medidas preventivas, tratamiento farmacológico sintomático, inmunoterapia, recambio plasmático terapéutico, inmunoglobulinas, e incluso manejo quirúrgico para lograr el objetivo (3). El motivo de esta revisión bibliográfica es exponer las generalidades de la Miastenia gravis, su clasificación, diagnóstico, diagnósticos diferenciales y opciones de tratamiento actuales y más utilizados, ya que es una enfermedad que genera un impacto real en la vida de quienes la padecen.

METODOLOGÍA

Para la realización de esta revisión bibliográfica, se realizó una búsqueda de artículos con los términos: “Miastenia gravis”, “Manejo de Miastenia gravis”, “Pruebas diagnósticas en Miastenia gravis”. Tanto en inglés como en español, se utilizó bases de datos tales como MedLine, PubMed, Ebsco; y buscadores en línea como Google Académico. Posteriormente se seleccionaron artículos con contenido general sobre la patología, y se excluyeron los de contenido específico molecular y genético ya que la intención de la revisión es indagar en conceptos básicos y tratamientos más utilizados con eficacia comprobada. Además, se filtró la búsqueda con el fin de obtener artículos menores a cinco años de antigüedad. No se realizaron restricciones respecto al tipo de estudios.

EPIDEMIOLOGÍA

La MG se considera una enfermedad poco frecuente y representa la mayoría de enfermedades que afecta a la unión neuromuscular; con una incidencia anual de 8 a 10 casos por 1 millón de personas y una prevalencia de 150 a 250 casos por millón (1). Esta patología puede presentarse a cualquier edad, sin embargo se conocen dos picos de máxima manifestación; para el género femenino entre 20-40 años, y un segundo pico, en la sexta y sétima década de vida en los hombres (2). El 15% MG neonatal afecta a niños de madres miasténicas (3). Las crisis miasténicas se presentan en un 15-30% de los pacientes con MG principalmente en los primeros 2-3 años del diagnóstico. Estos episodios pueden ocurrir en cualquier momento de la vida y suelen ser exacerbados por el embazo, fármacos, procedimientos quirúrgicos, fiebre e infecciones (4). Según varios estudios, aproximadamente un 20% de los pacientes lograron remisión clínica espontánea de 5 años de duración. Además, se sugiere que en mujeres, con síntomas de inicio temprano antes de los 40 años e hiperplasia tímica asocian mayor remisión espontánea estable. Aún así, la mortalidad y morbilidad de MG son más altas en los primeros años de la enfermedad  (5).

PATOGENIA

El impulso nervioso se origina en la terminación presináptica con la liberación secundaria de acetilcolina en la hendidura sináptica. Posteriormente, la acetilcolina (ACh) se une al RACh que se encuentran agregado en las criptas de la membrana postsináptica en la unión neuromuscular. Esta agregación requiere la unión de la proteína derivada de la motoneurona agrin a la lipoproteína de baja densidad relacionada con el receptor de proteína 4 (LRP4); lo que activa la tirosina quinasa músculo específico (MuSK); y de esta forma, se inicia el mecanismo de contracción muscular. Luego, tras la unión de ACh a su respectivo receptor, se hidroliza gracias a la acción de la enzima acetilcolinesterasa (6).

La MG es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos. El principal defecto observado en esta patología son los AC contra los RACh, que conlleva a la disminución del número de receptores por medio de tres mecanismos. Dentro de los mecanismos se incluyen el bloqueo de la unión de ACh con su receptor o inhibición de la apertura de canales iónicos, la formación de complejos de ataque de membrana y por último, por medio del incremento de la endocitosis y la degradación postsináptica. Este bloqueo en la transmisión neuromuscular da una disregulación de la función muscular normal que lleva a producir los síntomas y signos clásicos de MG (fatiga y debilidad muscular) (3).

Los linfocitos T en el timo estimulan a los linfocitos B, que consecuentemente aumentan la secreción de AC contra RACh. Se han encontrado estos AC en hiperplasias tímicas y timomas (2). Del 10-15% de los pacientes con MG tienen timoma; el 30% de los pacientes con timoma desarrollan MG; y el 70% con MG generalizada presentan hiperplasia tímica. Por lo que, en ciertos casos la enfermedad puede remitir posterior a la realización de una timectomía (6).

Los AC contra RACh se encuentran aproximadamente en el 80% de los pacientes con MG. Los subtipos de AC son IgG3 (AC específico de los RACh) e IgG1 (generador de la fijación del complemento). Por otro lado, el 12-26% de los pacientes con MG generalizada tiene AC anti-RACh negativos. Existen otros AC en la  MG como los AC anti-MuSK tipo IgG4, AC anti-LRP4 tipo IgG1 y AC contra agrin. Los AC anti-MuSK  bloquean la transmisión neuromuscular interfiriendo en la interacción de LRP4/MuSK; mientras que los AC anti- LRP4 activan el complemento y bloquean la señalización del complejo agrin/LRP4/MuSK desestabilizando la unión neuromuscular y la interacción de ACh a su receptor (4,7). La patología en timo es infrecuente en aquellos con AC anti-MuSK y anti-LRP4 (6).

Existen factores ambientales que han demostrado desarrollar MG, como el uso de fármacos (interferón beta 1a y D-penicilamina) e infecciones. Se ha evidenciado la asociación entre patología tímica e infecciones virales, como virus de Ebstein Barr, citomeaglovirus y virus del Nilo; que pueden desencadenar síntomas miasténicos. Asimismo, se ha esclarecido la influencia genética debido a la identificación de antígenos leucocitarios en MG como HLA-DR3, HLA-DR2, HLA-B7. Aproximadamente, el 3-5% de los pacientes con MG tiene un familiar que padece MG o presenta otra patología autoinmune distinta (4).

CLASIFICACIÓN

La MG se puede clasificar según la edad de inicio. En la población pediátrica, se incluye la miastenia neonatal transitoria, los síndromes miasténicos congénitos y MG juvenil. Ahora bien, la clasificación en adultos depende de la edad, positividad de AC y patología de timo (Tabla 1). La determinación del subtipo influencia la terapia a seguir y el pronóstico del paciente.

Tabla 1. Clasificación de Miastenia gravis según anticuerpos, edad de inicio y estado de timo
Subtipos Anticuerpos Edad Timo Beneficio de timectomía
MG inicio temprano Anti-RACh <50 años Hiperplasia Probado
MG inicio tardío Anti-RACh >50 años Atrofia Probable
MG con timoma Anti-RACh Cualquiera Timoma Probado
MG anti-MuSK Anti-MuSK Cualquiera Normal No
MG anti-LRP4 Anti-LRP4 Cualquiera Normal No
MG seronegativa Ninguno Cualquiera Variable No
MG ocular 50% Anti-RACh Cualquiera Variable No

Modificado de: Moris G. Miastenia gravis y trastornos relacionados con la unión neuromuscular. Medicine. 2019; 12(76): 4471

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La MG se caracteriza por presentar un curso fluctuante de debilidad muscular indolora asociado a fatigabilidad de cualquier músculo, con predominio proximal, que empeora con la actividad y mejora con el reposo y el frio. Es usual que los paciente refieran que la debilidad empeora a lo largo del día. Asimismo, las infecciones, fiebre, agotamiento físico y emocional agravan la sintomatología. Los músculos oculares son los más frecuentemente afectados, por lo que es usual encontrar diplopía y ptosis palpebral (8). Otros pacientes inician manifestando debilidad de miembros inferiores; y un porcentaje mucho menor aqueja disfagia, disartria, dificultad para masticar y flexionar el cuello e insuficiencia respiratoria como síntoma principal. Inicialmente, la debilidad abarca un grupo muscular específico, sin embargo, puede progresar hasta ser generalizado (6).

MG ocular

La mayoría de los pacientes con MG desarrolla clínica ocular en algún momento de la enfermedad. Solamente el 15-25% de todos los pacientes con MG presentan el subtipo ocular, la cual es más frecuente en hombres que en mujeres. Se define MG ocular a la debilidad aislada de los músculos elevador del párpado, orbicular del ojo y oculomotor; lo cual se manifiesta con ptosis palpebral (unilateral o bilateral y alternante) y diplopía; además de dificultad para cerrar los ojos (9). Del 10 al 14% de los casos logran remisión espontánea sin tratamiento. La enfermedad permanecerá enfocada en la musculatura ocular y no generalizará en el 90% de los pacientes que presentan solamente clínica ocular durante 2 años desde el inicio de los síntomas. (1). Con respecto a los anticuerpos que presentan este grupo de pacientes, solo el 50% de los pacientes con MG tienen AC anti-RACh (10). Entre mayor sean los niveles de anticuerpos anti-RACh, mayor la progresión a la forma generalizada. En la MG ocular también se pueden encontrar AC anti-LPR4, pero no anti-MuSK (9).

MG generalizada

Si a la afectación de músculos oculares se le añade la alteración de las funciones bulbares, debilidad de las extremidades y los músculos respiratorios, es un caso de MG generalizada. Los pacientes con MG generalizada pueden presentar pérdida de expresión facial, disfagia, disartria (mayor dificultad con líquidos que sólidos), regurgitación nasal, fatiga para masticar, hablar, voz nasal, debilidad cervical (“cabeza caída”), disnea, ortopnea, entre otros. Asimismo, la debilidad de los miembros es simétrica de predominio proximal, el cual puede no ser evidente para el paciente, sin embargo es claro a la exploración física. Las extremidades superiores se afectan con mayor frecuencia que las inferiores, estas últimas se debilitan posteriormente. Los pacientes suelen manifestar dificultad para ciertas actividades básicas de la vida diaria como peinarse el pelo, cepillarse los dientes, subir y bajar escaleras, etc (8). Todos estos síntomas pueden aparecer en MG generalizada de inicio temprano o tardío. En casos raros se presenta debilidad distal de las extremidades, como los músculos extensores de las manos, dando “mano miasténica” como único signo (6).

Otros subtipos de MG

Las mujeres tienen predilección por MG con AC anti-MuSK positivos, la cual inicia en la cuarta década de la vida. Unos pacientes presentan sintomatología más grave que MG generalizada con AC anti-RACh; otros manifiestan debilidad ocular y bulbar importante; y otro grupo de se caracteriza por debilidad cervical, en hombros y músculos respiratorios pero sin afectación ocular. Estos pacientes pueden desarrollar insuficiencia respiratoria que se caracteriza por ser refractaria a terapia inmunosupresora. En las mujeres también predomina la MG con AC anti-LRP4 sin embargo, son formas más leves de la enfermedad (10).

Crisis miasténica

Las crisis miasténicas son episodios de exacerbación sintomática que amenazan la vida del paciente, las cuales cursan con debilidad bulbar grave produciendo disfagia significativa y dificultad respiratoria de rápida progresión por lo que requiere de atención óptima y oportuna en una unidad de cuidados intensivos con personal experto (8). Las crisis pueden aparecen en cualquier momento de la enfermedad, pero suelen ocurrir en los primero años del diagnostico. Están desencadenadas por diferentes factores (infecciones, fármacos, embarazo, traumatismos, estrés, clima caliente, hipertiroidismo), sin embargo, no siempre se logra determinar la causa que produjo el evento. Algunos fármacos que se asocian al empeoramiento de MG son: macrólidos, flouroquinolonas, aminoglucósidos, tóxina botulínica, esteroides, quinina, procainamida, interferón alfa, D-penicilamina, fenitoína, carbamazepina, clorpromazina, benzodiacepinas, beta bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, succinilcolina, entre otros. Por lo tanto, es importante tener mucha cautela con los medicamentos nuevos que se van a prescribir en estos pacientes, ya que puede ocasionar un evento muy grave con un desenlace desfavorable (4).

PATOLOGIAS ASOCIADAS

Los pacientes diagnosticados con MG deben ser sometidos a evaluaciones que permitan determinar la existencia de patología tímica, debido la gran relación que hay entre ambas entidades. La alteración del timo más comúnmente observada en pacientes con MG es la hiperplasia, seguida por la presencia de timoma. Por lo tanto, es necesario realizar estudios de imagen con el objetivo de tomar la decisión terapéutica correcta (1,6).

Debido a que la MG es una enfermedad autoinmune, hay una estrecha asociación con otras enfermedades autoinmunes que deben ser consideradas al momento del diagnóstico de la MG y aún más en aquellos con hiperplasia tímica, con el fin de dar un abordaje integral al paciente. El 10% de los pacientes con MG presentan patología tiroidea autoinmune, entre ellas el hipertiroidismo secundario a Enfermedad de Graves (6). En pacientes con MG ocular, la enfermedad tiroidea es sumamente común. Es necesario realizar estudios de la función tiroidea con el fin de dar un manejo óptimo, y controlar las comorbilidades para evitar exacerbaciones. También es frecuente encontrar otras entidades clínicas como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, encefalitis autoinmune, neuromielitis óptica, esclerosis lateral amniotrófica, miocarditis, vitíligo, pénfigo, entre otras (1).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de MG se basa en la sospecha clínica, donde se lleve a cabo una historia clínica amplia y un examen físico completo, con énfasis en la exploración neurológica. Se deben realizar maniobras que comprueben la fatigabilidad del paciente. Posteriormente, se confirma el diagnóstico mediante pruebas farmacológicas, inmunológicas y neurofisiológicas (1).

Existen distintas formas de evidenciar la fatiga muscular en el consultorio. Se le solicita al paciente que mantenga la mirada hacia arriba por 30 a 60 segundos; si la ptosis se acentúa se comprueba el agotamiento del párpado. La debilidad de miembros superiores se puede observar cuando al pedirle al paciente que realice una abducción de los miembros por 2 minutos, no puede elevar los brazos. En el caso de que las extremidades inferiores, el sujeto no será capaz de mantener los miembros elevados en decúbito dorsal por 90 segundos. También se le puede solicitar que se levante 20 veces de la silla sin usar los brazos y manifestará fatiga después de varios intentos. Otra forma útil es solicitar que cuente hasta 50 en voz alta y habrá acentuación de la disartria o disfonía (4).

La prueba del hielo es una herramienta muy útil en la exploración física (10). El mecanismo del efecto del frío sobre el párpado consiste en la reducción de la acción de acetilcolinesterasa, para aumentar la disponibilidad de ACh y generar la despolarización de la placa (2,6). La prueba del frio tiene una sensibilidad de 96% y especificidad de 88% (4).

Con respecto a las pruebas farmacológicas, se cuenta con la prueba de edrofonio. El edrofonio es un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) que permite mayor disponibilidad de ACh. La prueba tiene una sensibilidad de 71 a 95% en MG generalizada, pero puede estar negativa en MG anti-MuSK; por lo que un resultado negativo no descarta MG (7). Actualmente está en desuso por sus posibles efectos adversos (11).

La determinación de anticuerpos tales como anti-RACh, anti-MuSK y anti-LRP4, son las pruebas diagnósticas más específicas. Los AC anti-RACh es el que esta elevado con mayor frecuencia (50% de casos MG ocular y 85% de MG generalizada). Los niveles de AC en suero no correlacionan con la gravedad de la enfermedad, ni mejoría de síntomas con o sin tratamiento. En el caso de los pacientes seronegativos para anti-RACh, se puede determinar AC anti-MuSK y AC anti-LRP4. Un pequeño grupo de pacientes con las serologías negativas, suelen tener compromiso solamente ocular y una mejor respuesta al tratamiento (6).

Por último, están disponibles pruebas neurofisiológicas para confirmar el diagnostico, las cuales son la estimulación nerviosa repetitiva y la electromiografía de fibra única.

La estimulación repetitiva del nervio consiste en la aplicación de un estimulo en al menos dos nervios motores (uno distal y uno proximal) con frecuencias de 2-5Hz por 5 segundos (10). La prueba se considera positiva si se produce una disminución de la amplitud del potencial de placa terminal en 10%. Tiene una sensibilidad de 53-100% para MG generalizada y 10-17% para MG ocular. La otra prueba neurofisiológica es la electromiografía de fibra única consta del registro del potencial de acción de una solo fibra muscular. Tiene una sensibilidad de 82-99%. Ambos exámenes son útiles en casos en donde los anticuerpos en suero son negativos; sin embargo, no son pruebas especificas para MG (9,10).

Como parte del abordaje inicial, es importante realizar estudios de imagen de mediastino para la detección de patología tímica que aportando información para el plan terapéutico a seguir, mediante tomografía computarizada de tórax con medio de contraste o resonancia magnética (4).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Algunos de los diagnósticos diferenciales para la MG que deben ser tomados en cuenta dependiendo de la clínica del paciente son síndromes miasténicos congénitos, síndrome de Lambert-Eaton, tumores intracraneales, depresión, botulismo, enfermedad de Graves, dehiscencia del elevador del párpado, blefaroespasmo, neuropatía craneal diabética, síndrome de Horner, oftalmoplegía externa progresiva, distrofia muscular, esclerosis lateral amniotrófica, etc (8).

TRATAMIENTO

Una vez confirmado el diagnóstico se debe proceder a seleccionar la terapia más adecuada de forma individualizada según las manifestaciones clínicas, los hallazgos en timo y los anticuerpos del paciente. El objetivo del tratamiento en la MG es lograr alcanzar un estado en donde el paciente no presente sintomatología o no manifieste limitación funcional para la vida diaria, a pesar de la debilidad. Es importante dar un abordaje integral al paciente donde se incluyan medidas preventivas para evitar complicaciones como crisis miasténicas. Debe tener conocimiento de los medicamentos que tiene contraindicados para MG. Las opciones terapéuticas disponibles para MG son inhibidores de acetilcolinesterasa, inmunosupresores, inmunomoduladores y cirugía (12,13).

Inhibidores de acetilcolinesterasa

Los AChEI son la primera línea de tratamiento en MG. La piridostigmina es el AChEI sintético más utilizado para el tratamiento inicial de síntomas leves a moderados en MG, que retrasa la hidrolisis de ACh para aumentar su interacción con los RACh. Típicamente se inicia con una dosis de 60mg cada 6 horas; con inicio de acción de 15-30min y una duración de 3-4horas (13). También existen opciones del medicamento de liberación prolongada que se pueden administrar antes de dormir en los pacientes que se despiertan con debilidad. En pacientes con tratamiento inmunosupresor sin sintomatología en un momento determinado se puede discontinuar el AChEI y reiniciar en caso de reaparición de los mismos. Entre los efectos adversos más comunes se encuentran nauseas, diarrea, calambres, sudoración y sialorrea. Los AChEI están relativamente contraindicados en las crisis miasténicas ya que puede dificultar el manejo de la vía aérea por la broncorrea. En dosis muy elevadas se pueden producir crisis colinérgicas, sin embargo, usualmente no se llega a dosis tan altas. Los individuos con MG AC anti-RACh tienen mejor respuesta con AChEI, que los anti-MuSK (10). En MG ocular no hay una respuesta completa con estos fármacos, ya que si hay mejoría de ptosis, pero no de la diplopía. Por el contrario, los casos de MG juvenil tienen excelente respuesta. Otros AChEI son neostigmina y ambenonium pero menos efectivos (1).

Corticoides

En casos de MG que no mejora adecuadamente con AChEI se recomienda el uso de esteroides a altas dosis por unos meses seguido de bajas dosis usualmente por unos años, como tratamiento inmunosupresivo de primera línea (11). Representan una terapia excelente en la mayoría de los casos con un 80% de remisión o marcada mejoría. La mejoría clínica máxima se da en los primeros 6 meses. La dosis máxima de prednisona es 1-1,5mg/kg/día o no más de 100mg en días alternos para MG generalizada. Se debe iniciar en dosis bajas e ir aumentando progresivamente y mantener por 2-3 meses hasta lograr el estado de mínimos síntomas y luego se disminuye hasta alcanzar la dosis mínima efectiva (usualmente 10-40mg en días alternos) (1). Suele ocurrir un empeoramiento de la debilidad en los primeros 4-10 días de iniciado el corticoide, sin embargo, es transitoria. La resistencia de la respuesta a los esteroides no esta influenciada por la severidad de la MG, sino por la respuesta del medicamento en el individuo especifico. Los efectos adversos son ampliamente conocidos como hiperglicemia, osteoporosis, aumento de peso, catarata, glaucoma, hipertensión, diabetes, alteraciones neuropsiquiatricas, úlceras gástricas. El paciente debe recibir consejería nutricional, tener esquema de inmunizaciones al día, monitorizar por tuberculosis y recibir suplementos de calcio y vitamina C. Existe evidencia que el uso de esteroides disminuye el riesgo de progresión a MG generalizada en MG ocular, además mejora la ptosis y diplopía. En pacientes con diabetes o hipertensión se recomienda la toma del esteroide diario para evitar alteraciones de su enfermedad (13).

Azatioprina

La azatioprina es un antimetabolito de la síntesis de purinas que inhibe la formación de ADN y ARN, la replicación celular y la función linfocítica (1). Es un fármaco inmunosupresor ampliamente utilizado en MG (primera línea de tratamiento). Se suele usar en MG generalizada en tratamiento con esteroides que persisten sintomáticos, en pacientes con contraindicaciones relativas a los esteroides o en quienes presentaron efectos adversos severos con corticoides. La dosis meta de azatioprina es 2-3mg/kg/día, que se inicia con dosis de 50mg al día y se aumenta 50mg cada 2-4 semanas. Se recomienda realizar biometría hemática, electrolitos en sangre, pruebas de función hepática mientras se alcanza la dosis de mantenimiento. En casos de observar alguna alteración en los laboratorios se debe disminuir la dosis o suspender el medicamento. Usualmente es bien tolerada por los pacientes, en comparación con los esteroides. Permite reducir o incluso retirar el uso de esteroides. Su efecto en la mejoría de la debilidad se evidencia en varios meses por lo que debe recibir otros inmunosupresores durante ese tiempo. Tiene efectos hepatotóxicos, produce miolosupresión y potencial teratogénico (11). Los efectos adversos más comunes que manifiestan los usuarios son síntomas pseudogripales y alteraciones gastrointestinales, que ocurren en las primeras 2 semanas de inicio del medicamento. Puede producir hiperqueratosis cutánea y cáncer de piel (13). También es conveniente determinar la actividad de enzima tiopurina metiltransferasa para evitar reacciones adversas severas por toxicidad de azatioprina. En casos de MG que no tienen una buena respuesta o poca tolerancia a la azatioprina se han utilizado otros inmunosupresores como tacrolimus, micofenolato, ciclosporina, metrotexate y ciclofosfamida (10).

Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal directo contra proteína de superficie celular CD20 de las células B que produce disminución de linfocitos B. Esta indicado en MG con AC anti-MuSK (segunda línea), MG generalizada refractaria a tratamiento con otros inmunosupresores combinados. Ha demostrado tener resultados muy favorables en MG con AC anti-MuSK, enfermedad no tan progresivamente severa y una edad joven al inicio del tratamiento (12). La dosis comúnmente utilizada son dos dosis de 1g separadas por dos semanas; aunque no hay dosis ni número de infusiones estándar establecida. La administración de rituximab requiere una unidad de infusión con personal experto ante reacciones adversas, tales como hipersensibilidad, síndrome de liberación de citoquinas, disnea, broncoespasmo. Puede ocasionar trombocitopenia y leucoencefalopatía progresiva. Es necesario monitorizar con hemoleucograma, examen de orina y pruebas de función hepática y renal (8).

Inmunoglobulina intravenosa (IGIV)

La IGIV es una opción rápida y efectiva de tratamiento que se usa en casos de debilidad que amenaza la vida o por manifestaciones que comprometen las actividades diarias; porque intervienen en a inmunidad humoral y celular al lograr competir con los AC e inhibir los depósitos del complemento (8). La dosis de IGIV es de 2g/kg en 2-5dias, dependiendo de la tolerancia del paciente. Ha demostrado disminuir el tiempo de VMA durante las crisis. Además, la IGIV pueden ser útiles previo a la cirugía. Puede presentarse cefalea, síntomas pseudogripales, urticaria, petequias, reacción anafiláctica, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares (11).

Recambio plasmático terapéutico

La acción de la plasmaféresis o recambio plasmático terapéutico es eliminar los componentes no celulares (AC) de la sangre mediante un centrifugado. Es ampliamente utilizado durante las crisis miasténicas; al igual que la IGIV, cuyo efecto es notable al tercer día. También ha logrado dar resultados positivos durante el inicio de la terapia inmunosupresora y previa a la timectomía. Se prefiere en casos de MG seronegativa y MG con AC anti-MuSK. Se lleva a cabo mediante 5-6 intercambios de 2-3L. Las complicaciones más frecuentes son las infecciones y la trombosis por el uso de catéteres IV (8,11).

Timectomía

Los pacientes con MG con timoma deben someterse a timectomía, independientemente de los AC séricos; sin embargo, los síntomas puede que no mejoren. La evidencia sustenta que la timectomía es una terapia de primera línea en pacientes con MG generalizada con AC anti-RACh sin timoma, ya que mejora las manifestaciones clínicas, permite disminuir la dosis y duración de inmunosupresores, disminuye la admisión por crisis miasténicas (11). Por el contrario, no esta indicada en MG ocular ni MG generalizada con AC anti-MuSK o AC anti-LRP4. Se requiere una valoración quirúrgica previa y que el paciente este estable neurológicamente porque la cirugía puede exacerbar la debilidad. En caso de persistencia de síntomas bulbares, respiratorios o de extremidades se debe realizar plasmaferesis previamente. Los pacientes que no son candidatos a timectomía por alto riesgo quirúrgico pueden recibir radioterapia. Los efectos de la timectomía se pueden observar en 4 meses (8). Clásicamente se realiza un abordaje tranesternal; sin embargo, los avances en la tecnología han mejorado la morbilidad mediante el uso de técnicas robóticas toracoscópicas asistidas por video, especialmente en MG no timomatosa y timomas pequeños (14).

Eculizumab

El eculizumab, anticuerpo monoclonal directo contra el componente C5 del complemento, es útil y aprobado en el 2017 para el manejo de MG generalizada con AC anti-RACh que son refractarios a otros tratamientos. Cabe destacar que solo se puede utilizar si hay AC anti-RACh positivos debido a que estos activan el complemento, que será contrarrestado con el medicamento (12). Es un medicamento eficaz y seguro para este grupo de pacientes. La dosis de infusión IV de ecilizumab es de 900mg por semana por 4 semanas, luego 1,2g en la quinta semanas y luego continuar con 1,2g cada dos semanas. Es importante tener inmunizaciones de meningococo antes de iniciar el tratamiento por el riesgo de infecciones. El costo de este medicamento es muy elevado por lo que debe ser aplicado en casos muy seleccionados (11,13).

CONCLUSIÓN

La MG es una enfermedad autoimmune mediada por auto anticuerpos contra los RACh o moléculas funcionalmente relacionadas en la membrana postsináptica como MuSK y LRP4, que interfiere con la transmisión neuromuscular.  Presenta características clásicas de fatiga y debilidad muscular de predominio proximal. Pero también se pueden presentar eventos que amenaza la vida del paciente como las crisis miasténicas, que cursan con dificultad respiratoria y disfagia significativa. Estas crisis usualmente son desencadenadas por infecciones y fármacos, por lo que es sumamente necesario dar educación al paciente sobre los medicamentos que tiene contraindicados. Al ser una patología autoinmune, es importante estar alerta de los signos y síntomas que pueden manifestar los pacientes que se asocian a otras enfermedades autoinmunes, principalmente tiroiditis. A pesar de que el diagnostica es clínico, existen pruebas farmacológicas, inmunológicas y neurofisiológicas que permiten confirmar la enfermedad. La identificación de los anticuerpos es necesaria para determinar el subtipo de MG y poder instaurar el tratamiento adecuado.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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